1、2003-01-091验证的实施与管理2003-01-092 FDA关于验证的定义 建立文件证明以提供高度保证一个特定的工艺制造的产品能持续地符合预定的规格标准和质量发属性。ISO关于验证的定义 通过对客观证据的检查和规范来确认为达到特定目的的特定要求得到了满足。EU指南中验证的定义 任何用于制造和控制药品的程序、工艺、设备、物料、活动或系统应当经验证以提供文件证据保证相关活动符合GMP的原则。2003-01-093 中国GMP验证的定义 验证是指能证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的、有文件证明的一系列活动。通过验证，可以使所有的过程包括生产环境、工艺、设施、设
2、备及原材料都处于受控状态，使生产出来的成品符合质量标准的机率达到最大程度。2003-01-094验证的好处 减少开发时间，提高生产能力 减少不合格品和返工 减少中间产品和最终成品检测 更少的投诉 更快的工艺失败调查 更快的技术转化 设备维护更容易 帮助员工熟悉工艺2003-01-095需要验证的工艺类型 关键系统(空调、水等)产品制造工艺 物料改变 产品设计变更 清洁方法 灭菌 计算机软件 分析方法2003-01-096验证的种类验证种类有：前验证(也叫预验证)同步验证 回顾性验证 再验证2003-01-097验证步骤 验证主计划 验证队伍 验证计划 验证实施DQ、IQ、OQ、PQ 最终报告
3、QA批准和文件存档 再验证和验证维护2003-01-098验证主计划 定义 对公司生产、设施、系统和质量计划提供方针指南和总的要求的专门文件。好处 保证一致和合理的方法便于对项目进行审批2003-01-099验证组织 集中所有相关部门人员对验证活动进行分析，QA对整个过程进行协调。在验证计划批准前进行验证会议纪要集中智慧挑战每一种假设：最差状况时间表可能出错的方面2003-01-0910验证计划 验证计划格式和标准化：一致的验证计划格式 最好用标准化的文字表达方式提高计划准备的效率使复核人员对完成的工作进行快速确认 标准化不排除思考，要对技术细节充分考虑 标准的文件格式可提高批准的速度2003
4、-01-0911 验证计划 目的清楚地说明为什么要进行验证 范围明确规定要验证的设备、工艺或系统，如项目说明，资产标签或其它唯一的标识2003-01-0912验证实施 验证一个好的记录员、观察员和专家的技能组合 需要设备、系统和人员方面的足够准备工作 验证成功的钥匙：准备、组织和完全2003-01-0913验证实施注意点：附上可能有的打印输出的原始数据，标注验证计划号码，附页号，页码和日期等。在测试完成后要尽可能快地复核和批准这些附件。随时记录，如有必要可加上标注。原始文件是正式的。粘贴标签只用于标记页码。2003-01-0914 验证实施 显示计算过程 如有必要，在同样的条件下应能过程重复。
5、记录所有的偏差 要保留所有的偏差并做原因分析。穿戴人员防护设备。2003-01-0915 验证实施 验证实施后 确认验证计划中要求的所有资料都收集好。确认验证方案中所有的项目都完成，没有留下空白项。完成所有的偏差处理，保证所有的偏差都找到了解决办法。确认所有的文件都有数字标识如验证编码、附录号和页号等。2003-01-0916 验证报告 内容方案结论原始数据其它参考文件，如规格，图纸，表格等最终复核和批准的签名 随时获取，避免丢失或损坏2003-01-0917 验证报告 20分钟规则：验证最终报告完成后，没有参与验证的人员在20分钟内阅读完后就能理解，并能对其他人进行解释。2003-01-09
6、18 验证状态维护 工艺运行的监测 预防性维护 变更控制 校验 定期产品回顾 再验证 定期验证维护2003-01-0919 再验证 再验证是对原始验证结果的再确认 全部或部分验证的性能确认重现 象初始验证一样进行并记录在案 经改变的设备经常是再验证的特定的目标2003-01-0920 再验证 以下需要再验证：工艺变更 产品或客户用法上的改变 质量监制趋势上的变化 当时间可能影响，出现不良质量趋势时 产品转移生产2003-01-0921HVAC及洁净室的验证2003-01-0922 空气净化系统的验证 高效空气过滤器粒子挑战性测试 洁净区尘埃粒子、微生物测试 洁净区其他项目的测试2003-01-
7、0923 高效空气过滤器粒子挑战性测试适用范围 层流工作台 层流罩 自净器 灭菌隧道、灌装线等设备上的HEPA2003-01-0924 高效空气过滤器粒子挑战性测试部位 过滤器的滤材与其框架内部的连接处 过滤器框架的密封垫和过滤器支撑框架之间 支撑框架和墙壁或顶棚之间2003-01-0925 测试方法 在被检测高效过滤器上风侧用气溶胶作为尘源，在过滤器上、下风侧用尘埃粒子计数器分别进行采样 采样头距离过滤器2-5cm，沿着过滤器内边框等来回扫描，巡检速度在5cm/s(特别注意框架角落处)以下，持续大约6分钟左右。2003-01-0926 注意事项 同步测试 因管内有残留粒子，第一组数据应删除
8、在每个新取样点重新开始2003-01-0927 过滤器的修补及更换 100级过滤器更换：补丁面积大于总面积的5%个别补丁面积超过总面积的1%一个补丁对产品或容积有影响 平均风速小于0.35m/s(离过滤器表面15cm处测试)2003-01-0928 1万级或10万级过滤器更换 补丁面积大于总面积的5%个别补丁面积超过总面积的3%一个补丁对产品或容积有影响2003-01-0929 洁净区尘埃粒子和微生物测试 洁净区尘埃粒子的测试 洁净区微生物的测试2003-01-0930 目的 确保药品质量 有效防止药源性疾病的发生 必须严格控制空气中的尘埃粒子和微生物数量2003-01-0931 洁净度级别的
9、划分 100级 1万级 10万级 30万级2003-01-0932 测试状态 静态测试：洁净区空气净化系统已处于正常运行状态，设备已安装，无生产人员的情况下测试。动态测试：洁净区已处于正常生产状态下进行的测试2003-01-0933 测试方法 采样口的位置：离地面0.8M 采样管必须保持清洁、无渗漏 设定参数：1立方英尺/分钟或1立方米/分钟 采样次数3次2003-01-0934 测试条件 温度：18-26 湿度：45-65%压差：不同级别的洁净区之间的压差大于5Pa，高洁净区对相邻低洁净区呈相对正压 测试时间 单向流：空气净化系统正常运行时间不少于10分钟后进行测试 非单向流：空气净化系统正
10、常运行时间不少于30分钟后进行测试2003-01-0935 最少采样点数面积M2洁净级别100级1万级10万级102-32210-2042220-4082240-10016422003-01-0936 采样注意事项 确认压差达到要求 单向流：采样口应正对气流方向 非单向流：采样管应向上 应避开回风口 测试人员应在采样口的下风侧2003-01-0937 结果判定 每个采样点的平均粒子浓度必须低于或等于规定的级别界限 全部采样点平均粒子浓度的95%置信上限低于或等于规定的级别界限，即UCL级别界限2003-01-0938 洁净区微生物的测试 浮游菌的测试 沉降菌的测试2003-01-0939 浮游
11、菌测试 测试使用的仪器、设备和培养基 浮游菌采集器 培养条 培养基 恒温培养箱(温度计需定期检定)2003-01-0940 测试方法 设定采样体积，开启采样器进行采样 采样结束后，将培养条置于恒温培养箱中，至少培养48小时 菌落计数2003-01-0941 最少采样点数目面积M2洁净度级别100级1万级10万级验证监测验证监测验证监测5Pa 洁净室(区)与室外大气的静压差10Pa2003-01-0948无菌灌装工艺验证2003-01-0949 无菌的概念 只能是一个相对的概念 绝对无菌在药品生产中既不现实，也无法证实2003-01-0950 无菌灌装产品的无菌相对标准 WHO规定：允许染菌率为
12、0.1%，连续3批通过3000批培养基灌装工艺验证。2003-01-0951 标准的可验证性 样本数与无菌检查方法的关系样本数检出批带菌概率备注 20.2%60.6%市场抽检要求的样本数121.2%市场抽检复检要求的样本数202.0%EP、CP无菌检查最大样本数403.9%EP、CP无菌复检最大样本数300095.2%WHO的GMP对培养基灌装要求600099.8%2003-01-0952 评价 要获得95%的可信度，无菌检查的样本数高达3000 现行的各国药典规定的样本数可信度极低 无菌灌装产品工艺验证中“培养基灌装法”产生的必要性 无菌检查仍有其积极作用 百万分之一污染率作为无菌灌装产品的
13、未来目的2003-01-0953 无菌粉针剂生产验证的主要内容 灭菌系统的验证 公用工程系统的验证 无菌环境保持系统的验证 清洗及除热原过程的验证 产品生产工艺过程的验证 无菌分装模拟试验培养基灌装验证2003-01-0954 灭菌系统的验证 干热灭菌、除热原系统 仪器、仪表校正 设备控制系统状态确认 空载热分布试验 负载热分布试验 热穿透试验 高效过滤器的DOP测试 灭菌器内尘埃粒子监测 微生物致死、细菌内毒素灭活验证2003-01-0955 湿热灭菌系统 仪器、仪表校正 真空度测试 真空状态下灭菌腔内泄漏试验 真空度下降1mmHg/10min 热分布试验 冷点和最低灭菌温度确认 热穿透和生
14、物指示剂试验2003-01-0956 公用工程系统 注射用水系统 纯蒸汽系统 HVAC系统 压缩空气系统2003-01-0957 无菌环境保持系统的验证 无菌灌装区灭菌系统 甲醛熏蒸法 甲醛用量的计算：10g/m3 房间的密闭：加热30分钟，然后密闭8-10小时 空调系统的切换和排空功能 甲醛残留量的测定：环保要求：1-2ppm 对眼睛无刺激：15 培养基无菌性试验 置于30 条件下10天，观察是否混浊 分装一定数量的培养基于无菌试管中，于30 条件下培养7/14天，应无微生物生产2003-01-0967 培养基微生物生产性能试验 无菌培养基分装于6只试管，接种枯草杆菌100CFU 无菌培养基
15、分装于6只试管，接种白色念珠菌100CFU 分别在30-35，20-25 培养箱中培养7天 至少50%以上接种的试管中培养基出现明显的接种微生物生产2003-01-0968 模拟灌装用粉末及灭菌 粉末应具有以下特性：可在干粉状态下灭菌 流动性好，易于分装 可溶于液体培养基 在试验温度下无抑菌性 种类：乳糖 甘露醇 PEG6000 灭菌：一般用钴-60辐射灭菌，1.5-2.5Mrad辐射剂量 应由辐射单位出具证明文件，证明其辐射强度及时间 2003-01-0969 模拟分装用粉末无菌试验 按药典或更严格的方法检验其无菌性 培养14天后所有检品均应无菌 抑菌性试验 用无菌注射用水将粉末制备成混悬液
16、 用SCDM培养基稀释至浓度1.0%、2.5%、5.0%、10%(w/v)样品液 各浓度样品分装于4个试管中 2支接种1000CFU枯草杆菌，2支接种100CFU白色念珠菌 用空白培养基接种枯草杆菌和白色念珠菌作对照 在30培养7天，应每天观察生长情况，全部样品、对照品均应无明显微生物生长2003-01-0970 溶解性试验 粉末应在适当的浓度下(2-5)，在轻微搅拌下能溶解于温度与培养温度相当的SDCM培养基中 若不能应调整至能溶解2003-01-0971 模拟灌装 液体培养基灌装 已证明无菌且有效的液体培养基 适宜的灌装体积 规定的数量(3000瓶或7000瓶)无菌粉末灌装 已证明无菌的粉末 适宜的灌装量(溶解性)必须的灌装数量2003-01-0972 灌装产品的培养及观察 观察是否全部溶解 观察是否有异物 全数倒置 置于30环境下培养并观察 每天或定期(7天、14天)观察2003-01-0973 合格的要求及再验证 初次验证：连续3批，污染率均0.1%为合格 若有一批不合格，则不能通过验证 在调查原因的基础上，重新进行连续3批验证，直至通过 以后每年至少进行二次，每次一批 有关操作人员包括生产控制人员每年至少参加一次模拟分装试验
