1、第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学1 第三章 药动学 教学目的教学目的1掌握药物吸收、分布、代谢和排泄的基本概念掌握药物吸收、分布、代谢和排泄的基本概念和影响因素。和影响因素。2熟悉药物的跨膜转运的主要方式及其影响因素。熟悉药物的跨膜转运的主要方式及其影响因素。3熟悉药物代谢动学的一些基本概念。熟悉药物代谢动学的一些基本概念。第三章 药动学 主要内容主要内容药物的体内过程药物的体内过程1药物吸收、分布、代谢和排泄药物吸收、分布、代谢和排泄2药物消除动力学作用机制药物消除动力学作用机制33 第三章 药动学 第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程4 第三章 药动学 一、药物分子的跨膜转
2、运一、药物分子的跨膜转运2、主动转运、主动转运1、被动转运、被动转运简单扩散简单扩散(脂溶扩散脂溶扩散)；滤过滤过(膜孔扩散膜孔扩散)；易化扩散易化扩散(载体扩散载体扩散)5 第三章 药动学 、被动转运、被动转运 被动转运：药物自生物膜浓度高的一侧向浓度低的另被动转运：药物自生物膜浓度高的一侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。一侧进行的跨膜转运。特点：特点：不需要载体；不需要载体；顺膜两侧浓度差转运，不消耗能量（顺膜两侧浓度差转运，不消耗能量（ATP）；）；无饱和现象；无饱和现象；不同药物同时转运时无竞争性抑制现象；不同药物同时转运时无竞争性抑制现象；药物在膜两侧的浓度相等时达到动态平衡。药物在
3、膜两侧的浓度相等时达到动态平衡。6 第三章 药动学 、被动转运、被动转运1、滤过、滤过(膜孔扩散膜孔扩散,水性扩散水性扩散):极性或非极性小分子药物受流极性或非极性小分子药物受流体静压或渗透压的影响易通过细胞膜的水通道的被动转运。体静压或渗透压的影响易通过细胞膜的水通道的被动转运。n肠黏膜上皮细胞肠黏膜上皮细胞:48n肾小球毛细血管内皮肾小球毛细血管内皮:40.7 第三章 药动学 、被动转运、被动转运2、简单扩散简单扩散(脂溶扩散脂溶扩散)非极性药物分子以其所非极性药物分子以其所具有脂溶性溶于细胞膜的脂具有脂溶性溶于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜。质层，顺浓度差通过细胞膜。3、易化扩散易化
4、扩散(载体扩散载体扩散)在膜蛋白的帮助下物质从在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨膜高浓度侧向低浓度侧跨膜转运。转运。8 第三章 药动学 、主动转运主动转运 主动转运（逆流转运）：药物不依赖膜两侧浓度主动转运（逆流转运）：药物不依赖膜两侧浓度差由浓度低的一侧向浓度高的一侧的转运。差由浓度低的一侧向浓度高的一侧的转运。特点：特点：需要载体，有特异性和选择性；需要载体，有特异性和选择性；需要消耗能量；需要消耗能量；有饱和性；有饱和性；有竞争性抑制现象；有竞争性抑制现象；逆浓度差转运逆浓度差转运9 第三章 药动学 二、影响药物通过细胞膜的因素二、影响药物通过细胞膜的因素1、药物的脂溶性、药物的
5、脂溶性10 药物具有脂溶性和水溶性，化学物质有脂与脂相溶，水药物具有脂溶性和水溶性，化学物质有脂与脂相溶，水与脂难溶的特点，药物跨膜转运先溶入膜的脂质双分子与脂难溶的特点，药物跨膜转运先溶入膜的脂质双分子层结构，然后达到膜另一侧。因此脂溶性强药物易跨膜层结构，然后达到膜另一侧。因此脂溶性强药物易跨膜转运；水溶性强药物难于跨膜转运。转运；水溶性强药物难于跨膜转运。第三章 药动学 二、影响药物通过细胞膜的因素二、影响药物通过细胞膜的因素解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型 或非离子型。非离子型分子可以自由跨膜转运，容易或非离子型。非离子型分子
6、可以自由跨膜转运，容易 吸收吸收离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制 在膜的一侧，形成离子障在膜的一侧，形成离子障(ion trapping)现象。现象。2、药物的解离度、药物的解离度第三章 药动学 1、药物的解离度和酸碱度、药物的解离度和酸碱度12 二、影响药物通过细胞膜的因素二、影响药物通过细胞膜的因素第三章 药动学 举例：弱酸性药物阿斯匹林举例：弱酸性药物阿斯匹林pKa=3.5，胃酸胃酸pH=1.5，当药在胃中时：，当药在胃中时：A-1 =101.5-3.5=10-2=HA 100血液的血液的pH=7.5，当药在血液时：，当药在
7、血液时：A-=107.5-3.5=104=10000HA二、影响药物通过细胞膜的因素二、影响药物通过细胞膜的因素第三章 药动学 1 1、药物的解离度和酸碱度、药物的解离度和酸碱度第三章 药动学 1 1、药物的解离度和酸碱度、药物的解离度和酸碱度n弱酸性药物在弱酸性药物在pH低的溶液中解离度小，容易跨膜转运，低的溶液中解离度小，容易跨膜转运，在碱性环境中解离多，不易透过细胞膜；在碱性环境中解离多，不易透过细胞膜；n弱碱性药物在弱碱性药物在pH低的溶液中解离度多，不易透过细胞膜低的溶液中解离度多，不易透过细胞膜,在碱性环境中解离少，易透过细胞膜在碱性环境中解离少，易透过细胞膜。n某人过量服用苯巴比
8、妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周，并从尿内排出？内药物排至外周，并从尿内排出？问问 题题 15 第三章 药动学 2 2、药物通透性、浓度差、膜面积与厚度、药物通透性、浓度差、膜面积与厚度n药物分子的跨膜转运还与浓度差、膜面积与厚度等因素有药物分子的跨膜转运还与浓度差、膜面积与厚度等因素有关，这些因素符合关，这些因素符合Fick定律：定律：膜面积膜面积（C1-C2)n流量流量=通透系数通透系数 厚度厚度16 第三章 药动学 A A型题型题1、对弱酸性药物来说如果使尿中（）、对弱酸性药物来说如果使尿中（）A、pH降低，则药物的解离度小
9、，重吸收少，排泄增加；降低，则药物的解离度小，重吸收少，排泄增加；B、pH降低，则药物的解离度大，重吸收多，排泄减少；降低，则药物的解离度大，重吸收多，排泄减少；C、pH升高，则药物的解离度大，重吸收少，排泄增加；升高，则药物的解离度大，重吸收少，排泄增加；D、pH升高，则药物的解离度大，重吸收多，排泄减少。升高，则药物的解离度大，重吸收多，排泄减少。药物的吸收、分布、代谢和排泄药物的吸收、分布、代谢和排泄第二节第二节18 第三章 药动学 吸收吸收吸收是指药物从用药部位进入血循环的过程吸收是指药物从用药部位进入血循环的过程。一、一、口服口服1、特点：给药方便，大多数药物能充分吸收特点：给药方便
10、，大多数药物能充分吸收。2、影响因素：、影响因素：首过消除首过消除 口服药物在吸收过程中受口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶到胃肠道和肝脏细胞的酶灭活代谢导致进入体循环灭活代谢导致进入体循环的活性药量减少。的活性药量减少。19 第三章 药动学 一、吸收一、吸收 问题？药物在胃和小肠哪个能吸收更多的药物？为什么？问题？药物在胃和小肠哪个能吸收更多的药物？为什么？20 胃肠功能胃肠功能其他方面其他方面药物方面药物方面理化性质（脂溶性、理化性质（脂溶性、分子量、极性）分子量、极性）剂型剂型溶出度溶出度 稳定性稳定性胃肠道胃肠道pH食物食物肠细菌对药物代谢肠细菌对药物代谢蠕动功能蠕动功能血流
11、量血流量第三章 药动学 吸收吸收21 三、注射给药三、注射给药二、舌下给药二、舌下给药无首过消除无首过消除虽吸收面积小，但血虽吸收面积小，但血 流丰富，吸收快流丰富，吸收快。静脉滴注、肌内注射、静脉滴注、肌内注射、皮下注射；皮下注射；作用快；作用快；以简单扩散和滤过方以简单扩散和滤过方式吸收。式吸收。第三章 药动学 吸收吸收22 四、吸入四、吸入五、局部给药五、局部给药目的：在皮肤、眼、目的：在皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道部位鼻、咽喉和阴道部位产生局部作用；产生局部作用；直肠给药可产生局部直肠给药可产生局部作用或吸收作用。作用或吸收作用。一些气体、挥发性或一些气体、挥发性或 容易气化的药物经呼容易
12、气化的药物经呼吸道由肺胞表面吸收吸道由肺胞表面吸收给药方式。给药方式。3-5m颗粒可达细支颗粒可达细支气管，小于气管，小于2 m可进可进入肺泡。入肺泡。第三章 药动学 吸收吸收吸收速度排序：静脉注射吸收速度排序：静脉注射吸入吸入舌下舌下肌注肌注皮下皮下口服口服直肠直肠皮肤皮肤。23 第三章 药动学 分布分布n分布：分布：是指药物从血循环是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。系统到达组织器官的过程。n再分布：是指药物先分布再分布：是指药物先分布于血流量大的组织器官，于血流量大的组织器官，随后向其他组织器官转移随后向其他组织器官转移的这种现象。的这种现象。24 第三章 药动学 影响药物的分布的因
13、素：影响药物的分布的因素：1、药物与血浆蛋白结合率（、药物与血浆蛋白结合率（Protein binding）可逆可逆D+P DP 2、器官血流量、器官血流量(肝、肾、脑、肺肝、肾、脑、肺)；3、体内的酸碱度和药物解离度：、体内的酸碱度和药物解离度：弱酸性药物：弱酸性药物：C外外 C内内弱碱性药物：弱碱性药物：C内内 C外外？临床抢救巴比妥类药物中毒的措施。？临床抢救巴比妥类药物中毒的措施。细胞内液细胞内液PH=7.0 细胞外液细胞外液PH=7.4 血浆血浆PH=7.425 第三章 药动学 影响药物的分布的因素：影响药物的分布的因素：4、体内屏障、体内屏障血脑屏障血脑屏障：在组织学上毛细血管内皮
14、细胞联结紧密，管壁：在组织学上毛细血管内皮细胞联结紧密，管壁 外被星型胶质细胞包围。由血外被星型胶质细胞包围。由血-脑、血脑、血-脑脊液及脑脊液脑脊液及脑脊液-脑三脑三种屏障组成。种屏障组成。胎盘屏障胎盘屏障：指胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间的屏障。：指胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间的屏障。26 第三章 药动学 转化转化 生物转化生物转化(代谢代谢)是药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作是药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作用下，化学结构发生改变的过程。用下，化学结构发生改变的过程。27 药物代谢部位药物代谢部位肝肝胃肠道胃肠道肾肾肺等肺等药物代谢过程药物代谢过程相：氧化、还原、相：氧化、
15、还原、水解。水解。相：结合反应相：结合反应药物代谢后变化药物代谢后变化大多数药理活性大多数药理活性减弱或消失；减弱或消失；某些药物代谢后某些药物代谢后才能发挥作用。才能发挥作用。第三章 药动学 药物代谢的酶药物代谢的酶专一性酶：专一性酶：胆碱酯酶胆碱酯酶AChE，单胺氧化酶单胺氧化酶MAO等等非专一性酶非专一性酶(肝药酶，肝药酶，CYP)：肝微粒体细胞色素：肝微粒体细胞色素P-450酶系统酶系统特点：特点：选择性低；选择性低；个体差异大；个体差异大；酶活性易受外界因素影响。酶活性易受外界因素影响。28 RH2+NADPH+O2+H+RHOH+NADP+H2O 第三章 药动学 酶诱导剂和酶抑制剂
16、酶诱导剂和酶抑制剂酶诱导剂：凡能够使肝微粒体酶活性增强的药物酶诱导剂：凡能够使肝微粒体酶活性增强的药物酶抑制剂：凡能够使肝微粒体酶活性降低的药物酶抑制剂：凡能够使肝微粒体酶活性降低的药物临床意义：临床意义：影响自身代谢影响自身代谢药物联合应用时影响其他药物代谢药物联合应用时影响其他药物代谢当药物或毒物中毒时，有时临床用酶诱导剂治疗当药物或毒物中毒时，有时临床用酶诱导剂治疗29 第三章 药动学 排泄排泄n药物的原形或代谢产物通药物的原形或代谢产物通过排泄或分泌器官排出体过排泄或分泌器官排出体外的过程。外的过程。n药物排泄的主要器官：肾药物排泄的主要器官：肾脏，肺、胆道、肠道、唾脏，肺、胆道、肠道
17、、唾液腺、乳腺、汗腺等。液腺、乳腺、汗腺等。30 第三章 药动学 肾肾n肾小球滤过：肾小球滤过：(游离型药物游离型药物)n肾小管分泌：肾小管分泌：(近曲小管，主动分泌）近曲小管，主动分泌）弱酸性药物和弱碱性药物分别由有机酸弱酸性药物和弱碱性药物分别由有机酸和有机碱转运系统的转运。和有机碱转运系统的转运。例如丙磺舒可抑制青霉素主动分泌。例如丙磺舒可抑制青霉素主动分泌。n肾小管重吸收：肾小管重吸收：(远曲小管，被动转运远曲小管，被动转运)脂溶性高的、非解离型药物易被肾小管脂溶性高的、非解离型药物易被肾小管重吸收。重吸收。31 第三章 药动学 举例举例第三章 药动学 胆汁胆汁n某些药物经肝脏转化为极
18、性较某些药物经肝脏转化为极性较强的水溶性代谢物，也通过胆强的水溶性代谢物，也通过胆汁排入肠腔并随粪便排出。汁排入肠腔并随粪便排出。n有些药物经肠黏膜上皮细胞重有些药物经肠黏膜上皮细胞重吸收，经门静脉、肝脏重新进吸收，经门静脉、肝脏重新进入体循环，这种在小肠、肝脏、入体循环，这种在小肠、肝脏、胆汁的循环过程称为肝肠循环。胆汁的循环过程称为肝肠循环。n乳汁乳汁弱碱性药物在乳汁内的浓度比弱碱性药物在乳汁内的浓度比血浆高，如吗啡可较多在乳汁血浆高，如吗啡可较多在乳汁中排泄。中排泄。33 药物代谢动力学的一些基本概念药物代谢动力学的一些基本概念第三节第三节34 第二章 药效学药代动力学一些基本概念药代动
19、力学一些基本概念一、药物浓度一、药物浓度-时间曲线的意义时间曲线的意义l药物浓度药物浓度-时间曲线：以浓度为纵座标，时间为横座标，体时间曲线：以浓度为纵座标，时间为横座标，体内药量随时间变化的关系可绘制出一条曲线。内药量随时间变化的关系可绘制出一条曲线。35 第二章 药效学二、生物利用度二、生物利用度 生物利用度生物利用度(F)是指药物经血管外给药后能被吸收是指药物经血管外给药后能被吸收进入体循环的百分数。进入体循环的百分数。绝对生物利用度：绝对生物利用度：F=AUC(口服口服)/AUC（静脉）（静脉）100%相对生物利用度：相对生物利用度：F=AUC(受试制剂受试制剂)/AUC(标准制剂标准
20、制剂)100%36 第二章 药效学三、药物消除动力学三、药物消除动力学1、一级消除动力学：单位时间内消除的体内药物量与血浆一级消除动力学：单位时间内消除的体内药物量与血浆药物浓度成正比，也就是说单位时间内消除药物的百分率药物浓度成正比，也就是说单位时间内消除药物的百分率不变，所以一级消除动力学又称恒比消除。不变，所以一级消除动力学又称恒比消除。37 50%50%50%200mg 100mg 50mg 25mg0h 1h 2h 3h 第二章 药效学三、药物消除动力学三、药物消除动力学第二章 药效学1、一级消除动力学特点：特点：n消除速率与血药浓度成正消除速率与血药浓度成正比，属定比消除比，属定比
21、消除n有固定半衰期有固定半衰期n如浓度用对数表示则时量如浓度用对数表示则时量曲线为直线曲线为直线n多数药物按一级动力学消多数药物按一级动力学消除。除。39 第二章 药效学2、零级消除动力学、零级消除动力学n单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除，又称单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除，又称恒量消除。恒量消除。25%30%50%100%200mg 150mg 100mg 50mg 0mg200mg 150mg 100mg 50mg 0mg 0h 1h 2h 3h 4h第二章 药效学2、零级消除动力学、零级消除动力学特点：特点：n消除速率与血药浓度无关，属定消除速率与血药浓度无关，属定量消除量消除
22、n无固定半衰期无固定半衰期当当 Ct 1 C0 =t1/2=0.5X C0 2 k0n血药浓度用真数表示时量曲线呈血药浓度用真数表示时量曲线呈直线直线n部分药物当体内药量超过机体代部分药物当体内药量超过机体代谢能力，按零级动力学消除。谢能力，按零级动力学消除。41 第二章 药效学四、半衰期（四、半衰期（t1/2)一般指血浆半衰期一般指血浆半衰期t1/2：指血浆药物浓度下降一半所需的时间。：指血浆药物浓度下降一半所需的时间。42 第二章 药效学t1/2的意义：的意义：t1/2反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；t1/2与药物转运和转化关系为，一
23、次用药后经过与药物转运和转化关系为，一次用药后经过5个个t1/2后体后体内药物经消除仅剩下给药内药物经消除仅剩下给药3.12%。每间隔一个。每间隔一个t1/2用药一次，用药一次，则给药则给药5个个t1/2后体内药物累积量可达到稳态浓度水平的后体内药物累积量可达到稳态浓度水平的96.9%；按按t1/2的长短常将药物分为的长短常将药物分为5类类肝肾功能不良者，药物的肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，依据半衰期调将相应延长，依据半衰期调整用药剂量或给药间隔。整用药剂量或给药间隔。43 第二章 药效学t1/2的意义：的意义：定时定量反复多次给药经定时定量反复多次给药经5个个t1/2 后所达到的
24、血药浓度称稳后所达到的血药浓度称稳态血药浓度。态血药浓度。当给药时间间隔为一个当给药时间间隔为一个t1/2 时，首次剂量加倍可立即达到时，首次剂量加倍可立即达到Css。44 第二章 药效学五、五、表观分布容积（表观分布容积（Vd）n表观分布容积表观分布容积(Vd)指假设体内药物均匀分布时，指假设体内药物均匀分布时，药物按血浆浓度分布所需的体液容积。药物按血浆浓度分布所需的体液容积。n分布容积大的药物，组织分布广，反之则组织分布分布容积大的药物，组织分布广，反之则组织分布少，少，Vd过大可能在特定组织或器官蓄积。过大可能在特定组织或器官蓄积。n根据药物根据药物Vd和所期望药物浓度，估计所需要给药
25、和所期望药物浓度，估计所需要给药剂量。剂量。45 第二章 药效学复习题：复习题：n被动转运被动转运、主动转运、主动转运、滤过、简单扩散、易化扩散、吸、滤过、简单扩散、易化扩散、吸收收、分布、生物转化、分布、生物转化、排泄、首关消除、排泄、首关消除、肝肠循环、肝肠循环、生、生物利用度物利用度、一级动力学消除、一级动力学消除、零级动力学消除、药物浓度、零级动力学消除、药物浓度-时间曲线、半衰期时间曲线、半衰期。第二章 药效学A型题型题1、为使某些药物口服后迅速达到有效稳态浓度，可采用（、为使某些药物口服后迅速达到有效稳态浓度，可采用（）A、首剂加倍、首剂加倍B、维持量加倍、维持量加倍C、按、按t1
26、/2给维持量给维持量D、饭前给药、饭前给药2、药物半衰期恒定，一次给药后，经过几个半衰期体内药、药物半衰期恒定，一次给药后，经过几个半衰期体内药物消除物消除96以上（以上（）A、9个个 B、7个个 C、5个个 D、3个个第二章 药效学A型题型题3、首过效应影响药物的（、首过效应影响药物的（）A、作用强度、作用强度 B、持续时间、持续时间 C、肝内代谢、肝内代谢 D、药物消除、药物消除 E、肾脏排泄、肾脏排泄4、舌下给药的特点是（、舌下给药的特点是（）A、经首过效应影响药效、经首过效应影响药效B、不经首过效应，显效较快、不经首过效应，显效较快 C、给药量不受限制、给药量不受限制D、吸收量比口服多、吸收量比口服多第二章 药效学填空题填空题5、药物的体内过程有（、药物的体内过程有（）、（）、（）、（）、（）和（）和（）。）。6、药物通过生物转化，绝大多数成为（、药物通过生物转化，绝大多数成为（）性高的（）性高的（）溶）溶性产物，从（性产物，从（）排泄。）排泄。谢谢 谢谢50
