1、中西医结合治疗胃癌中西医结合治疗胃癌 胃癌科室研究胃癌科室研究胃癌中医治疗胃癌中医治疗胃癌西医治疗胃癌西医治疗胃癌诊断概述胃癌诊断概述胃的动静脉胃的动静脉胃的神经胃的神经胃周淋巴结及淋巴管胃周淋巴结及淋巴管世界世界胃癌胃癌 胃癌是全球发病率较高的癌症之一，目前发病率排在第四位(肺、乳腺、结直肠)，死亡率排在第二位 全球每年新发胃癌98.96万例，占所有肿瘤的8%；每年约有73.8万例死于胃癌，占所有肿瘤死亡人数的10%2010年美国新发胃癌病例估计21000例，死亡10570例。发病率存在明显的地域差异，亚洲国家、欧洲中部、美国中部和南非发病率较高20102010年全球癌症事实和数据年全球癌症
2、事实和数据全球超过全球超过50%50%的胃癌患者分布在亚洲各地的胃癌患者分布在亚洲各地其他其他 4%4%西亚西亚 1%1%中美洲中美洲 1%1%北欧北欧 2%2%北美洲北美洲 3%3%东南亚东南亚 3%3%西欧西欧 4%4%南欧南欧 4%4%南美南美 6%6%中南亚中南亚 6%6%中欧中欧+东欧东欧 10%10%东亚 56%中国中国 41%41%日本日本 11%11%南韩南韩 3%3%北朝鲜北朝鲜 1%1%蒙古蒙古 0%0%N=934,000N=934,000GLOBOCAN 2002,2004Sasako M,et al.Jpn J Clin Oncol 2010;40(S1):i28-i3
3、7.中国中国胃癌胃癌 中国、日本胃癌发病率最高，约占全球胃癌发病例数的52%我国胃癌发病率以西北地区和东南沿海地区最高，在城市仅次于肺癌，在农村居于首位我国每年胃癌死亡患者约占全世界胃癌死亡者的50病病 因因化学致癌物：亚硝胺类化合物、多环芳烃类化合物、石棉纤维不良饮食习惯，喜吃烫食、进食过快、喜吃熏腌食品饮食中微量元素镍、锌含量增高遗传因素：胃癌患者亲属中发病率比普通人群高四倍癌前期疾病：慢性萎缩性胃炎、胃息肉、胃溃疡、胃大部切除术后残胃u胃癌癌前病变：是一个病理学的概念，主要包括胃黏膜不典型增生和胃黏膜肠上皮化生u胃癌癌前期疾病：慢性萎缩性胃炎、胃息肉、胃溃疡、胃大部切除术后残胃u胃癌癌前
4、病变主要见于胃癌癌前期疾病临床表现临床表现:早期胃癌早期胃癌无消化道症状者占1/4，出现症状时无特异性表现，误认为胃部良性疾病（在出现症状后三个月内确诊为胃癌的不到1/3，一年后确诊者占1/3）凡出现下列情况应进行相关检查除外胃癌：中年以上患者出现原因不明食欲不振、上腹不适、消瘦呕血、黑便或大便潜血阳性病因不明者有长期胃病病史，近期症状明显加重者癌前期疾病应定期检查与随访临床表现临床表现:进展期胃癌进展期胃癌u上腹部持续不适：疼痛、饱胀u厌食、恶心、呕吐、进食哽咽感、呕血u黑便、便潜血阳性u消瘦、乏力、浮肿、黄疸等 体征：上腹压痛、胃区包块、腹水征、锁骨上淋巴结肿大魏尔啸淋巴结（Virchow
5、 node)：临床上对单个肿大的锁骨上淋巴结称为魏尔啸淋巴结，通常指左侧锁骨上肿大的淋巴结。患胸、腹、盆部的肿瘤，尤其是食管腹段癌和胃癌时，癌细胞栓子可经胸导管、左颈淋巴干逆流至左锁骨上淋巴结，常发生左锁骨上淋巴结转移，是胃癌的晚期症状，常可在胸锁乳突肌后缘与锁骨上缘形成的夹角处触摸到肿大的淋巴结转移方式转移方式u血行转移u淋巴转移 早期胃癌淋巴结转移比例18.6%进展期胃癌为66.9%其中T3：69.4%，T4a：72.5%,T4b：78.2%u腹腔种植 影像学检查影像学检查u胃镜u超声内镜（EUS）u腹腔镜：指南推荐对T3以上或N+患者诊断性术前腹腔镜检查uCT：uB型超声：u PET-C
6、T：PET-CTPET-CTPET正电子发射计算机断层显像生化显像，分子显像PET：把微量放射性核素标记到人体生命活动必需物质如水、葡萄糖、氨基酸上来显示人体生命活动的生化过程。是生化状态的代谢显像，反映人体内生化代谢过程，不是反映人体解剖形态学的变化人们把CT跟PET结合起来作同机扫描，形成一个融合图像，这样使PET所反映的生命活动更加精确，定位更加准确示踪剂18F-FDG（糖代谢）和18F-NaF（亲骨性代谢显像剂，骨盐代谢）组织学诊断组织学诊断胃镜组织细胞学检查胃镜组织细胞学检查CTCT引导下经皮转移灶穿刺活检引导下经皮转移灶穿刺活检转移淋巴结活检转移淋巴结活检腹腔镜组织病理学检查腹腔镜
7、组织病理学检查术中术后病理术中术后病理胃癌分型胃癌分型 Macroscopic TypesMacroscopic Types 早期胃癌分型早期胃癌分型 Early gastric cancerEarly gastric cancer 型型 隆起型；隆起型；型型 平坦型；平坦型；型型 凹陷型凹陷型 进展期癌分型进展期癌分型 Advanced gastric cancerAdvanced gastric cancer 息肉样型息肉样型(相当于相当于Borrmann Borrmann 型型)溃疡型：局限溃疡型溃疡型：局限溃疡型(相当于相当于Borrmann Borrmann 型型)溃疡浸润型溃疡浸润
8、型(相当于相当于Borrmann Borrmann 型型)弥漫浸润型弥漫浸润型(相当于相当于Borrmann Borrmann 型型)组织学分型（组织学分型（20042004年年WHOWHO）普通型 Common type乳头状腺癌 Papillary adenocarcinoma管状腺癌 Tubular adenocarcinoma 高分化腺癌 Well-differentiated type 中分化腺癌 Moderately differentiated type低分化腺癌 Poorly differentiated adenocarcinoma粘液腺癌 Mucinous adenocar
9、cinoma印戒细胞癌 Signet-ring cell carcinoma特殊型 Special type鳞状细胞癌 Squamous cell carcinoma腺鳞癌 Adenosquamous carcinoma类癌 Carcinoid tumor小细胞癌 Small cell carcinoma绒毛膜上皮癌 Choriocarcinoma肝样腺癌 hepatoid adenocarcinoma or AFP-producing carcinoma未分化癌 Undifferentiated carcinoma 普通类型胃癌普通类型胃癌(lauren(lauren在在19651965年年
10、)肠型：一般都有腺腔形成，癌细胞为柱状或立方形，肠型：一般都有腺腔形成，癌细胞为柱状或立方形，游离缘常可见刷状缘，似肠上皮的吸收细胞，有的癌细游离缘常可见刷状缘，似肠上皮的吸收细胞，有的癌细胞似肠化生的杯状细胞，胞似肠化生的杯状细胞，癌旁黏膜常伴有广泛的萎缩性癌旁黏膜常伴有广泛的萎缩性胃炎和肠上皮化生胃炎和肠上皮化生弥漫型：无腺腔形成，弥漫型：无腺腔形成，癌细胞为分化差的小圆形细胞癌细胞为分化差的小圆形细胞，细胞之间黏着力差，弥漫散在。细胞之间黏着力差，弥漫散在。癌旁黏膜无或仅有小片癌旁黏膜无或仅有小片萎缩性胃炎和肠上皮化生萎缩性胃炎和肠上皮化生不能分型：难以划分为肠型或弥漫型或在同一肿瘤内不
11、能分型：难以划分为肠型或弥漫型或在同一肿瘤内含有两种类型含有两种类型 肠型胃癌肠型胃癌与弥漫型胃癌相比，肠型胃癌与弥漫型胃癌相比，肠型胃癌HER2HER2、胸苷酸合成酶、胸苷酸合成酶（TSTS）表达更显著）表达更显著胸苷酸合成酶（胸苷酸合成酶（TSTS）高表达与）高表达与5-Fu 5-Fu 为主化疗方案为主化疗方案敏感性下降有关敏感性下降有关uMunozMunoz等在哥伦比亚、美国等地对两型胃癌分布研究发等在哥伦比亚、美国等地对两型胃癌分布研究发现肠型胃癌在胃癌高发区占优势，多见于男性及高年龄现肠型胃癌在胃癌高发区占优势，多见于男性及高年龄组；低发区以弥漫型为主，低年龄组常见组；低发区以弥漫型
12、为主，低年龄组常见ucorreacorrea等此病理分型与移民关系研究显示，日本等此病理分型与移民关系研究显示，日本miyagimiyagi居民与夏威夷日本移民弥漫型胃癌发病率相似，肠型胃居民与夏威夷日本移民弥漫型胃癌发病率相似，肠型胃癌发病率不同，后者显著低于前者，提示移民发病率下癌发病率不同，后者显著低于前者，提示移民发病率下降主要是肠型发病率降低降主要是肠型发病率降低uMunozMunoz等对挪威三个时期不同类型胃癌分析表明肠型随等对挪威三个时期不同类型胃癌分析表明肠型随时间推移迅速下降，而弥漫型下降缓慢。时间推移迅速下降，而弥漫型下降缓慢。肠型常伴有萎肠型常伴有萎缩性胃炎及胃粘膜上皮化
13、生，其发病与环境因素相关。缩性胃炎及胃粘膜上皮化生，其发病与环境因素相关。弥漫性胃癌一般不伴萎缩性胃炎和胃粘膜上皮化生，与弥漫性胃癌一般不伴萎缩性胃炎和胃粘膜上皮化生，与遗传因素关系更密切遗传因素关系更密切肿瘤标记物肿瘤标记物肿瘤标志 癌细胞分泌脱落到体液或组织中的物质，或是宿主对于新生物反应而产生并进入体液或组织中的物质肿瘤由单一肿瘤细胞分化而来，大部分肿瘤细胞倍增时间约40180天。直径1cm肿瘤约含109个肿瘤细胞，是原始肿瘤细胞倍增30次的结果。实体瘤从1个肿瘤细胞到109个肿瘤细胞约需818年。物理仪器最低检测限是1cm，生化标志最低检测为108个细胞，而用免疫学方法测定灵敏度为10
14、6个细胞肿瘤标志临床应用价值和意义肿瘤标志临床应用价值和意义CEA、CA72.4 CA125、CA199AFP 肿瘤高危人群的普查 原发肿瘤发现和探查 肿瘤诊断与鉴别诊断 疗效观察与预后判断 肿瘤复发和转移监测 免疫显像与靶向治疗TNMTNM分期：原发肿瘤（分期：原发肿瘤（T T）分期）分期Tx 原发肿瘤无法评估T0 没有原发肿瘤的证据 Tis 肿瘤位于黏膜上皮内，未侵犯粘膜固有层 T1 肿瘤侵犯粘膜固有层或粘膜下层 T1a肿瘤侵犯粘膜固有层 T1b肿瘤侵犯粘膜下层T2 肿瘤侵犯固有肌层T3 肿瘤穿透浆膜下层结缔组织，未侵犯脏层腹膜或邻近结构 T4a：肿瘤侵透浆膜（脏层腹膜）T4b：肿瘤侵及邻
15、近器官 TNMTNM分期：淋巴结转移（分期：淋巴结转移（N N）分期）分期Nx 淋巴结转移情况无法判断N0 无区域淋巴结转移N1 1-2个区域淋巴结转移N2 3-6个区域淋巴结转移 N3 7个及7个以上淋巴结转移 N3a：7-15个区域淋巴结有转移 N3b：16个（含）以上区域淋巴结有转移TNMTNM分期：远处转移（分期：远处转移（M M）分期）分期M0：无远处转移M1：存在远处转移 包括腹膜转移、远隔淋巴结转移、远隔脏器转移（如肝、肺、脑、骨、骨髓等）UICCUICC胃癌胃癌TNMTNM分期第七版分期第七版(2010.1.1(2010.1.1正式推广正式推广)0期 TisN0M0IA期 T1
16、N0M0IB期 T1N1M0、T2N0M0IIA期 T1N2M0、T2N1M0、T3N0M0IIB期 T1N3M0、T2N2M0、T3N1M0、T4aT4aN0M0IIIA期 T2N3M0、T3N2M0、T4aN1M0IIIB期 T3N3M0、T4aN2M0、T4bN0M0、T4bN1M0IIIC期 T4aN3M0、T4bN2M0、T4bN3M0IV期 任何T任何NM1u我国胃癌确诊时分期情况：期占4.1%、期占21.8%期占31.7%、期占期占42.4%42.4%u五年生存率：期83.3%、期59.3%、期22.1%、期期1.8%1.8%胃癌科室研究胃癌科室研究胃癌中医治疗胃癌中医治疗胃癌西
17、医治疗胃癌西医治疗胃癌诊断概述胃癌诊断概述西医治疗西医治疗胃癌治疗应胃癌治疗应“根据患者的身心状况、肿瘤的根据患者的身心状况、肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围（病期）和具体部位、病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，结合细胞分子生物学改变，有计发展趋向，结合细胞分子生物学改变，有计划、合理地应用现有的多学科各种有效治疗划、合理地应用现有的多学科各种有效治疗手段，以最适当的经济费用取得最好的治疗手段，以最适当的经济费用取得最好的治疗效果，同时最大限度地改善患者生活质量效果，同时最大限度地改善患者生活质量”各期治疗方案各期治疗方案I期主要以手术切除为主期主要以手术切除为主，高危者辅助化疗期多侵及
18、周围组织并出现较广泛淋巴结转移，虽以手术切除为主，但应配合化疗、放疗、免疫治疗和中医中药治疗期已属晚期，多采用非手术疗法，以化疗、靶向治疗为主，配合放疗、免疫、中医中药综合疗法西医治疗西医治疗 外科治疗 放射治疗 辅助治疗手段 化学治疗 根治性化疗；姑息性化疗；新辅助化疗 辅助化疗；局部化疗；增敏化疗 靶向治疗手术手术 手术是目前最有效的根治手段 25-40%的初诊患者可以接受根治性手术治疗 对于b 期、期、a及部分b期胃癌病人的推荐标准D2术式，根据癌灶位置，选做胃大部切除或全胃切除，清扫第1、第2站淋巴结或部分第3站淋巴结，即D2或D2+手术D211p12a14v1998a97D14d4d
19、4d653胃癌术后胃癌术后5 5年生存率年生存率AJCC stageAJCC stageU.S.U.S.JapanJapanChina China IAIA78%78%95%95%93.70%93.70%IBIB58%58%86%86%80.20%80.20%IIII34%34%71%71%65.70%65.70%IIIAIIIA20%20%59%59%44.80%44.80%IIIBIIIB8%8%35%35%23.10%23.10%IVIV7%7%17%17%10.80%10.80%OverallOverall28%28%61.461.440%40%Cancer 2000,88:921-3
20、2Cancer 2000,88:921-32R0：切缘无肉眼和显微镜下肿瘤残留（切缘阴性）R1：切缘显微镜下肿瘤残留（切缘阳性）R2：切缘肉眼肿瘤残留（切缘阳性），但无远处病灶D0：第1站淋巴结未全部清除的治愈性胃切除术D1：第1站淋巴结全部清除为D1胃癌根治切除术D2：第1、2站淋巴结全部清除为D2胃癌根治切除术D3：第1、2、3站淋巴结全部清除为D3胃癌根治切除术R R（ResidualResidual）指术后肿瘤残留情况）指术后肿瘤残留情况D D（DissectionDissection）表示淋巴结清扫程度）表示淋巴结清扫程度胃肠道解剖胃肠道解剖胃：脏器比邻复杂十二指肠和小肠：恶性肿瘤少
21、见；空回肠解剖差别，应仔细区分结直肠：阑尾炎和结肠癌；结肠管壁薄血运差；细菌多胰腺：部位深在，不易发现肿瘤根治手术术式分类根治手术术式分类 全胃切除术全胃切除术 胃次全切除术胃次全切除术 远端胃癌根治术远端胃癌根治术胃底胃底胃体胃体胃窦胃窦胃区域淋巴结分组胃区域淋巴结分组 1.贲门右淋巴结2.贲门左后淋巴结3.小弯淋巴结4.大弯淋巴结5.幽门上淋巴结6.幽门下淋巴结7.胃左动脉干淋巴结8.肝总动脉干淋巴结9.腹腔动脉周围淋巴结10.脾门淋巴结11脾动脉干淋巴结12.肝、十二指肠韧带内淋巴结13.胰后淋巴结14.肠系膜根部淋巴结15.结肠中动脉周围淋巴结16.腹主动脉周围淋巴结17.胸下食管旁淋
22、巴结18.横膈膜淋巴结胃区域淋巴结分组胃区域淋巴结分组远端胃癌根治术远端胃癌根治术1 1连同癌肿整块地切除胃的远端大部，以及大小网膜和局属淋巴结，并重建消化道远端胃癌根治术远端胃癌根治术2 2毕式：胃与十二指肠直接吻合，符合生理，术后并发症少，可行ERCP检查远端胃癌根治术远端胃癌根治术3 3毕式：胃空肠吻合，不符合生理，术后并发症多，不能行ERCP检查化学治疗根治性化疗姑息性化疗 主要用于晚期胃癌，特点延迟病变发展，减少患者症状，提高生 存质量，延长生存时间新辅助化疗 指术前化疗，通过化疗使病变转变为可手术，同时期望通过减少 微转移而提高长期生存率辅助化疗 是完全切除后的化疗，期望通过减少微
23、转移而提高长期生存率，特别是提高无瘤生存时间新辅助化疗新辅助化疗u适应症：局部进展期胃癌u目前已获得临床试验证实的新辅助化疗方案很少u最有影响力的MAGIC研究：术前三周期ECF方案化疗组患者的5年总生存率显著高于单纯手术组（36%-23%，HR 0.75，P=0.009）其他还在进行中的研究：日本JCOG0405 JCOG0501，中国RESOLVE研究MAGICMAGIC研究研究术前ECFx3手术在36 周内术后 ECFx3 612 周内手术在 36 周内RPeri-operative chemotherapySurgery alone72012243648602024Overall su
24、rvivalHR for death:0.75;95%CI:0.600.93;p=0.009中位生存:24 vs 20 月5年生存率:36 vs 23%术前化疗耐受好(5%患者未完成术前化疗)不增加术后并发症MonthsCunningham D et al.New Engl J Med 2006;355:11-20可切除胃癌,食管胃交界处癌 或食管下段癌(n=503)辅助化疗辅助化疗胃癌根治术后仍有较高的局部复发率，T3-4分期以及N1-3分期患者术后瘤床、区域淋巴结引流区、残端和吻合口总复发率达60%，5年生存率仅20%-30%，因此应进行术后辅助治疗辅助化疗来自ACTs-GC（2007年，
25、日本，S-1单药，1059例）和CLASSIC（2011年韩国Xelox，1035例）研究证据，显示、期胃癌患者D2术后辅助化疗可以提高3年DFS10%（ACTs-GC）至14%（CLASSIC）分期较早，无淋巴结转移、耐受性差的患者选择单药（S-1，80-120mg/d，连服4周，休2周，q6周，持续1年）分期较晚、术后复发转移风险高者更多考虑联合化疗（XELOX，OXA130mg/m2,d1,xeloda 1000mg/m2,d1-14,q21天，共8周期）近十年里胃癌术后的关键性研究国家国家治疗方式治疗方式生存率生存率Intergroup Intergroup 01160116美国美国术
26、后化放疗术后化放疗3 3年生存率年生存率 50%vs 41%50%vs 41%MagicMagic英国等英国等围手术期围手术期 ECFECF5 5年生存率年生存率 36%vs 23%36%vs 23%ACTS-GCACTS-GC日本日本术后术后S1S13 3年生存率年生存率 80%vs 70%80%vs 70%CLASSICCLASSIC韩国韩国术后术后XELOXXELOX3 3年无病生存率年无病生存率74%74%vs vs 6 60%0%ARTIST韩国韩国 术后化放疗术后化放疗3 3年年 DFS 78.2%DFS 78.2%vs.74.2%vs.74.2%1.00.00.20.40.60.
27、874%60%HR=0.56(95%CI 0.440.72)P0.0001Time(months)Observation,n=51552041033324616674301044351535228620914758226414XELOXNo.left0612182430364248Bang et al.ASCO 2011ITT population;DFS=disease-free survivalMedian follow-up 34.4 months(range 1651)3-year DFSCLASSIC trial:CLASSIC trial:主要研究目标主要研究目标 (3-(3-年年
28、 DFS)DFS)3-Year 3-Year 生存率生存率:ACTS-GC:ACTS-GC vsvs.CLASSIC.CLASSIC ACTS-GCACTS-GCCLASSICCLASSICObservation armObservation arm3-yr OS3-yr OS70.1%70.1%80%80%Chemotherapy armChemotherapy arm3-yr OS3-yr OS80.5%80.5%83%83%Hazard ratioHazard ratio0.680.680.740.74P-valueP-value0.00240.00240.07750.0775晚期胃癌的
29、药物治疗发展史1960s1990s-2000sECF与CF相继成为标准化疗方案新的化疗与靶向药物及联合方案氟尿嘧啶用于临床1970s-80s以氟尿嘧啶为基础的联合化疗方案1990sFAMTX优于FAM开普拓、紫杉醇、多西他赛、奥沙利铂卡培他滨、TS-1、UFT曲妥珠单抗、西妥昔单抗传统联合化疗方案治疗晚期胃癌疗效III期试验中联合方案疗效一览表期试验中联合方案疗效一览表Response RateResponse RateMedian SurvivalMedian SurvivalFAM(5FU+ADM+MMC)FAM(5FU+ADM+MMC)25-40%25-40%6.9 months 6.9
30、 monthsFAMTX(5FU+ADM+MTX)FAMTX(5FU+ADM+MTX)20-30%20-30%7.7 months 7.7 monthsEAP(VP-16+EPI+DDP)EAP(VP-16+EPI+DDP)40-60%40-60%6.1 months 6.1 monthsELF(VP16+CF+5FU)ELF(VP16+CF+5FU)21%21%7.0 months 7.0 monthsCF(CDDP+5FU)CF(CDDP+5FU)美国推荐一线美国推荐一线 29%29%7.0 months 7.0 monthsECF(EPI+DDP+5FU)ECF(EPI+DDP+5FU)
31、欧洲推荐一线欧洲推荐一线 45%45%8.9 months 8.9 monthsCFCF方案：方案：CDDP 80-100mg/mCDDP 80-100mg/m2 2,iv,d1,iv,d1；5-FU 1000mg/m5-FU 1000mg/m2 2,civ,d1-5 q28d,civ,d1-5 q28dECFECF方案方案:EPI50mg/m:EPI50mg/m2 2,iv,d1;DDP60mg/m,iv,d1;DDP60mg/m2 2,iv,d1;5-FU 200mg/m,iv,d1;5-FU 200mg/m2 2,civd1-21,q21d,civd1-21,q21d晚期胃癌化疗中的新药
32、v氟尿嘧啶衍生物氟尿嘧啶衍生物 希罗达希罗达 S-1S-1v紫杉类紫杉类 紫杉醇紫杉醇 多西紫杉醇多西紫杉醇v第三代铂类第三代铂类 奥沙利铂奥沙利铂v拓扑异构酶拓扑异构酶I I抑制剂抑制剂 羟基喜树碱羟基喜树碱 伊立替康伊立替康AgentAgentNoNoRR(%)RR(%)95%CI95%CIPaclitaxelPaclitaxel212212 24 2420-28%20-28%DocetaxelDocetaxel157157222218-26%18-26%IrinotecanIrinotecan135 135 171712-24%12-24%Capecitabine Capecitabin
33、e 6969292920-38%20-38%S-1S-19494 44 4434-54%34-54%晚期胃癌III期随机临床试验结果StudyStudy方案方案n nRR RR(%)(%)p pMSTMSTp-valuep-valueV325V32520062006DCFDCFCFCF10310310510538.738.723.223.2.01.012 210.2m 10.2m 8.5m 8.5m .00.006 64 4Kang YKang Y20062006XPXPFPFP16016015615641412 29 90.030.0310.5m 10.5m 9.39.3 m m0.270.
34、27S.Al-BatranS.Al-Batran20062006FLOFLOFPFP9898102102343427270.0120.0125.7(TTP)5.7(TTP)3.83.80.0810.081WasaburoWasaburo20082008S-1+PDDS-1+PDDS-1S-11 145451 1505054543131.002.00213.013.0m m1111.0 0 m m.0.04 4Cunningham 2008Cunningham 2008 ECFECFE ECXCXEOFEOFEOXEOX24249 9241241235235239 239 40.740.746.
35、446.442.442.447.947.9NSNS9.99.9 m m9.99.9 m m9.3m9.3m1111.2 m.2 m NS NS REAL2试验:EOX优于ECFE表阿霉素表阿霉素 50 mg/m2 ivC顺铂顺铂 60 mg/m2 ivFCIV5-FU 200 mg/m2/d*E表阿霉素表阿霉素 50 mg/m2 ivC顺铂顺铂 60 mg/m2 ivX卡培他卡培他滨滨 625 mg/m2 bid 14dE表阿霉素表阿霉素 50 mg/m2 ivO奥奥沙利沙利铂铂 130 mg/m2 ivFCIV 5-FU 200 mg/m2/d*E表阿霉素表阿霉素 50 mg/m2 ivO
36、奥奥沙利沙利铂铂130 mg/m2 ivX卡培他卡培他滨滨 625 mg/m2 bid 14dREAL2:2 x 2 REAL2:2 x 2 随机随机Cunningham D,et al.N Engl J Med.2008 Jan 3;358(1):36-46 REAL-2:不同方案的生存期(ITT)ECFECFECXECXEOFEOFEOXEOXN N246246237237231231234234ORR(%)ORR(%)40.740.746.446.442.442.447.947.9中位生存中位生存9.99.99.99.99.29.211.211.2*随机分组后时间(年)Cunningha
37、m et al.ASCO 2006.化学治疗（晚期胃癌）一线化疗：无标准方案 常用药物：5-Fu类、蒽环类、铂类、紫杉类 临床疗效：任一组合方案有效率均低于50%,OS：9-11月二线治疗：接受过5-Fu类药物或联合铂类治疗失败的患者，采用多西他赛或伊立替康，较支持治疗明显改善生存期(5.1月/3.8月，P=0.009)S-1各组分名称及其作用替加氟替加氟吉美嘧啶吉美嘧啶氧嗪酸钾氧嗪酸钾英文名英文名TegafurlTegafurlGimeracilGimeracilOteracil Oteracil potassiumpotassium简简 写写FT/FT-207FT/FT-207CDHPCD
38、HPOxoOxo别别 名名吉美嘧啶吉美嘧啶奥替拉西钾奥替拉西钾作作 用用体内转化为5-Fu抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来5-Fu的分解代谢阻断5-Fu磷酸化，口服给药后Oxo在胃肠组织中有很高分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道分布，降低其毒性20mg*42粒(以替加氟计)含FTFT20mg、CDHP CDHP 5.8mg、OxoOxo19.6mg；25mg*36粒(以替加氟计)含FTFT25mg、CDHP CDHP 7.25mg、OxoOxo24.5mg替加氟替加氟5-FuF-AlaFdUMP降解降解磷酸化磷酸化FdUMPFdUMP吉美嘧啶吉美嘧啶奥替拉西钾肿瘤肿瘤抗肿瘤抗肿瘤活性活
39、性骨髓骨髓胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道毒性毒性骨髓骨髓毒性毒性OPRTDPDHFS心脏心脏毒性毒性神经神经毒性毒性肝脏肝脏P450P450酶酶CAPCAP主要代谢产物主要代谢产物（52%52%）是其）是其HFSHFS发生率较高的主发生率较高的主要原因要原因二氢嘧啶脱氢酶S-1作用机理F-F-丙氨酸丙氨酸S-1S-1体表面积体表面积早餐后早餐后晚餐后晚餐后1.25m1.25m2 22 2粒粒20mg20mg2 2粒粒20mg20mg1.25m1.25m2 2 S1.5mS1.5m1.5m2 23 3粒粒20mg20mg3 3粒粒20mg20mg S-1:4 weeks on 2 week off按体
40、表面积计算给药量，下限40mg/次，上限75mg/次，按照40、50、60、75mg/次的顺序依次加减剂量。一天两次，早晚饭后各1次，避免空腹服药，d1-28，q6w G0期（休止期）T，D细胞周期细胞周期DNADNA合成期合成期10-30h10-30h有丝分裂期有丝分裂期1h1hDNADNA合成前期合成前期DNADNA合成后期合成后期1-12h1-12hG1-S-G2-M-一个细胞周期（一代时间）周期非特异性CDDP、OXA、5-FU周期特异性（individualized therapyindividualized therapy）主要包括个体化化疗和分子靶向治疗 胃癌发生发展不仅在病理，
41、而且在遗传及基因表型等方面也具有异质性，病理类型可能仅是影响治疗选择的一项潜在因素，病理类型结合分子生物学标记等预测指标，可更好地指导临床个体化治疗 以每位患者的信息为基础而决定治疗方针，从基因组成或表达变化的差异来把握治疗效果或毒副反应等的差异性，对每位患者进行最适宜药物疗法的治疗个体化化疗进展个体化化疗进展 分子标志指导：（手术或活检所得肿瘤组织）ERCC1mRNA水平与铂类化疗生存时间存在明显相关性，低表达者平均生存时间15.8月，高表达为6.2月；BRAC1参与DNA多条修复途径，具有核心的作用，高表达者接受DOC化疗生存时间24.9月，低表达者9.5月 实时个体化：（外周血游离mRN
42、A，新型生物标志，容易获取，实时追踪）外周血浆游离BRAC1mRNA，预测DOC疗效外周血浆游离TSmRNA，预测Pem疗效 随着胃癌发生、发展和转移过程中分子生物学、分子病理学的研究深入发展，胃癌的靶向治疗或化疗联合靶向治疗逐渐成为未来主要的发展方向 胃癌发生发展转移过程中受多种分子调控、细胞之间、细胞与基质之间的相互作用、各种生长因子和细胞因子都可以作为信号来源，这些信号与细胞膜表面的受体结合，激活不同的信号转导通路，产生级联效应，最终影响胃癌的生长、侵袭与转移表皮生长因子通路：靶向表皮生长因子通路：靶向EGFR2；靶向EGFR血管内皮生长因子通路：靶向VEGF其他潜在靶点：c-MET、m
43、TOR（RAD001）、NF-Kb(PS341）、IGFEGFR 可被配体激活,EGFR活化可导致受体的二聚体化,从而启动细胞内信号传导反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程，主要影响为：*抑制细胞凋亡*促进细胞增殖*促进细胞的去分化*促进血管生成*促进细胞的转移和侵袭肿瘤类别肿瘤类别EGFRHER2HER2HER3HER3HER4HER4头颈部肿瘤*支气管胰腺癌结直肠癌食管癌胃癌宫颈乳腺癌卵巢前列腺膀胱肾癌胶质瘤*80100%4590%3050287743893374901491357065314850904063333376%76%202030%30%1717828251511010252
44、52530304 430303535565617177171低25712847低20704960713EGFR单抗与EGFR胞外部分结合，竞争性抑制配体(EGF、TGF-)与EGFR结合，阻断下游的信号传导 Erbitux 西妥昔单抗 Cetuximab Merk,Germany70%人源，30%鼠源95%人源，5%鼠源 泰欣生 尼妥珠单抗 Nimotuzumab Biotech100%人源 Vectibix 帕尼单抗 Panitumumab Amgen,USAp21rasRafNucleusMekMembraneMAPKPPp21rasRafNucleusCell proliferation
45、MekMembranec-junc-fosMAPKPPEGFR2/HER2185KDa185KDa跨膜糖蛋白跨膜糖蛋白胞外配体结合区胞外配体结合区跨膜疏水区跨膜疏水区胞内酪氨酸胞内酪氨酸激酶酸区激酶酸区EGFR2/HER2EGFR2/HER2 Her-2是原癌基因，该基因与许多癌细胞增殖有关，配体触发的异二聚复合物的形成激活下游的信号分子乳腺癌（25-30%）、卵巢癌（4-30%）、胃癌（25%）、肺癌（20-30%）、头颈部癌（33-76%）等均有Her-2过度表达Her-2过度表达与肿瘤的分级、大小、淋巴结转移以及肿瘤的治疗与转归密切相关赫赛汀赫赛汀(曲妥珠单抗曲妥珠单抗)高度亲和性(Kd
46、=0.1nM)和特异性人源化抗HER2单克隆抗体95%人源化,5%鼠抗，显著降低免疫原性(HAMA)与HER2受体结合，阻断HER2功能，抑制下游MAPK和PI3K途径，抑制细胞生长ToGA研究（靶向治疗里程碑）研究（靶向治疗里程碑）u第一项靶向治疗无法手术的局部晚期、复发/转移性HER2阳性胃癌患者国际多中心随机对照期临床研究u研究从3807例晚期胃癌患者中筛选入组594例HER2免疫组化+或FISH阳性患者，包括胃食管连接部和胃腺癌患者，随机分为联合治疗组（曲妥珠单抗联合顺铂及5-FU或卡培他滨）和单纯化疗组，进行6周期治疗，曲妥珠单抗持续应用至疾病进展，中位随访时间17.1个月Prima
47、ry end point:OSPrimary end point:OSTime(months)Time(months)294294290290277277266266246246223223209209185185173173143143147147117117113113909090906464717147475656323243432424303016162121141413137 712126 66 65 54 40 01 10 00 00 0No.No.at at riskrisk11.111.113.813.80.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50
48、.60.60.70.70.80.80.90.91.01.00 02 24 46 68 81010 1212 1414 1616 1818 2020 2222 2424 2626 2828 3030 3232 3434 3636EventEventFC+FC+T TFCFCEventsEvents167167182182HRHR0.740.7495%CI95%CI0.60,0.910.60,0.91p valuep value0.00460.0046MedianMedianOSOS13.813.811.111.1T,trastuzumabSecondary end point:PFSSecond
49、ary end point:PFS0246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34Event2942902582382011821419995626033411728721513393826261614020005.56.7No.at risk0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time(months)FC+FC+T TFCFCEventsEvents226226235235HRHR0.710.7195%CI95%CI0.59,0.850.59,0.85p valuep value0.00020.0002MedianMedia
50、nPFSPFS6.76.75.55.52.4%5.4%32.1%41.8%34.5%47.3%Intent to treatp=0.0599p=0.0145F+Cp=0.0017Patients(%)CRPRORRSecondary end point:tumor response rateSecondary end point:tumor response rateF+C+trastuzumabORR=CR+PRCR,complete response;PR,partial responseToGA研究（靶向治疗里程碑）研究（靶向治疗里程碑）总生存延长2.7个月（11.1个月 vs.13.8
