1、贝伐珠单抗在老年mCRC患者中的合理应用戴广海解放军总医院肿瘤综合治疗科2012-10-20深圳声 明 本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。安维汀在中国的适应症为：贝伐珠单抗联合以 5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。主要内容 中国mCRC老年患者治疗的现状 靶向治疗用于mCRC老年患者的疗效、安全性和生活质量 贝伐珠单抗 西妥昔单抗 老年患者贝伐珠单抗用药管理 个案主要内容 中国mCRC老年患者治疗的现状 靶向治疗用于mCRC老年患者的疗效、安全性和生活质量 贝伐珠单抗 西妥昔单抗 老年患者贝伐
2、珠单抗用药管理 个案中国mCRC患者发病趋势：老龄化特点明显 男女mCRC患者，发病高峰大致均出现在70岁以后 大多数肠癌患者确诊时年龄65岁，中位发病71岁 发病率随年龄增加而增加 mCRC 约2/3的患者发病年龄65岁，40%75岁黄峥强 等，mCRC发病趋势的年龄-时期-队列模型分析，中华流行病学杂志2011年1月第32卷第1期Practical Geriatric Oncology 2010.mCRC老年患者概述Nguyen HL,Hwang J.Curr Treatment Options Oncol 2009;10:287-295.研究数据有限年龄75岁常常被排除在研究之外药物剂量
3、和耐受性研究缺乏健康状态异质性一部分很健康，另一部分极其虚弱伴发疾病对治疗的耐受性产生影响引起药物间的相互作用老年患者的化疗氟尿嘧啶类：受到肾功能影响奥沙利铂：需注意神经毒性伊立替康：应使用较低的起始剂量老年mCRC的化疗 氟尿嘧啶：老年患者能获益(vs.BSC)*卡培他滨：需密切监测剂量 肌酐清除率31-50mL/min：减量25%肌酐清除率30mL/min：不推荐 奥沙利铂：需特别注意神经毒性；肾小球滤过率严重降低的患者应减量 伊立替康：老年患者应减量至300mg/m2 q21d(减少14%)Nguyen HL,Hwang J.Curr Treatment Options Oncol 20
4、09;10:287-295.*数据来自II期研究、大型研究亚组分析的汇总与其他疾病推导的主要内容 中国mCRC老年患者治疗的现状 靶向治疗用于mCRC老年患者的疗效、安全性和生活质量 贝伐珠单抗 西妥昔单抗 老年患者贝伐珠单抗用药管理 个案贝伐珠单抗治疗老年患者的两项汇总分析贝伐珠单抗治疗老年转移性mCRC患者的作用：四项随机研究的汇总分析AVF2107gNO16966AVF2192gE3200贝伐珠单抗联合含氟尿嘧啶类化疗一线治疗转移性mCRC：来自两项随机临床研究老年患者队列的汇总分析Kabbinavar FF,et al.J Clin Oncol 2009;27:199-205.Cass
5、idy J,et al.J Cancer Res Clin Oncol 2010;136(5):737-743.Kabbinavar FF,et al.J Clin Oncol 2009;27:199-205.两项随机临床研究老年患者队列的汇总分析AVF2107g2004Kabbinavar 2003 2003 Jan 1 21(1):60-5.贝伐珠单抗联合含氟尿嘧啶类化疗一线治疗转移性mCRC：来自两项随机临床研究老年患者队列的汇总分析贝伐珠单抗联合化疗显著延长老年患者的OS和PFSKabbinavar FF,et al.J Clin Oncol 2009;27:199-205.OS汇总分
6、析(65岁亚组)1.00.80.60.40.2010203040FU/LV或b-IFL+安慰剂(n=221)FU/LV或b-IFL+贝伐珠单抗(n=218)时间(月)14.319.3HR=0.70;95%CI=0.55-0.90;P=0.006时间(月)0.20.40.60.81.005101520256.29.2生存概率生存概率HR=0.52;95%CI=0.40-0.67;P70岁老年患者也可从贝伐珠单抗联合化疗中获益Kabbinavar FF,et al.J Clin Oncol 2009;27:199-205.NS=无显著性差异汇总分析(70岁亚组)月HR=0.69P=0.015HR=
7、0.51P0.0001贝伐治疗老年mCRC患者的安全性良好，严重不良事件发生率低安慰剂组(n=217)贝伐珠单抗组(n=210)治疗期间全因死亡(%)8.86.7因不良事件中断治疗(%)12.014.8任何级别消化道穿孔(%)02.9任何疾病伤口愈合异常(%)02.43-4度出血(%)3.74.83-4度高血压(%)1.813.8*3-4度蛋白尿/白蛋白尿(%)0.51.0VTE(%)*17.514.8 肺栓塞(%)6.53.3任何级别动脉血栓事件(%)2.87.6*P0.05Kabbinavar FF,et al.J Clin Oncol 2009;27:199-205.在以往的研究中，VT
8、E事件并不一定与贝伐珠单抗治疗相关Kabbinavar FF,et al.J Clin Oncol 2009;27:199-205.Cassidy J,et al.J Cancer Res Clin Oncol 2010;136(5):737-743.AVF2107gNO16966AVF2192gE3200四项治疗老年患者随机研究的汇总分析贝伐珠单抗治疗老年转移性mCRC患者的作用：四项随机研究的汇总分析AVF2107gNO16966AVF2192gE3200贝伐珠单抗对老年患者OS和PFS有显著改善，且获益与年轻患者相似Cassidy J,et al.J Cancer Res Clin On
9、col 2010;136(5):737-743.中位OS(月)HR=0.77P0.000165岁HR=0.85P=0.015 65岁HR=0.79P=0.005 70岁HR=0.59P0.000165岁HR=0.58P0.0001 65岁HR=0.54P0.0001 70岁中位PFS(月)贝伐珠单抗对照组贝伐珠单抗对照组贝伐珠单抗治疗老年患者的安全性及耐受性与年轻患者相似Cassidy J,et al.J Cancer Res Clin Oncol 2010;136(5):737-743.048121620出血高血压蛋白尿动脉血栓伤口愈合综合症瘘/脓肿消化道穿孔充血性心力衰竭患者(%)70 岁
10、对照65 岁65 岁 70 岁贝伐珠单抗静脉血栓贝伐珠单抗治疗mCRC的疗效与安全性：七项随机临床研究的汇总分析Herbert I.Hurwitz,1 Niall C.Tebbutt,2 Fairooz Kabbinavar,3 Bruce J.Giantonio,4 Zhong-Zhen Guan,5 Lada Mitchell,6 Daniel Waterkamp,6 Josep Tabernero7AVF2107 NO16966 ARTISTAVF2192 AVF0780 AGITG MAXE3200一线治疗二线治疗Hurwitz HI,et al.Presented at 2012 W
11、CGIC.2012 WCGIC七项随机临床研究的汇总分析特征治疗组单纯化疗(n=1773)化疗+贝伐珠单抗(n=1990)女性女性41.6%40.9%中位年龄中位年龄,岁岁(范围范围)65岁岁 75岁岁61(1890)39.1%11.3%62(1889)40.1%11.4%ECOG 体力状态体力状态 0 1 254.5%43.5%1.8%53.8%43.6%2.4%疾病程度疾病程度 仅肝转移仅肝转移 广泛转移疾病广泛转移疾病32.7%35.5%33.2%32.7%KRAS野生型野生型(n=364)KRAS突变型突变型(n=166)66.2%33.8%70.2%29.8%ECOG,东部肿瘤协作组
12、组间基线特征分布均衡Hurwitz HI,et al.Presented at 2012 WCGIC.2012 WCGIC65岁以及75岁的老年患者联合贝伐珠单抗治疗相比于单用化疗，总生存期显著改善Hurwitz HI,et al.Presented at 2012 WCGIC.HR与95%CI0.84(0.740.95)亚组比较：贝伐珠单抗+化疗 vs.化疗OS的HR(95%CI)仅肝转移患者(n=1240)0.80(0.710.90)所有患者(N=3763)0.87(0.790.96)含奥沙利铂方案(n=1985)0.71(0.610.83)含伊立替康方案(n=1027)0.82(0.76
13、0.89)两药(n=3012)0.86(0.721.02)单药(n=751)0.85(0.601.22)KRAS 突变型患者(n=166)0.70(0.540.91)KRAS 野生型患者(n=364)0.76(0.620.94)75岁(n=426)0.87(0.770.97)65岁(n=1492)0.80(0.730.88)6个月，一线不适合接受奥沙利铂或伊立替康联合化疗N=280卡培他滨1000mg/m2 b.i.d.114天,每三周卡培他滨 1000mg/m2 b.i.d.114天+贝伐7.5mg/kg 1天,每三周1:1随机开放三期临床研究：AVEX研究结果将于2013年ASCO GI上
14、公布主要内容 中国mCRC老年患者治疗的现状 靶向治疗用于mCRC老年患者的疗效、安全性和生活质量 贝伐珠单抗 西妥昔单抗 老年患者贝伐珠单抗用药管理 个案CRYSTAL/OPUS荟萃分析 荟萃分析评估KRAS野生型的不同年龄组患者接受西妥昔单抗联合标准一线化疗的疗效和安全性 患者随机接受西妥昔单抗联合FOLFIRI(CRYSTAL)或 FOLFOX4(OPUS)或单纯接受标准的一线化疗 845例KRAS野生型患者，其中：年龄70 岁，n=700(83%)年龄70岁，n=145(17%)Folprecht G,et al.ESMO Congress 2010.Abstract 597P.CRY
15、STAL/OPUS荟萃分析：不同年龄组的疗效Folprecht G,et al.ESMO Congress 2010.Abstract 597P.70 岁70岁化疗n=380化疗+西妥昔单抗 n=320化疗n=67化疗+西妥昔单抗n=78ORR(%)38.459.138.850.0OR2.371.49P值0.00010.23mPFS(月)7.710.07.28.9HR0.630.93P值0.00010.78mOS(月)20.223.615.123.3HR0.790.85P值0.00820.38CRYSTAL/OPUS荟萃分析：不同年龄组的安全性*有统计学差异百分比n(%)年轻组(65岁患者采用
16、贝伐珠单抗治疗时，发生风险可能大于年龄 65岁的患者的不良事件：脑血管意外 短暂性脑缺血发作 心肌梗死等动脉血栓栓塞事件 有动脉血栓栓塞史或者年龄大于65岁的接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者，在贝伐珠单抗治疗过程中发生动脉血栓栓塞的风险增高。在采用贝伐珠单抗对此类患者进行治疗时，应该慎重安维汀说明书 2012.2 在65 岁以上患者中观察到的其它发生率较高的不良反应 3-4级的白细胞减少和血小板减少 各级别的中性粒细胞减少 各级别的腹泻、恶心、头痛和疲劳 贝伐珠单抗在老年人中应用时无需进行剂量调整安维汀说明书 2012.2老年患者贝伐珠单抗用药管理(2)主要内容 中国mCRC老年患者治疗的现
17、状 靶向治疗用于mCRC老年患者的疗效、安全性和生活质量 贝伐珠单抗 西妥昔单抗 老年患者贝伐珠单抗用药管理 个案个案病史 2012年7月中日友好医院查体血CEA 222.40ng/ml 2012年7月20日行电子肠镜示：距肛门30cm处乙状结肠直径约4cm肿物，表面糜烂溃疡，质脆，接触易出血，活检4块。横结肠及距肛门18cm、25cm处分别见直径约0.5-1.2cm息肉，共4枚。诊断：1.乙状结肠癌；2.结肠息肉（多发）。活检病理示：（距肛门口约30cm）腺癌 2012年7月30日行腹部CT平扫+增强示：肝右叶肿瘤性病变，恶性转移灶可能性大，建议进一步检查；升结肠管壁团块影，考虑恶性肿瘤性病
18、变可能 KPS评分 90分 肝穿刺活检提示转移性腺癌 K-RAS基因检测结果：12号密码子突变，突变类型Gly12Asp治疗过程周期 时间 化疗用药骨髓抑制恶心呕吐高血压神经毒性1-312-08-0212-08-1812-09-01Avastin 300mg VD d1奥沙利铂 150mg VD d2 CF 300mg VD d2-35-FU 750mg VD d2-3 2000mg civ 44h0100疗效评价PR4,512-09-1912-10-04同上010 1疗效评价-腹部CT（动脉期）疗效评价-腹部CT（静脉期）疗效评价-超声造影用药前用药前用药后第用药后第3天天用药后第用药后第7天天疗效评价-超声造影疗前疗后3天疗后7天疗效评价-肿瘤标志物小 结 mCRC是一种老年疾病，但是老年患者的治疗仍然存在研究数据有限等较多问题 与总体人群相似，贝伐珠单抗联合化疗可提高老年患者治疗效果，相关不良事件可预期并可管理 贝伐珠单抗联合化疗治疗老年患者的临床获益及安全性和耐受性与年轻患者相似 有动脉血栓栓塞史的患者中应警惕动脉血栓栓塞风险的增高 贝伐珠单抗在老年人中应用时无需进行剂量调整贝伐珠单抗是适合老年mCRC患者的治疗选择谢谢 谢谢!
