1、餐后高血糖治疗选择-阿卡波糖 or 格列奈类？1餐后高血糖概述2阿卡波糖及米格列奈概述3MATCH101研究主要内容过渡页 TRANSITION PAGE 第一章 餐后高血糖概述1.1 餐后高血糖的定义及流行病学1.2 影响餐后血糖的因素1.3 餐后高血糖的危害1.4 餐后高血糖的致病机制1.5 餐后高血糖的药物控制第一章 餐后高血糖概述u 餐后高血糖的定义1：摄食后12h血糖7.8mmol/L。u 大部分中国2型糖尿病（T2DM）患者伴有餐后血糖升高。在流行病学筛查诊断的糖尿病患者中，单纯餐后血糖升高患者的比例高达50%；糖尿病前期中约70%为单纯性的糖耐量减低(impaired gluco
2、se tolerance，IGT)2。1.1 餐后高血糖的定义及流行病学1.中国2型糖尿病患者餐后高血糖管理专家共识(征求意见稿).药品评价,2015.12(23):第42-48页.2.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)J.中华糖尿病杂志,2014,6(7):447-49850%70%糖尿病患者中，单纯餐后血糖升高比例糖尿病前期，单纯性的糖耐量减低（IGT）比例1.2 影响餐后血糖的因素第一章 餐后高血糖概述餐前血糖水平饮食成分(碳水化合物，脂肪，酒精)胃肠道消化吸收功能早期相胰岛素分泌功能肌肉、肝脏和脂肪组织的胰岛素敏感性肝糖输出胰高糖素的分泌第一章 餐后高血糖概述负荷后2小时血糖，而非
3、空腹血糖和HbA1c，与IMT高度相关RIAD研究：餐后高血糖可诱发动脉粥样硬化风险与IMT异常的相关性2.01.51.00.50.02hPG PGS FPG HbA1cP0.05P0.05Diabetes Care 2000,23:1830-1834第一章 餐后高血糖概述DECODE研究：餐后高血糖增加心血管死亡风险欧洲13家医学中心，25,364例受试者，平均随访7.3年6.1 6.16.9 7.0 空腹血糖(mmol/L)2.52.01.51.00.50.0风险比11.17.811.07.82h血糖 (mmol/L)Lancet 1999;354:617621.第一章 餐后高血糖概述DE
4、CODA(2004)研究：餐后血糖比空腹更能准确预测心血管事件(n=6,817)空腹血糖(mmol/L)经2小时血糖校正2小时血糖(mmol/L)经空腹血糖校正3.53.02.52.01.51.00.506.16.16.97.07.87.811.011.1p=0.83p0.001心血管死亡多变量风险率5个国家,5项前瞻性研究,6817例受试者，随访5-10年比较空腹血糖和OGTT2h血糖水平在亚洲人群中对心血管和全因死亡风险的预测作用Diabetologia 2004;47:38594.第一章 餐后高血糖概述43210样本人数(x1,000)0246810121416OGTT 2小时血糖(mm
5、ol/L)相风危险43210血管死亡风险与餐后血糖呈线性关系Diabetes Care.2003 Mar;26(3):688-96.第一章 餐后高血糖概述NHANES研究：视网膜病变与餐后高血糖密切相关糖尿病视网膜病变发生率1510502hPG(mg/dL)34758694102112120133154195Diabetes Care,1997,20:1183-1197第一章 餐后高血糖概述2小时餐后血糖（mg/dL）冠状动脉管腔直径（mm）餐后高血糖对动脉管径的影响Mellen PB et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2006;26:189-193.1.
6、3 餐后高血糖的危害大血管疾病增加颈动脉中层增厚（IMT）可导致氧化应激、炎症及内皮细胞功能障碍，导致血栓形成导致老年糖尿病病人认知功能障碍增加视网膜病变的风险可导致心肌血流量减少与餐后高凝状态有关2011 Guideline for Management of PostMeal Glucose in Diabetes第一章 餐后高血糖概述1.4 餐后高血糖的致病机制第一章 餐后高血糖概述激活内皮细胞磷酸激酶（PKC）的活性2激活细胞氧化应激水平1上调炎性细胞整合素分子的表达4增加内皮细胞粘附分子的表达3增加内皮细胞的凋亡51.5 餐后高血糖的药物控制第一章 餐后高血糖概述 Postmeal
7、plasma glucose should be measured 1-2 hours after a meal The target for postmeal glucose is 9.0 mmol/l(160 mg/dl)as long as hypoglycaemia is avoided.2011 Guideline for Management of PostMeal Glucose in Diabetes餐后血糖控制目标第一章 餐后高血糖概述对于老年人血糖目标适度放宽，以提高T2DM长期治疗的获益风险比IDF老年病治疗指南：对于血糖目标适度放宽2013 IDF Managing o
8、lder people with type 2 diabetes global guideline第一章 餐后高血糖概述-格列奈类（速效胰岛素促泌剂）-糖苷酶抑制剂-DPP-4抑制剂-其它制剂米格列奈2013版中国2型糖尿病防治指南过渡页 TRANSITION PAGE 第二章 阿卡波糖及米格列奈概述2.1 阿卡波糖简介2.2 米格列奈简介第二章 阿卡波糖及米格列奈概述2.1 阿卡波糖简介u 机制：为-糖苷酶抑制剂类口服降糖药，通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖1。适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者。可降低HbA1c约0.5%2。u MARCH研究结果3：新诊断
9、的T2DM患者采用阿卡波糖300mg/d治疗，HbA1c降幅达1.1%(可能包括部分安慰剂效应)。u 常见不良反应为胃肠道反应(腹胀、腹泻、恶心、肛门排气增多等)。1.Cochrane Database Syst Rev,2005,2:CD003639.2.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)J.中华糖尿病杂志,2014,6(7):447-4983.Lancet Diabetes Endocrinol,2014,2(1):46-55.2.2 米格列奈简介u 机制：米格列奈是继瑞格列奈、那格列奈后的第三个格列奈类药物，通过关闭胰腺细胞膜上ATP依赖性K+通道，造成Ca2+内流，使细胞内Ca2+
10、浓度增加，从而刺激胰岛素的分泌1。降低HbA1c 0.5%1.0%2。u 特点：“快开”作用刺激胰岛素分泌的模式与生理性早期相胰岛素分泌相似。“快闭”不会同时导致基础或第二相胰岛素分泌的升高，预防高胰岛素血症及减少低血糖。“高选择性”特异作用于胰岛细胞上Kir6.2/SUR1型K+通道，高剂量不会关闭Kir6.2rSUR2A型或Kir6.2rSUR2B型K+通道。(心脏和骨骼肌)1.British Journal of Pharmacology(2001)132,1542-1548；2.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)J.中华糖尿病杂志,2014,6(7):447-98第二章 阿卡波糖及
11、米格列奈概述过渡页 TRANSITION PAGE 第三章 MATCH-101研究米格列奈对比阿卡波糖治疗2型糖尿病有效性和安全性的多中心、开放、随机对照临床研究组长单位：东南大学附属中大医院申办单位：东南大学附属中大医院 联合申办单位：正大天晴药业集团股份有限公司统计单位：东南大学公共卫生学院流行病与卫生统计系CTTQ Medical Department研究团队 东南大学附属中大医院 孙子林、袁扬 徐州市中心医院 梁军、司冬芹 淮安市第二人民医院 马绍刚、李庆 盐城市第一人民医院 刘艳梅、李政 镇江市第一人民医院 吴晨光、徐志刚 常州市第一人民医院 华飞、唐瑛 统计单位：东南大学公共卫生学
12、院流行病与卫生统计系过渡页 TRANSITION PAGE 第三章 MATCH101研究主要内容3.1 研究设计 研究背景 研究目的 研究概况 入排标准 给药方案 评价指标 研究流程 研究管理3.2 入组情况及可比性 入组情况 一般资料比较 入组时血糖比较3.3 疗效及安全性 主要疗效指标：HbA1c 次要疗效指标：空腹血糖 次要疗效指标：餐后血糖 不良事件比较 合并用药情况第三章 3.1研究设计13.8%36.7%*米格列奈是否可作为对-葡萄糖苷酶抑制剂(AGIs)胃肠道不适患者的新选择？l国外研究表明1：因副作用而退出治疗的患者中，阿卡波糖组较高（36.7%），与安慰剂组有显著性差异。大部
13、分是因为影响胃肠系统而退出，如腹胀(44.3%比 3.3%)，腹痛(13.1%比3.3%),腹泻(19.7%比 1.7%)。11.Diabetes Metab Res Rev 2008;24:611616.2.米格列奈说明书.u 阿卡波糖是临床常用的控制餐后血糖的药物之一，在国内被广泛使用，但其常见的胃肠道不良反应使部分患者无法耐受。米格列奈为新一代速效型胰岛素促泌剂，用于改善2型糖尿病患者餐后高血糖。l米格列奈在临床试验中胃肠道主要不良反应的种类及发生率为：腹胀（1.7%），便秘（1.2%），腹泻（1.1%）等消化道症状2。1、研究背景2、研究目的以阿卡波糖为对照药，评价米格列奈治疗2型糖尿
14、病的有效性和安全性。第三章 3.1研究设计3、研究概况组长单位东南大学附属中大医院 孙子林中心数6家研究设计多中心、开放、随机对照样本量248例，受试者1:1比例随机纳入试验组和对照组。用药方案试验组：米格列奈片1片(10mg)/次，每日3次，治疗至12周；对照组：阿卡波糖片1片(50mg)/次，每日3次，治疗至12周。观察周期12周疗效评价主要指标：12周后HbA1c次要指标：4、8、12周空腹血糖、早餐后1、2小时的血糖，12周早餐后0.5小时血糖。其他：生活质量评估、药物经济学、依从性、治疗满意度第三章 3.1研究设计年龄为18至70周岁，性别不限；根据1999年WHO标准确诊为2型糖尿
15、病且病程5年内患者；未用过胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂、肠促胰岛素类药物或-葡萄糖苷酶抑制剂类药物；空腹血糖7.010.0mmol/L之间，且糖化血红蛋白（HbA1c）7.010.0%。备注：肠促胰岛素类药物包含胰高糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂（含GLP-1类似物）和二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂。4、入排标准u 入选标准：u 排除标准：肝功异常：ALT、AST为正常值上限2倍以上者；肾脏损害：血肌酐超过正常值上限1.1倍或尿蛋白阳性者；严重心脏病、肝肾疾病及其他严重器质性病变的患者；有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱、因肠胀气而可能恶化的疾患(如Roemheld综合症、严重的疝、肠
16、梗阻、肠道术后和肠溃疡患者；有内分泌系统疾病者，如甲亢、皮质醇增多症等；已知对研究药物或对照药物过敏者或禁忌者；3个月内参加过或正在参加其他药物临床研究者；怀孕或哺乳期妇女、未避孕的生育期妇女；研究者认为，存在任何不适合入选其它因素。第三章 3.1研究设计248例受试者A组 试验组B组 对照组对照组：阿卡波糖片1片(50mg)/次，每日3次，用餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用，随访时剂量不变。试验组：米格列奈片1片（10mg）/次，每日3次，每餐前15分钟服用，随访时剂量不变。备注：接受阿卡波糖片治疗受试者如因中度以上胃肠道反应不能耐受需停药，予以米格列奈片治疗10mg/次，3次/日
17、，继续治疗并随访12周。5、给药方案第三章 3.1研究设计除试验药、对照药和研究医师要求增加的二甲双胍外，不得同时使用胰岛素和其他口服降糖药及具有降糖效果的中成药。如果因为患者病情所需必须使用时其他药物，所接受的所有伴随用药及其用药原因应完整记录在CRF中。5、给药方案合并用药第三章 3.1研究设计6、评价指标u【主要疗效评价指标】12周后HbA1c与基线相比变化值；u【次要疗效评价指标】4、8、12周空腹血糖、早餐后1、2小时的血糖，12周早餐后0.5小时血糖；u【其他】生活质量评估、药物经济学、依从性、治疗满意度；第三章 3.1研究设计签署知情同意书入选、排除标准空腹指尖血糖HbA1c患者
18、如正在进行口服降糖药或胰岛素治疗，筛选后需停药1014天方可进入研究。体格检查和生命体征检查HbA1c检查和指尖血糖检查血、尿、生化、心电图、妊娠试验生存质量评估获得所有实验室检查且符合入选标准后方可进行随机分组并发药。换药当日访视基 线 检 查：HbA1c、生化和治疗满意度评估换药后4、8、12周随访同常规，末次治疗满意度评估换药时进行表1-DTSQs，最后一次访视时评估表2-DTSQc。筛选期入组期治疗期用药后4、8、12周体格检查和生命体征检查指 尖 血 糖 检 查（标准早餐）12周增HbA1c、血、尿、生化、心电图检查生存质量评估和治疗满意度评估不良事件及合并用药记录研究药物发放与回收
19、 换用法迪后随访7、研究流程第三章 3.1研究设计8、研究管理在Clinical Trials注册，获取NCT注册号：NCT02143765u 研究管理：2014年3月28日在南京召开总启动会2014年5月9日首例受试者入组2015年6月最后一例受试者结束随访2015年12月19日在南京召开总结会u 临床研究进展：第三章 3.1研究设计1、入组情况 全省6个中心共入组248例,各中心病例分布入组病例数：248 脱落病例数：24 脱落率：9.68%剔除病例数：10 剔除率：4.03%中心号中 心名称入组病例数脱落病例数剔除病例数米格列奈阿卡波糖合计米格列奈阿卡波糖合计米格列奈阿卡波糖合计1东南大
20、学附属中大医院2321443032242徐州市中心医院2323464370113淮安市第二人民医院23234683110224盐城市第一人民医院2323462131015镇江市第一人民医院2121420001016常州市第一人民医院111324000101 合计124124248177245510第三章 3.2入组情况及可比性指标分类米格列奈阿卡波糖P值性别n1241240.3732 男6269女6255年龄（岁）n1221230.990653.838.7853.8210.49BMIn1241240.753725.402.8025.554.42糖尿病治疗史n1231220.8286 有1516
21、无1081062、两组病人一般资料的比较sxsx结论：两组病人在基线性别比、年龄、BMI值、糖尿病病史方面无统计学差异（所有，P0.05），具有可比性。第三章 3.2入组情况及可比性3、两组病人入组时血糖的比较指标分类米格列奈(n=124)阿卡波糖(n=124)P值指尖空腹血糖n1241240.43488.141.028.241.05指尖早餐后0.5h血糖n1231240.997311.282.3211.302.30指尖早餐后1h血糖n1221240.995813.722.7313.712.41指尖早餐后2h血糖n1231220.454814.152.7913.882.91HbA1cn1039
22、90.56878.040.838.100.84sxsxsxsxsx结论：两组病人在入组时，指尖空腹血糖、指尖早餐后0.5h、1h、2h血糖以及HbA1c方面无统计学差异（所有，P0.05），具有可比性。第三章 3.2入组情况及可比性1、主要疗效指标：糖化血红蛋白u 两组病人用药后HbA1c观察及比较（ITT）指标访视时间组别n PHbA1c访视2阿卡波糖1168.030.840.4463米格列奈1218.120.84访视5阿卡波糖1096.991.260.2995米格列奈1036.840.75u 两组病人用药两组病人用药前前后后HbA1c变化值变化值观察及比较（观察及比较（ITT）指标访视时间
23、组别n疗后-疗前两组差值(95%CI)组间比较PHbA1c访视5阿卡波糖109-1.001.300.271.19(-0.05,0.59)0.0992米格列奈103-1.271.04结论：ITT集中，两组病人HbA1c水平在基线和随访结束时，均无显著差异；两组病人HbA1c水平与基线相比的变化值，米格列奈组降幅较大，但不具有统计学差异。sxsxsx第三章 3.3疗效及安全性比较u 两组病人用药后两组病人用药后HbA1c达标情况变化比较达标情况变化比较数据集标准组别n达标人数百分比95%CIP值ITT6.5%阿卡波糖1094541.2831.94-51.120.8265米格列奈1034139.81
24、30.29-49.927.0%阿卡波糖1096963.3053.53-72.330.6793米格列奈1036866.0256.03-75.06结论：ITT集：HbA1c在6.5%、7.0%的达标率，两组比较均不具有统计学差异（所有，P0.05）。1、主要疗效指标：糖化血红蛋白第三章 3.3疗效及安全性比较024681012访视2访视3访视4访视5两组病人指尖空腹血糖用药后疗效观察及比较阿卡波糖米格列奈2、次要疗效指标：空腹血糖数据集指标访视时间组别n疗后疗前两组差值(95%CI)组间比较P值ITT指尖空腹血糖访视4阿卡波糖112-0.861.680.451.510.0285米格列奈103-1.
25、311.29(0.04,0.85)sx结论在ITT集中，两组病人空腹血糖水平在访视2、3、4、5时间点，均无显著差异。两组病人空腹血糖水平与基线相比的变化值，访视4，米格列组降幅大于阿卡波糖组（P0.05），其他访视点无差异。mmol/L第三章 3.3疗效及安全性比较3、次要疗效指标：餐后血糖68101214访视2访视5（1）指尖早餐后0.5h血糖阿卡波糖米格列奈68101214访视2访视3访视4访视5（2）指尖餐后1h血糖阿卡波糖米格列奈6810121416访视2访视3访视4访视5（3）指尖早餐后2h血糖阿卡波糖米格列奈结论：在ITT集中，两组病人餐后血糖水平在访视2、3、4、5时间点，均无
26、显著差异。两组病人餐后血糖水平与基线相比的变化值，所有访视点，均不具有统计学差异。mmol/Lmmol/Lmmol/L第三章 3.3疗效及安全性比较 组别有无合计发生率（%）P发生不良事件病人数米格列奈71001076.540.0508 阿卡波糖179911614.66u 两组不良两组不良事件发生率事件发生率的比较（的比较（SA）症状组别有无合计发生率（%）P低血糖米格列奈11061070.930.4798阿卡波糖01161160.00腹胀米格列奈11061070.930.055阿卡波糖111051169.48腹泻米格列奈31041072.800.7234阿卡波糖51111164.31便秘米格
27、列奈11061070.930.6228阿卡波糖31131162.59腹痛米格列奈21051071.870.6848阿卡波糖41121163.45头痛米格列奈11061070.930.4798阿卡波糖01161160.00u 两组两组不良不良事件事件症状症状的情况（的情况（SA）发生不良事件病人数，阿卡波糖组为14.66%，米格列奈组为6.54%(P=0.0508)；阿卡波糖组不良事件症状主要为腹胀，腹泻。结论：第三章 3.3疗效及安全性比较组别有无合计合用率（）Fisher精确概率P值米格列奈388612431.450.7806阿卡波糖358912428.23组别有无合计合用率（）Fisher精确概率P值米格列奈448012435.480.7922阿卡波糖477712437.90u 两组病人合并用药情况两组病人合并用药情况u 两组病人联合用二甲双胍药情况两组病人联合用二甲双胍药情况结论：两组病人合并用药比例、联合使用二甲双胍的比例均无显著差异（所有，P0.05）。第三章 3.3疗效及安全性比较米格列奈和阿卡波糖均有明显降低HbA1c、空腹血糖以及餐后血糖的作用，且疗效相当，米格列奈有较少的胃肠道反应，安全性好。结 论平稳降糖，安心之选
