1、缺血性卒中/TIA二级预防缺血性卒中的长期复发危险Mohan KM,et al.Stroke.2011;42(5):148994卒中复发风险n 18-50岁者，20年的缺血性卒中累及复发危险为19%E 血管性危险因素：年龄、高血压、糖尿病、吸烟E 症状性血管病：卒中、MI、PADE 不稳定血管病：内囊预警综合症E 脑栓塞：AF等E 其他：MCB复发危险因素2013年ASA指南创新ASCVD预防的风险评估手段与Framingham风险评分相比，增加了种族和糖尿病 ABCD2：0-7 分级：0-3（低危）、4-5（中危）、6-7/DWI（+）高危 ABCD2 E（etiology）:大动脉粥样硬化
2、血栓形成,DWI(+)ABCD3-I:7天内复发，神经影像危险因素评分Age 年龄大于601Blood pressure 血压 140/90 mm Hg 1Clinical features 偏瘫 构音障碍 21Durations of symptoms 10-59分钟 60分钟以上12Diabetes 糖尿病1TIA 和小卒中患者早期卒中复发危险AF者的危险分级分级AFI/ACCPSPAF 表 现年发生率(%)表 现年发生率(%)高HTN,DM,TIA,卒中,CAD,心衰，65岁6SP160,IVD,TIA，卒中,女性75岁6中2HTN,无其他因素3低无高中度危险1无高中度危险1CHADS2
3、评分充血心衰 1高血压 175岁以上1糖尿病 1卒中症状或TIA 2 CHADS2 评分患者（N)卒中(N)调整年卒中发生率(95%CI)012021.9(1.2-3.0)1463172.8(2.0-3.8)2523234.0(3.1-5.1)3337255.9(4.6-7.3)4220198.5(6.3-11.1)565612.5(8.2-17.5)65218.2(10.5-27.4)ntihypertensive降压Statins他汀ntiplatelet抗抗血小板血小板缺血性卒中/TIA二级预防的三大基石卒中ASA管理ntihypertensive降压Statins他汀ntiplatel
4、et抗抗血小板血小板卒中ASA管理之 Antihypertension 事件/患者 药物 安慰剂倾向药物 倾向安慰剂RR(95%CI)卒中 高血压 163/1464 235/1452 无高血压 144/1587 185/1602 总卒中 307/3051 420/3054 重要血管事件 高血压 240/1464 331/1452 无高血压 218/1587 273/1602 总事件 458/3051 604/3054 32%(17 to 44)27%(8 to 42)28%(17 to 38)29%(16 to 40)24%(9 to 37)26%(16 to 34)0.51.02.0 Haz
5、ard ratioPROGRESS Collaborative Group.Lancet.2001;358:1033-41PROGRESS 试验结果降低血压对中国人群的卒中二级预防作用 Blood pressure reduction for the secondary prevention of stroke:a Chinese trial and a systematic review of the literature目的：双盲安慰剂对照观察降低血压对中国人群的卒中预防作用方法：2825 例接受安慰剂，2840 例接受每日2.5mg 吲达帕氨。主要和次要结局指标是致死和非致死性卒中的复发
6、以及致死和非致死性心血管事件发生。基线平均血压153.8/92.8mmHg，平均随访 2年，治疗组平均血压下降 6.8/3.3mmHg。总体上，143例吲达帕氨组和219 例安慰剂组患者发生卒中复发，吲达帕氨的HR 为0.69（95CI:0.540.89;PP=0.002).结果：结合本研究和其他研究进行系统分析。在10项研究中，血压下降预防卒中复发的OR 为0.78(95CI:0.680.90;P=0.0007）。集合肾素系统抑制剂的OR为0.63(95CI:0.540.73;PP=0.086)。结论：在中国卒中人群，吲达帕氨降低血压可以减少卒中的复发和心血管事件的发生。卒中预防机制是药物类
7、别的作用或是降压的作用值得进一步研究。Lisheng Liu,et al.Hypertension Research.2009;32:1032-40 1405例2年内有卒中的高血压患者，平均治疗2.5年，主要脑血管事件是TIASchrader J,et al.Stroke.2005 Jun;36(6):1218-26.MOSES研究：依普沙坦 vs.尼群地平对于卒中二级预防的效果PRoFESS研究：替米沙坦预防卒中复发和心血管事件的效果Yusuf S,et al.N Engl J Med.2008 Sep 18;359(12):1225-37.个体化治疗 基于基线情况选择降压目标 2009年欧
8、洲高血压指南再评价 所有高血压患者，无论低、中或高危，血压均应降至140/90 mm Hg以下 对于老年高血压，是否均降至140 mm Hg以下，还需要根据个体情况决定(颈A，肾A，eGFR)对于伴糖尿病或有心血管病史的高血压患者，2007年指南推荐血压降至130/80 mm Hg以下，但在非随机临床试验中，这些高血压患者SBP降至130 mm Hg以下能否获益，尚无定论，但 2011 ADA.Mancia G,et al.J Hypertens.2009;27(11):2121-2158 无并发症的高无并发症的高血压血压老年人老年人糖尿病糖尿病心脑血管病史心脑血管病史140mm Hg140m
9、m Hg130mm Hg130mm Hg血压差异血压差异获益获益无获益无获益血压差异血压差异获益获益部分获益部分获益无获益无获益血压差异血压差异获益获益部分获益部分获益无获益无获益血压差异血压差异获益获益部分获益部分获益无获益无获益卒中卒中冠心病冠心病CAD 患者SBP降至130mmHg，存在争议SPS3 Study Group et al.Lancet.2013 Aug 10;382(9891):507-15SPS3研究：腔隙性卒中患者的降压目标卒中二级预防指南对于降压的推荐Furie KL,et al.Stroke.2011 Jan;42(1):227-76.推荐意见推荐强度证据等级为减少
10、卒中和其他事件发生，在24h之后用降压药IA可能对有或无HTN者均有益 IIaB绝对靶目标 BP 不明,应个体化；下降10/5有益；正常BP 为120/80（JNC-7）IIaB生活方式调整 有降低血压作用，应包括降低体重、饮食（富含维生素、蔬菜、低脂乳制品）、有氧运动、限量饮酒等aC充分考虑药物特点、作用机制，注重个体情况（颈动脉病，肾病，心脏病，糖尿病）IIaBntihypertensive降压Statins他汀ntiplatelet抗抗血小板血小板卒中ASA管理之 StatinsSPARCL研究：专门针对有卒中/TIA但无冠心病人群Amarenco P,et al.N Engl J Me
11、d.2006 Aug 10;355(6):549-59阿托伐他汀80 mg/d安慰剂预计540个主要终点事件发生平均随访4.9年入选患者（n=4,731）6个月内发生过卒中/TIA无冠心病（CHD）史LDL-C100mg/dL（2.6mmol/L）且190mg/dL（4.9mmol/L）全球200多个中心双盲阶段主要终点：首次发生致死性或非致死性卒中的时间次要终点：卒中或TIA、主要冠脉事件、主要心血管事件、急性冠脉事件、任何冠脉事件、血管重建和任何心血管事件（ASCVD）卒中卒中/TIA主要冠脉事件16%P=0.0323%P0.00135%P=0.003SPARCL研究：阿托伐他汀80mg/
12、日显著降低卒中患者心脑血管事件风险SPARCL：阿托伐他汀积极治疗显著降低卒中患者心脑血管事件Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006 Aug 10;355(6):549-59Amarenco P,et al.Stroke.2009;40:1405-9所有卒中所有卒中/TIA大血管亚组大血管亚组TIA亚组亚组小血管亚组小血管亚组不明原因组不明原因组16163030191915151313HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17)HR:0.85(0.64,1.12)HR:0.87(0.61,1.24)各卒中亚型再发卒中风险的变化HR:0.
13、84(0.71,0.99)SPARCL-卒中亚型：阿托伐他汀积极治疗显著降低各缺血性卒中亚型的再发卒中风险P=0.09SPARCL亚组分析：阿托伐他汀被证实一致性降低以下患者的卒中风险SPARCL老年亚组1N=2,249性别亚组2N=4,731颈动脉狭窄亚组3N=1,007阿托伐他汀80mg/d vs安慰剂阿托伐他汀80mg/d vs安慰剂阿托伐他汀80mg/d vs安慰剂卒中/TIA-21P=0.01卒中-16卒中-33P=0.021.Chaturvedi S,et al.Neurology.2009;72(8):688-942.Goldstein LB,et al.Stroke.2008
14、Sep;39(9):2444-83.Sillesen H,et al.Stroke.2008 Dec;39(12):3297-302卒中-16（男性）（女性）2014 英国NICE血脂指南阿托伐他汀作为心血管疾病预防的一线降脂治疗推荐2014年7月，英国NICE血脂指南发布，对心血管疾病一级/二级预防的他汀治疗策略提出新推荐：阿托伐他汀在以下人群被作为一线推荐*在中国可根据患者实际情况酌情考虑使用合适剂量人群他汀推荐一级预防(用QRISK2评估10年心血管风险10%及年龄85岁的患者)阿托伐他汀 20mg 1型糖尿病(年龄40岁以上，或糖尿病病程超过10年，或有确诊肾脏疾病，或伴有其它心血管危
15、险因素的患者)阿托伐他汀 20mg 2型糖尿病(用QRISK2评估10年心血管风险10%的患者)阿托伐他汀 20mg二级预防阿托伐他汀 80mg*慢性肾脏疾病(CKD)（心血管疾病的一级、二级预防）(eGFR21岁患者，无心衰（NYHA II-IV级），不伴终末期肾病（透析）评估ASCVD风险检测LDL-c基线水平临床确诊的ASCVD患者 原发性LDLC升高 190 mg/dL患者糖尿病无ASCVD，年龄40-75岁之间，LDLC 70-189 mg/dL之间者无ASCVD 或糖尿病，年龄40-75岁之间，LDLC 70-189 mg/dL之间，10年ASCVD风险 7.5%者 高强度他汀治疗
16、评估ASCVD 10年风险评估ASCVD 10年风险高强度他汀治疗ASCVD 10年风险7.5%则应用中等强度他汀治疗ASCVD 10年风险 7.5%则应用高强度他汀治疗ASCVD 10年风险 7.5%则应用中等-高强度他汀治疗Keaney JF,et al.,New England Journal of Medicine,Nov.2013.DOI:10.1056/NEJMms1314569新英格兰医学杂志：2013胆固醇指南临床实用解读指南对他汀治疗强度的推荐高强度他汀治疗中等强度他汀治疗低强度他汀治疗LDL-C降幅50%的日剂量LDL-C降低30-50%的日剂量LDL-C降幅30%的日剂量
17、阿托伐他汀 40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mg阿托伐他汀10（20）mg瑞舒伐他汀（5）10mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40（80）mg洛伐他汀40mg氟伐他汀 XL 80mg氟伐他汀 40mg bid匹伐他汀2-4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10-20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg*瑞舒伐他汀40mg剂量在中国未获批准Keaney JF,et al.,New England Journal of Medicine,Nov.2013.DOI:10.1056/NEJMms1314569他汀治疗获益毋庸置疑，但也需全面了解安全性FDA关于他汀类药物风险的增加意
18、见他汀预防心血管事件的价值是明确的他汀治疗的获益毋庸置疑，但我们需要关心和了解不良反应的相关知识http:/www.fda.gov/l2012 FDA修改调脂药说明书:“取消定期检查肝功能规定，改为开始用药前和有肝功能不良症状时”1l2013 ACC/AHA降低成人ASCVD风险胆固醇治疗指南同样推荐：在用药前和有肝功能不良症状时检测21.http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm2.Stone NJ,et al.J Am Coll Cardiol.2014;63(25 Pt B):2889-934开始他汀治疗前应完成肝脏转氨酶（ALT）的
19、基线测量他汀治疗过程中，如果出现肝毒性的症状，检测肝功能是合理的他汀引起的肝酶升高临床无需过多担忧2012 FDA和2013ACC/AHA血脂指南：他汀引起的肝酶升高无需过度担忧2011 FDA不良事件报告数据分析：不同他汀的肌肉安全性 虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注 统计指数表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解及CPK升高强相关PRR：一种药物不良反应信号检测方法。PRR 算法基于四格表,包括了目标药物和目标不良反应的数目、其他药物及其他不良反应的数目，从而计算PRR值。若PRR2.0，目标药物不良反应计数3，关联的24.0，则表示生成一个信号，即提示目标
20、药物与目标不良反应存在统计学关联。信号：药物相关的不良反应事件Proportional reporting ratio(PRR)Sakaeda T,et al.PLoS ONE 2011;6(12):e28124.PLANET研究：评估两种他汀对于糖尿病/非糖尿病伴高胆固醇血症合并中度蛋白尿患者肾脏影响的研究PLANET 高胆固醇血症+中度蛋白尿无糖尿病(N=237)蛋白尿（UPCR500-5000mg/g）空腹LDL-C2.33mmol/L初次筛查前接受ACEI和/或ARB治疗至少3个月瑞舒伐他汀 20mg阿托伐他汀40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀 40mg阿托伐他汀80mg周次 045
21、2阶段 1阶段 2主要终点：自基线到52周（或最后1次治疗随访）的UPCR*组内差异次要终点：自基线到26周UPCR*组内差异自基线到26周和52周UACR#、血脂和eGFR&组内差异高胆固醇血症+中度蛋白尿合并糖尿病(N=353)1 型或2型糖尿病蛋白尿（UPCR500-5000mg/g）空腹LDL-C2.33mmol/L初次筛查前接受ACEI和/或ARB治疗至少3个月PLANETDick de Zeeuw,et al.Lancet Diabetes Endocrinol.2015 Mar;3(3):181-90*UPCR：尿蛋白/肌酐比值；#UACR：尿白蛋白/肌酐比值；&eGFR：估算肾
22、小球滤过率PLANET I/研究汇总分析：与基线相比，阿托伐他汀组患者尿蛋白/肌酐比值（UPCR*）显著降低，且具有良好肾脏安全性Dick de Zeeuw,et al.Lancet Diabetes Endocrinol.2015 Mar;3(3):181-90 与基线相比，阿托伐他汀组52周时UPCR*显著降低（P=0.0003）；瑞舒伐他汀10mg/40mg组无变化52周比基线UPCR比值n=196n=172n=177P=0.83P=0.93P=0.0003阿托伐他汀80mg 瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg*UPCR：尿蛋白/肌酐比值：定量检测尿总蛋白水平eGFR(mL/min/1
23、.73m2）P=0.0021P0.0001P=0.097阿托伐他汀80mg 瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg与基线相比，52周时阿托伐他汀 80mg组患者eGFR无显著改变，瑞舒伐他汀10mg组和40mg组患者eGFR均明显降低ntihypertensive降压Statins他汀ntiplatelet抗抗血小板血小板卒中ASA管理之 Antiplatelet1.CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:1329-1339.2.Antiplatelet Trialists Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.累积事件发生
24、率(心肌梗死,缺血性卒中或血管性死亡)随访月数8.7%*相对风险降低04812160369121518212427303336 累积事件发生率(%)p=0.043氯吡格雷(n=9,599)*意向治疗分析ASA(n=9,586)CAPRIE研究:氯吡格雷比阿司匹林更有效CHARISMA样本人群的特点与CAPRIE相同，观察双抗对高危人群作用亚组分析对卒中者的二级预防疗效不好，出血增加CHARISMA研究：双抗 VS 阿司匹林Bhatt DL,et al.N Engl J Med.2006 Apr 20;354(16):1706-17Lancet.2004;364:331-37.MATCH研究：阿
25、司匹林和氯吡格雷联合治疗对高危卒中患者的影响 CASISP研究：西洛他唑或可作为阿司匹林治疗的补充药物 Lancet Neurol.2008;7:494-99CSPS研究:西洛他唑用于卒中二级预防不劣于阿司匹林 Shinohara Y,et al.Lancet Neurol.2010 Oct;9(10):959-68阿司匹林+缓释双嘧达莫 vs 氯吡格雷对卒中复发的作用Sacco RL,et al.N Engl J Med.2008 Sep 18;359(12):1238-51Benavente OR,et al.Int J Stroke.2011 Apr;6(2):164-75SPS3研究：
26、阿司匹林+氯吡格雷与单用阿司匹林组主要终点事件无差异SPS3研究：阿司匹林+氯吡格雷组死亡率显著提高Benavente OR,et al.Int J Stroke.2011 Apr;6(2):164-75卒中二级预防指南对于抗栓的推荐推荐意见推荐内容推荐强度证据等级（1）对非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，建议给予口服抗血小板药物而非抗凝药物预防脑卒中复发及其他心血管事件的发生A（2）阿司匹林（50-325mg/d）单药治疗A阿司匹林（25mg）+缓释型双嘧达莫（200mg）2次/d联合应用B以及氯吡格雷（75mg）单药治疗都是初始治疗的合理选择。抗血小板药应在患者危险因素、费用、耐受性
27、和其他临床特性的基础上个体化选择aB（3）在氯吡格雷基础上加用阿司匹林会增高出血风险，不推荐常规用于缺血性卒中或TIA后的二级预防A（4）对阿司匹林过敏的患者，应用氯吡格雷是合理的aC（6）对于在服用阿司匹林期间仍发生缺血性卒中的患者，尚无证据表明增大阿司匹林剂量能提供额外的益处。尽管常常会考虑替代性抗血小板药，但在接受阿司匹林治疗期间仍发生缺血事件的患者中，尚未对单药治疗或联合治疗进行过研究aCKernan WN,et al.Stroke.2014;45(7):2160-2236CHANCE研究：双抗治疗显著降低3个月卒中复发风险达32%，且不增加出血风险Wang Y,et al.New E
28、ngl J Med.2013,369(1):11-9没有证据显示有高的栓塞风险和低的出血风险的患者，可因肝素抗凝治疗而获益，也无法找到能够经该治疗获益的人群，故推荐目前指南所言的常规或对选择性患者进行抗凝治疗必须修改 Whiteley WN,et al.Lancet Neurol.2013;12:539-45荟萃分析：肝素治疗对急性缺血性卒中预后的影响房颤(AF):日益沉重的社会负担15%-20%卒中为心源性AF是45%的心源性栓子的原因心源性卒中的死亡和残疾更重Fuster V,et al.Circulation.2006 Aug 15;114(7):e257-354Heeringa J,e
29、t al.Eur Heart J.2006 Apr;27(8):949-53AF患者的卒中危险随评分增高而增高治疗窗狭窄新的作用靶点阿哌沙班对房颤患者卒中预防效果优于华法林Granger CB,et al.N Engl J Med.2011 Sep 15;365(11):981-92ARISTOTLE（亚里士多德研究）ARISTOTLE:比较了阿哌沙班和华法林对既往卒中/TIA史的房颤患者的卒中预防效果Easton JD,et al.Lancet Neurol.2012 Jun;11(6):503-11.ARISTOTLE主要结果Easton JD,et al.Lancet Neurol.20
30、12 Jun;11(6):503-11.达比加群 vs.华法林对房颤患者卒中预防效果Connolly SJ,et al.N Engl J Med.2009 Sep 17;361(12):1139-51RE-LY研究亚组分析：达比加群 vs.华法林对既往卒中/TIA史的房颤患者的卒中预防效果Diener HC,et al.Lancet Neurol.2010 Dec;9(12):1157-63患者数 利伐沙班6025905835735525034821711381321149281安慰剂5945825705545214674441641381331109385ITT population：意向治
31、疗人群ROCKET-AF研究：主要结果109876543210累积事件发生率（%）0306090120150180210240270300 330360Time to event(天天)利伐沙班(n=602)安慰剂(n=594)HR=0.184;p0.0001RRR=82%预防一件主要疗效终点发生所需治疗的人数：15利伐沙班vs.华法林对非瓣膜病房颤患者卒中预防效果Patel MR,et al.N Engl J Med.2011;365(10):883-91心源性栓塞的抗栓治疗心源性栓塞病因抗栓药物房颤能接受抗凝推荐华法林：目标剂量：INR:2.03.0不能接受抗凝推荐抗血小板药物新型抗凝药物 房颤房颤使用华法林者需经常检查INR并调整华法林剂量指南建议：谢 谢!
