1、第十二章第十二章 镇静催眠药镇静催眠药(sedative and hypnotic drugs)(sedative and hypnotic drugs)一、定义定义二、睡眠时相（睡眠时相（sleep phasessleep phases）1.非快动眼睡眠时相非快动眼睡眠时相(non-rapid eye movement(non-rapid eye movement，NREM)NREM)：占整个睡眠时相的占整个睡眠时相的70-75%70-75%。分：。分：瞌睡瞌睡（napnap），），浅睡眠浅睡眠（shallow sleepshallow sleep）：约占）：约占NREM50%NREM50%
2、，和和深睡眠或慢波睡眠深睡眠或慢波睡眠（deep sleepdeep sleep，slow wave slow wave sleepsleep，SWPSWP）：夜惊、梦游。：夜惊、梦游。2 2）快动眼睡眠快动眼睡眠(rapid eye movement(rapid eye movement，REM)REM)：亦称快波睡：亦称快波睡眠（眠（rapid wave sleeprapid wave sleep），占整个睡眠时相的），占整个睡眠时相的25-30%25-30%。梦。梦多发生于此时相。多发生于此时相。睡眠时相的特点和意义睡眠时相的特点和意义：一夜之间一夜之间NREMNREM与与REMREM多
3、次更替循环，但所占时间多次更替循环，但所占时间NREM/REMNREM/REM比值保持恒定。比值保持恒定。NREM NREM和和REMREM与体能和智能的发育、保持和恢复有关。与体能和智能的发育、保持和恢复有关。NREM NREM和和REMREM缺一不可。人为长期剥夺某一时相（如缺一不可。人为长期剥夺某一时相（如REMREM）会致病，并必须补偿。会致病，并必须补偿。反跳和依赖性产生的原因反跳和依赖性产生的原因。二、药物二、药物（一）（一）苯二氮卓类药（苯二氮卓类药（benzodiazepinesbenzodiazepines，BZBZ）【来源、化学和分类【来源、化学和分类】【作用用途【作用用途
4、】1.1.抗焦虑抗焦虑：低于镇静剂量，高选择性。用于各种焦虑症。：低于镇静剂量，高选择性。用于各种焦虑症。2.2.镇静催眠镇静催眠：特点：特点：量效范围宽，量效范围宽，缩短入睡时间和缩短入睡时间和SWSSWS，减少醒觉次数，减少醒觉次数，NREM/REMNREM/REM交替频率增加而比值较交替频率增加而比值较少改变少改变，兼抗焦虑和中枢性骨骼肌松弛作用。应用：兼抗焦虑和中枢性骨骼肌松弛作用。应用：3.3.中枢性骨骼肌松弛作用中枢性骨骼肌松弛作用：应用：应用：4.4.抗惊厥抗癫痫抗惊厥抗癫痫：各种惊厥和癫痫持续状态及肌阵挛性小：各种惊厥和癫痫持续状态及肌阵挛性小发作。发作。5.5.记忆缺失记忆缺
5、失（amnesiaamnesia）【作用原理【作用原理】激动激动BZBZ受体，增强受体，增强GABAGABA与与GABAGABAA A-R-R结合，氯离子内流增加，结合，氯离子内流增加，突触后膜超极化。突触后膜超极化。【药动学特点【药动学特点】脂溶性高脂溶性高，popo比比imim吸收完全，血浆蛋白结合率高，肝吸收完全，血浆蛋白结合率高，肝脏代谢，多数代谢物半衰期比原形药长，有蓄积性。脏代谢，多数代谢物半衰期比原形药长，有蓄积性。【不良反应【不良反应】TITI大、安全，但有成瘾性，属限制性精神药品。一般剂量大、安全，但有成瘾性，属限制性精神药品。一般剂量CNSCNS抑制，大剂量共济失调。抑制，
6、大剂量共济失调。【常用药物【常用药物】地西泮、硝西泮、氯硝西泮、咪达唑仑、氟硝西泮、奥沙地西泮、硝西泮、氯硝西泮、咪达唑仑、氟硝西泮、奥沙西泮、三唑仑、艾司唑仑，等。西泮、三唑仑、艾司唑仑，等。附附:BZ-R:BZ-R拮抗剂拮抗剂氟马西尼氟马西尼(flumanenil(flumanenil)（二）（二）巴比妥类（巴比妥类（barbituratesbarbiturates）【历史【历史】19031903年，年，19121912年苯巴，前后年苯巴，前后25002500种，种，5050种曾用于临床。种曾用于临床。1970s1970s前广泛使用。前广泛使用。【分类及代表药】表【分类及代表药】表15-4
7、15-4【作用机制【作用机制】尚未完全明了。作用于尚未完全明了。作用于GABAGABAA A-R-R-氯离子通道复合物的巴比氯离子通道复合物的巴比妥调节点，延长氯离子通道开放时间。妥调节点，延长氯离子通道开放时间。【特点【特点】总总:比比BZBZ类作用广泛类作用广泛:镇静催眠而无明显抗焦虑和中枢性骨骼肌松弛；镇静催眠而无明显抗焦虑和中枢性骨骼肌松弛；抗惊厥抗癫痫好；抗惊厥抗癫痫好；有麻醉作用但镇痛不全；有麻醉作用但镇痛不全；不良反应多而安全范围比不良反应多而安全范围比BZBZ小：成瘾性、耐受性、呼吸小：成瘾性、耐受性、呼吸抑制、后遗效应、急性中毒、过敏反应，肝药酶上的药物抑制、后遗效应、急性中
8、毒、过敏反应，肝药酶上的药物相互反应等。相互反应等。（三）其他药物（三）其他药物水合氯醛（水合氯醛（chloral hydratechloral hydrate）1919世纪中期进入临床。世纪中期进入临床。【特点【特点】快、久、温和、睡眠时相干扰小，抗惊厥强，但胃肠刺激快、久、温和、睡眠时相干扰小，抗惊厥强，但胃肠刺激强。注意对心、肝和肾的损害。强。注意对心、肝和肾的损害。左匹克隆（左匹克隆（zopiclonezopiclone）和和扎来普隆（扎来普隆（zaleplonzaleplon）非非BZBZ类，结合类，结合BZ1-RBZ1-R，易化，易化GABAGABA介导的神经元抑制作用。介导的神经
9、元抑制作用。作用快和持续时间短，常用量对睡眠时相干扰小。作用快和持续时间短，常用量对睡眠时相干扰小。骨骼肌松弛作用和抗惊厥作用弱。骨骼肌松弛作用和抗惊厥作用弱。肝脏药酶抑制剂西咪替丁和诱导剂利福平影响其代谢。肝脏药酶抑制剂西咪替丁和诱导剂利福平影响其代谢。常用量较少出现耐受性和成瘾性。常用量较少出现耐受性和成瘾性。丁螺环酮丁螺环酮(buspirone(buspirone)【特点【特点】1.1.仅有仅有明显抗焦虑而无明显镇静、肌肉松和抗惊厥作用。明显抗焦虑而无明显镇静、肌肉松和抗惊厥作用。2.2.口服吸收好但首关效应强；多个代谢物有明显活性。包口服吸收好但首关效应强；多个代谢物有明显活性。包括易
10、进入中枢的代谢物括易进入中枢的代谢物1-(2-pyrimidyl)-piperazine 1-(2-pyrimidyl)-piperazine(1-PP)(1-PP)是是 2 2-受体阻断剂。受体阻断剂。3.3.无明显依赖性和戒断症状。但有胃肠功能紊乱、心悸、无明显依赖性和戒断症状。但有胃肠功能紊乱、心悸、心动过速、血压升高等不良反应。心动过速、血压升高等不良反应。【作用原理【作用原理】5-HT5-HT1A1A-R-R部分激动剂，激动部分激动剂，激动rapheraphe核神经元树突上核神经元树突上5-5-HTHT1A1A-R-R受体，抑制神经元放电，抑制受体，抑制神经元放电，抑制5-HT5-H
11、T释放。其活性代释放。其活性代谢物谢物 2 2-受体阻断作用也可能参与了本品的抗焦虑作用。受体阻断作用也可能参与了本品的抗焦虑作用。其它药物其它药物:褪黑素褪黑素(melatonin)(melatonin)，第第1616章章 抗癫痫药抗癫痫药(Antiseizure(Antiseizure drugs)drugs)一、一、癫痫概述癫痫概述：JacksonJackson：突然、偶尔、短暂、快速、局灶性自发放电并：突然、偶尔、短暂、快速、局灶性自发放电并向正常脑组织扩播。发生率向正常脑组织扩播。发生率0.5-1%0.5-1%。病因病因：器质性和功能性，后者有遗传倾向（：器质性和功能性，后者有遗传倾
12、向（5X5X）。）。分类分类：大发作、小发作、精神运动性发作、局灶性、肌阵：大发作、小发作、精神运动性发作、局灶性、肌阵挛性发作、癫痫持续状态，等。挛性发作、癫痫持续状态，等。作用机理作用机理：1)1)抑制电压依赖性抑制电压依赖性Na+Na+通道；通道；2)2)增强增强GABAGABA介导的突触前抑制或突触后抑制；介导的突触前抑制或突触后抑制；3)3)抑制电压依赖性抑制电压依赖性T T型型CaCa+通道。通道。结果结果：抑制异常电发放或抑制发放的异常电向正常脑组织抑制异常电发放或抑制发放的异常电向正常脑组织的扩散。的扩散。二、二、常用药物常用药物苯妥英钠（苯妥英钠（phenytoin sodi
13、umphenytoin sodium，dilantindilantin，大仑丁），大仑丁）【特点【特点】193819381.1.作用用途广：作用用途广：癫痫大发作、局灶性、精神运动性和持癫痫大发作、局灶性、精神运动性和持续状态；续状态；外周神经痛；外周神经痛；抗室性及强心苷中毒性心律失抗室性及强心苷中毒性心律失常。常。2.2.药理作用基础是稳定神经细胞膜，机理仍未完全明了。药理作用基础是稳定神经细胞膜，机理仍未完全明了。3.3.治疗量无明显镇静及意识障碍，但不良反应多：治疗量无明显镇静及意识障碍，但不良反应多：急性毒性（血药浓度超过急性毒性（血药浓度超过2020 g/mlg/ml）眼球震颤、视
14、力障）眼球震颤、视力障碍、昏迷；碍、昏迷；慢性毒性慢性毒性 牙龈增生、叶酸缺乏、低血钙和骨质疏松、牙龈增生、叶酸缺乏、低血钙和骨质疏松、男女性征变化和致畸性；男女性征变化和致畸性；过敏反应过敏反应 皮疹、药物热、粒细胞和血小板减少，等。皮疹、药物热、粒细胞和血小板减少，等。4.4.药酶诱导剂药酶诱导剂5.5.蛋白结合率高，半衰期长。蛋白结合率高，半衰期长。苯巴比妥（苯巴比妥（phenobarbitalphenobarbital）【特点【特点】1.1.低于镇静催眠剂量即有效，抗癫痫谱广。低于镇静催眠剂量即有效，抗癫痫谱广。2.2.严重不良反应少，尤对血细胞影响小。严重不良反应少，尤对血细胞影响小
15、。3.3.在无法判明是否为癫痫大发作惊厥时在无法判明是否为癫痫大发作惊厥时,最宜使用。最宜使用。丙戊酸钠（丙戊酸钠（sodium valproatesodium valproate）【历史】有机溶剂；【历史】有机溶剂；19691969年，法国；年，法国；19781978年，美国；年，美国；【特点【特点】1.1.广谱抗癫痫广谱抗癫痫:2.2.治疗情感性精神病治疗情感性精神病(躁狂症躁狂症)3.3.毒性大毒性大:尤肝脏损害。有致死报道。不作首选药。尤肝脏损害。有致死报道。不作首选药。卡马西平（卡马西平（carbamazepinecarbamazepine，酰胺咪嗪），酰胺咪嗪）【特点【特点】1.1
16、.广谱抗癫痫广谱抗癫痫2.2.其他用途其他用途:包括外周神经痛和情感性精神病。包括外周神经痛和情感性精神病。3.3.为肝药酶诱导剂为肝药酶诱导剂苯二氮卓类苯二氮卓类硝西泮、氯硝西泮、地西泮，等硝西泮、氯硝西泮、地西泮，等【应用【应用】1.1.癫痫小发作癫痫小发作,尤肌阵挛性发作。尤肌阵挛性发作。2.2.癫痫持续状态。癫痫持续状态。乙琥胺（乙琥胺（ethosuximideethosuximide）【特点和应用【特点和应用】专一性，仅对小发作有效。专一性，仅对小发作有效。三、用药原则三、用药原则 宁一不二、长期使用、慎换药物、定期查血。宁一不二、长期使用、慎换药物、定期查血。长效类：地西泮，氯氮唑，氟西泮，氯硝西泮中效类：阿普唑仑；艾司唑仑，劳拉西泮，奥沙西泮短效类：三唑仑74,0
