21章-离子通道概论及钙通道阻滞药(7版)课件.ppt

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1、1心血管系统药理心血管系统药理药理学教研室药理学教研室2 第二十一章第二十一章 离子通道概论离子通道概论及钙通道阻滞药及钙通道阻滞药3第三节第三节钙通道阻滞药钙通道阻滞药4目的要求目的要求:掌握掌握:钙通道阻滞药的分类、药理作用、临钙通道阻滞药的分类、药理作用、临床应用及主要不良反应床应用及主要不良反应;各类钙通道阻滞药各类钙通道阻滞药的特点及代表药。的特点及代表药。熟悉:钙通道阻滞药的作用机制。熟悉:钙通道阻滞药的作用机制。了解:离子通道的分类及作用于离子通道了解:离子通道的分类及作用于离子通道的药物。的药物。5概述概述:钙通道阻滞药钙通道阻滞药 (calcium channel block

2、ers,CCB)又称又称钙拮抗药钙拮抗药(calcium antagonists)6概述概述:1967年德国年德国A.Fleckenstein等等首次提出首次提出钙拮钙拮抗药的概念抗药的概念,认为其机制是阻滞或减少认为其机制是阻滞或减少Ca2+内流。内流。实验发现实验发现verapamil等等在降低心缩力时并不在降低心缩力时并不影响膜电位(影响膜电位(AP)的变化和振幅,)的变化和振幅,其作用其作用与溶液中与溶液中去掉去掉Ca2+后作用相似,类似心肌细后作用相似,类似心肌细胞脱钙现象,胞脱钙现象,即即兴奋兴奋-收缩脱偶联(只产生收缩脱偶联(只产生电活动,不能产生机械活动)电活动,不能产生机械活

3、动)7图图21-1 细胞内钙浓度的调节细胞内钙浓度的调节(注注:Na+、Ca2+交换交换;受体调控的受体调控的Ca2+通道;通道;电压依赖性电压依赖性Ca2+通道;通道;漏漏通道;、通道;、肌浆网肌浆网Ca2+进出;膜泵;、进出;膜泵;、线粒体线粒体Ca2+)VDC8钙离子的生理意义9钙通道分类钙通道分类 根据激活方式的不同根据激活方式的不同,主要分两类主要分两类:电压门控性(依赖性)钙通道电压门控性(依赖性)钙通道(voltage dependent Ca2+channels,VDCs)受体门控性钙通道受体门控性钙通道(receptor-operated Ca2+channels,ROCs)

4、钙通道在膜电位接近钙通道在膜电位接近-40mV时,开放率明显时,开放率明显 单个钙通道通过的单个钙通道通过的Ca2+:3106/s10电压依赖性钙通道(电压依赖性钙通道(VDCs)分型)分型 按其生理、药理特性不同分为按其生理、药理特性不同分为6个亚型个亚型:L、T、N、P、Q、R 心血管系统以心血管系统以L型型、T型为主型为主 临床常用的临床常用的钙拮抗药主要作用于钙拮抗药主要作用于L型型11表表21-1 21-1 几种电压依赖性钙通道亚型特性几种电压依赖性钙通道亚型特性亚型亚型 存在部位存在部位 钙电流特性钙电流特性 阻滞剂阻滞剂 L 肌肉,神经肌肉,神经 作用持续时间长,激作用持续时间长

5、,激活电压高、电导较大活电压高、电导较大 维拉帕米,维拉帕米,DHPs,Cd2+T 心脏,神经心脏,神经 作用持续时间短,电作用持续时间短,电导小,激活电压低,导小,激活电压低,且迅速失活且迅速失活 氟桂嗪,氟桂嗪,sFTX,Ni2+N 神经神经 作用持续时间短,激作用持续时间短,激活电压高活电压高-CTX-GVIA,Cd2+P 小脑浦氏细胞小脑浦氏细胞 作用持续时间长,激作用持续时间长,激活电压高活电压高-CTX-MVIIC,-Aga-IVA Q 小脑颗粒细胞小脑颗粒细胞 R 神经神经 注注:DHPs:二氢吡啶类:二氢吡啶类;sFTX:合成的蜘蛛毒素;:合成的蜘蛛毒素;-CTX:-芋螺毒素;

6、芋螺毒素;Aga-IVA:一种蜘蛛毒素:一种蜘蛛毒素12钙通道的分子结构钙通道的分子结构 以以L型钙通道型钙通道为例为例:由由5个亚单位组成:个亚单位组成:1、2、1为功能亚单位为功能亚单位,是药物作用的靶单位,是药物作用的靶单位,有有4个重复的结构域个重复的结构域(donains):-每域有每域有6个跨膜个跨膜-螺旋片段:螺旋片段:S1S6,都是疏水性的(都是疏水性的(S4为亲水性的)为亲水性的)1314图21-2 钙通道亚单位的分子结构与二类受体的结合位点 15细胞膜钙通道模式图细胞膜钙通道模式图通道内激活门通道内激活门A、失活门、失活门I及药物结合部位及药物结合部位16钙通道的三种功能状

7、态钙通道的三种功能状态17钙通道阻滞药分类钙通道阻滞药分类1)选择性钙通道阻滞药选择性钙通道阻滞药 二氢吡啶类(二氢吡啶类(DHPs):硝苯地平等硝苯地平等 苯并噻氮卓类(苯并噻氮卓类(BTZs,硫氮卓类、硫氮卓类、地尔硫卓地尔硫卓类类):地尔硫卓):地尔硫卓(硫氮卓酮硫氮卓酮)等等 苯烷胺类(苯烷胺类(PAAs):维拉帕米等):维拉帕米等2)非选择性钙通道阻滞药非选择性钙通道阻滞药 普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、哌克昔林、普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、哌克昔林、氟桂利嗪等氟桂利嗪等18l 国际药理学会联合会国际药理学会联合会(IUPHAR)按钙通道的亚型分为三按钙通道的亚型分为三类类:其中第

8、一类为选择性作用于其中第一类为选择性作用于 L型钙通道的药物又分型钙通道的药物又分为为4亚类亚类l 按应用的时间先后分类按应用的时间先后分类,分为三代:分为三代:1)第一代第一代:维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 特点:疗效稳定、不良反应少、临床应用广泛特点:疗效稳定、不良反应少、临床应用广泛 2)第二代第二代:非洛地平非洛地平 尼莫地平尼莫地平 尼群地平等尼群地平等 特点:具有高度血管选择性、性质稳定、疗效确切特点:具有高度血管选择性、性质稳定、疗效确切 3)第三代第三代:普尼地平普尼地平 氨氯地平氨氯地平 苄普地平等苄普地平等 特点:具有高度的血管选择性、兼具特点:

9、具有高度的血管选择性、兼具t1/2长、作用持久长、作用持久其其 他他 分分 类类(自学了解)(自学了解)19钙通道阻滞药的特点钙通道阻滞药的特点1.频率依赖性频率依赖性:Ca2+通道单位时间内通道单位时间内开放的次数越多开放的次数越多,药物药物进入细胞越多,对通道的阻滞作用越强进入细胞越多,对通道的阻滞作用越强2.电压依赖性:电压依赖性:对对Ca2+通道阻滞作用受电压影响,与细胞通道阻滞作用受电压影响,与细胞 膜除极程度呈正比,表现为膜除极程度呈正比,表现为膜极化程度愈膜极化程度愈高,药物的阻滞作用愈强高,药物的阻滞作用愈强20钙通道阻滞药的作用机制钙通道阻滞药的作用机制 钙通道阻滞药的受点(

10、受体)钙通道阻滞药的受点(受体):(1亚单位亚单位)DHPs(二氢吡啶类):(二氢吡啶类):-肽链片段的肽链片段的细胞膜外侧细胞膜外侧;主要与主要与失活态失活态Ca2+通通道道结合结合,无频率依赖性,但有电压依赖性无频率依赖性,但有电压依赖性 PAAs(苯烷胺类):(苯烷胺类):S6肽链片段的肽链片段的细胞膜内侧;细胞膜内侧;主要与主要与激活态激活态Ca2+通通道道结合,有频率依赖性结合,有频率依赖性 BTZs(苯并噻氮卓类苯并噻氮卓类):):区区S5S6连接环细胞膜连接环细胞膜中近外侧;中近外侧;与与激活态或失活激活态或失活态态Ca2+通道通道结合,有频率依赖性结合,有频率依赖性21钙通道阻

11、滞药与钙通道的结合方式钙通道阻滞药与钙通道的结合方式 22Verapamil diltiazemnifedipine作用方式作用方式激活态激活态激活态或失激活态或失活态活态失活态失活态(静息态)(静息态)频率依赖性频率依赖性有有有有无无钙通道阻滞药的作用方式钙通道阻滞药的作用方式23(一一)对心肌的作用对心肌的作用 1.1.负性肌力作用负性肌力作用:兴奋收缩脱偶联兴奋收缩脱偶联 维拉帕米作用较强维拉帕米作用较强,地尔硫卓较弱地尔硫卓较弱 此外此外,扩张周围血管扩张周围血管血压血压反射性反射性兴奋交感神经兴奋交感神经心缩力心缩力,硝苯地平此种作硝苯地平此种作用较突出用较突出,在整体情况下常呈正性

12、肌力作用在整体情况下常呈正性肌力作用 药理作用药理作用 242.负性频率和负性传导作用负性频率和负性传导作用:(慢反应细胞的慢反应细胞的0相和相和4相是由相是由Ca2+内流所致)内流所致)本类药阻本类药阻Ca2+内流内流传导、自律性、心率传导、自律性、心率 nifedipine此作用弱此作用弱,在整体情况下在整体情况下,可因其可因其扩血管作用而反射性加快心率扩血管作用而反射性加快心率 Verapamil作用最强,用于治疗阵发性室作用最强,用于治疗阵发性室上性心动过速上性心动过速25(二)对平滑肌的作用(二)对平滑肌的作用 1.1.对血管的作用对血管的作用 细胞内钙细胞内钙+钙调蛋白钙调蛋白复合

13、物复合物激活肌球激活肌球蛋白轻链激酶蛋白轻链激酶肌球蛋白轻链磷酸化肌球蛋白轻链磷酸化肌动肌动-肌球蛋白相互作用肌球蛋白相互作用血管收缩血管收缩 钙拮抗药钙拮抗药:阻止阻止Ca2+内流内流血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛血管血管舒张舒张BP2627l冠状血管冠状血管:扩张大输送血管和小阻力血扩张大输送血管和小阻力血管管冠脉流量及侧枝循环量冠脉流量及侧枝循环量l脑血管脑血管:尼莫地平、氟桂嗪尼莫地平、氟桂嗪l扩张外周血管扩张外周血管,解其痉挛解其痉挛扩血管特点:扩血管特点:l扩小扩小A、冠状、冠状A、脑血管作用较强、脑血管作用较强扩痉挛冠状扩痉挛冠状A.冠状血管冠状血管A.V.28表表 五种钙拮抗药对

14、心血管作用的比较五种钙拮抗药对心血管作用的比较 维拉帕米维拉帕米 硝苯地平硝苯地平 地尔硫卓地尔硫卓 尼卡地平尼卡地平 尼莫地平尼莫地平负性肌力负性肌力 4 1*2 0 1负性频率负性频率 5 1 5 1 1负性传导负性传导 5 0 4 0 0舒张血管舒张血管 4 5 3 5 50-5指作用强度由弱到强的程度指作用强度由弱到强的程度;*反射性增强心肌收缩力反射性增强心肌收缩力292.2.其他平滑肌的作用其他平滑肌的作用v松弛支气管平滑肌松弛支气管平滑肌:作用较明显作用较明显 减少组胺释放和减少组胺释放和LTD4合成合成 减少支气管粘液分泌减少支气管粘液分泌v松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌:松弛

15、胃肠道、输尿管及子宫平滑肌:较大剂量较大剂量30(三)对缺血心肌的保护作用(三)对缺血心肌的保护作用 心肌缺血心肌缺血心细胞能量代谢障碍心细胞能量代谢障碍,渐渐趋耗竭趋耗竭心细胞功能衰退心细胞功能衰退钠泵、钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运钙泵抑制及钙的被动转运细胞细胞内钙积储内钙积储“钙超负荷钙超负荷”细胞坏细胞坏死死(图)(图)31主要主要作用机制作用机制:阻抑阻抑Ca2+内流内流,打断缺血心肌细胞内打断缺血心肌细胞内Ca2+超负荷的恶性循环超负荷的恶性循环避免细胞坏死避免细胞坏死心肌心肌保护作用保护作用 心肌耗氧量心肌耗氧量:心缩力心缩力、心率、心率;扩张阻力扩张阻力血管血管心脏后负荷心脏后负

16、荷 扩张冠状动脉扩张冠状动脉,改善缺血心肌供血供氧改善缺血心肌供血供氧32(四)抗动脉粥样硬化作用(四)抗动脉粥样硬化作用 机制机制:1.减少减少Ca2+内流内流Ca2+超载造成的动超载造成的动脉壁损害脉壁损害2.抑制平滑肌增殖及基质蛋白合成抑制平滑肌增殖及基质蛋白合成动脉壁顺应性动脉壁顺应性3.抑制脂质过氧化抑制脂质过氧化,保护内皮细胞保护内皮细胞334.使细胞内使细胞内cAMP含量含量溶酶体酶及溶酶体酶及胆固醇的水解胆固醇的水解动脉壁脂质代谢动脉壁脂质代谢细胞内胆固醇细胞内胆固醇5.抑制抑制BPC聚集聚集6.减少血管痉挛收缩或舒张血管减少血管痉挛收缩或舒张血管34(五)其他作用(五)其他作

17、用1.抑制抑制BPC聚集聚集;RBC的变形能力的变形能力,脆性脆性,血血粘度粘度2.对肾脏功能的影响对肾脏功能的影响:扩入球及出球小扩入球及出球小A.,在降血压的同时,增加,在降血压的同时,增加肾血流量;有效降低肾血管阻力,对滤过影肾血流量;有效降低肾血管阻力,对滤过影响较小,不引起水钠潴留;有排钠利尿作用响较小,不引起水钠潴留;有排钠利尿作用353.3.抑制内分泌腺的作用抑制内分泌腺的作用:较大剂量能抑制多种内分泌激素的分泌较大剂量能抑制多种内分泌激素的分泌:如如催产素、加压素、催产素、加压素、ACTH、促性腺激素、促性腺激素、TSH、胰岛素及醛固酮的分泌、胰岛素及醛固酮的分泌 抑制交感神经

18、未梢对抑制交感神经未梢对NA的释放:的释放:有微弱的非特异性抗交感作用有微弱的非特异性抗交感作用36药物体内过程药物体内过程化构各异化构各异,其体内过程既有差异有共性其体内过程既有差异有共性口服吸收较完全,蛋白结合率高,代谢较口服吸收较完全,蛋白结合率高,代谢较多多 uF:硝苯地平高,氨氯地平最高硝苯地平高,氨氯地平最高,维拉帕,维拉帕米、地尔硫卓低,因其首关消除较强米、地尔硫卓低,因其首关消除较强ut1/2:较短(:较短(4h)氨氯地平较长(氨氯地平较长(35-50h)钙拮抗药的药代动力学参数:钙拮抗药的药代动力学参数:(表表p204)3738 用途用途(一一)高血压高血压:常用常用硝苯地平

19、和尼群地平硝苯地平和尼群地平 可治疗轻、中、重度高血压可治疗轻、中、重度高血压(二二)心绞痛:心绞痛:对对以冠脉痉挛为主的变异以冠脉痉挛为主的变异 型心绞痛效果好型心绞痛效果好.常用硝苯地平常用硝苯地平 维拉帕米、地尔硫卓维拉帕米、地尔硫卓(三三)心律失常:心律失常:用于快速型心律失常用于快速型心律失常 维拉帕米是治疗室上性心动过速维拉帕米是治疗室上性心动过速 的首选药的首选药,也可用于房扑、房颤也可用于房扑、房颤39(四)脑血管疾病四)脑血管疾病:氟桂利嗪、尼莫地平氟桂利嗪、尼莫地平 可用于缺血性脑血管疾病可用于缺血性脑血管疾病,如脑动脉硬化、如脑动脉硬化、脑血管痉挛、脑血栓形成、脑栓塞脑血

20、管痉挛、脑血栓形成、脑栓塞 也可用于脑外伤后遗症、眩晕症及偏头痛也可用于脑外伤后遗症、眩晕症及偏头痛(五五)难治性心衰:难治性心衰:用于用其它药物无效的难治性用于用其它药物无效的难治性心衰心衰,主要选用主要选用氨氯地平氨氯地平(六六)其它:其它:雷诺病、肺动脉高压及雷诺病、肺动脉高压及“支喘支喘”等等4041不良反应不良反应其不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张、心其不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张、心肌抑制等作用有关肌抑制等作用有关u一般不良反应一般不良反应:颜面潮红、头痛、眩晕、恶颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘、心、便秘、踝部水肿踝部水肿u严重不良反应:严重不良反应:低血压、心动过缓、房室传

21、低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能抑制导阻滞、心功能抑制421.解除冠脉痉挛和降低血压效良好解除冠脉痉挛和降低血压效良好 无抗心律失常作用无抗心律失常作用 2.主要用于高血压和心绞痛主要用于高血压和心绞痛 3.与其它抗高血压药、抗心绞痛药合用与其它抗高血压药、抗心绞痛药合用,可增效可增效 常用药的特点常用药的特点硝苯地平硝苯地平(Nifedipine,心痛定心痛定)43拜新同拜新同(德国拜耳公司)(德国拜耳公司)伲福达伲福达(青岛黄海制(青岛黄海制药有限责任公司药有限责任公司)得高宁得高宁(德州德药制药有限(德州德药制药有限公司、山东省德州制药厂)公司、山东省德州制药厂)欣然欣然(上海现代

22、制(上海现代制药股份有限公司药股份有限公司)利焕利焕(南京白(南京白敬宇制药厂敬宇制药厂)别名44硝苯地平别名硝苯地平别名 通用名称通用名称:硝苯地平硝苯地平 常用名称:常用名称:纳菲地苹 30、尼非地平、硝本地平、硝苯吡啶 硝苯地平(上海爱的发)、硝苯啶、硝基啶、缓释硝苯啶 英语名称:英语名称:非地平Ecodipin Ecodipine Jupocardia N-GITS Nifedin Nifedipin Nifedipin ACIS Nifedipin SL Nifedipina Nifedipine SR Nifedipine-Shanghai Ethypharm Nifediping

23、 Nifedipin-ratiopharm SL Nifedipinum Nifelat Nificard nifud Nifuda Nipponorganon Procardia OROS Procardia XL Procardia-GITS Procardix S.R.Nifedipin Sepamit-R Slofedipine XL Triglas Unidipine Unipene Unipene XL Adalate Adalat Adalat CR Adalat Gits Adalat GTTS Adalat LA Adalat OROS Adalat XL Adalat XL

24、20 Adalat-CC Adapress Addat-CC Adipine Aldipin Calclgard Retard ChronAdalate LP Coracten Cordipin Corinfar Bay a 1040 Darbelan 10 Fenaman Fengidin Fenigidin45 商品名称商品名称:钠欣同钠欣同 天海力天海力 心痛定心痛定 欣乐平欣乐平 易心通易心通 易心痛易心痛 益心平益心平 源孚源孚 源浮源浮 瑞弥平瑞弥平 圣通平圣通平 利焕利焕 利心平利心平 弥心平弥心平 弥新平弥新平 艾克迪平艾克迪平 艾克平艾克平 爱地平爱地平 拜心通拜心通 拜心通

25、拜心通GITS 拜心同拜心同 拜心痛拜心痛 拜新通拜新通 拜新同拜新同 拜新同拜新同GTTS 得高宁得高宁 Procardia 久保卡迪久保卡迪 乐欣平乐欣平 立克宁立克宁 海得海得46氨氯地平氨氯地平(amlodipine)(阿洛地平阿洛地平,络活喜络活喜,氨氯地平氨氯地平,彼洛平,彼洛平,彼迪彼迪)1.舒张冠脉及外周血管舒张冠脉及外周血管,用于轻、中度高血压用于轻、中度高血压2.作用缓慢持久,降低血压作用缓慢持久,降低血压10%18%,无反,无反射性心动过速射性心动过速;治疗稳定型心绞痛效果明显治疗稳定型心绞痛效果明显3.F.较高(较高(60%65%),消除),消除t1/2较长,达较长,达

26、3550h,q.d47压氏达(苯磺酸氨氯地平片)压氏达(苯磺酸氨氯地平片)麦利平(马来酸氨氯地平片)麦利平(马来酸氨氯地平片)络活喜(苯磺酸氨氯地平片)络活喜(苯磺酸氨氯地平片)施慧达(苯磺酸左旋氨氯地平片)施慧达(苯磺酸左旋氨氯地平片)彼迪彼迪48 尼卡地平(尼卡地平(nicardipine):较硝苯地平强较硝苯地平强 尼索地平(尼索地平(nisoldipine):):扩管作用更强扩管作用更强 尼莫地平(尼莫地平(nimodipine):选择性扩脑血管):选择性扩脑血管,治疗脑血管痉挛收缩及脑供血不足治疗脑血管痉挛收缩及脑供血不足 尼群地平(尼群地平(nitrendipine):):扩管作用

27、强扩管作用强 非洛地平(非洛地平(felodipine):):对冠状血管及外对冠状血管及外周血管作用明显,持效久,用于心绞痛及高周血管作用明显,持效久,用于心绞痛及高血压血压491.首关消除高首关消除高,F.1030,p.o比比i.v量大量大10倍倍才能达到相似的血药浓度才能达到相似的血药浓度 2.抑制心脏作用较强抑制心脏作用较强,扩冠脉较明显扩冠脉较明显3.用于快速型心律失常,用于快速型心律失常,治疗室上性心动过治疗室上性心动过速为首选药速为首选药、心绞痛、心绞痛4.禁忌症禁忌症:严重心衰、心源性休克、房室传导阻滞、严重心衰、心源性休克、房室传导阻滞、孕妇孕妇.禁与普萘洛尔合用禁与普萘洛尔合

28、用维拉帕米维拉帕米(Verapamil)501.1.减慢心室率减慢心室率,但抑制心缩力不明显但抑制心缩力不明显,用于用于快速型心律失常有一定的优越性快速型心律失常有一定的优越性2.2.扩张冠脉血管扩张冠脉血管,改善心肌血供改善心肌血供;减慢心率减慢心率,减轻心脏负荷可使心肌耗氧量降低减轻心脏负荷可使心肌耗氧量降低.用于各用于各型心绞痛型心绞痛3.3.可用于轻、中度高血压可用于轻、中度高血压 4.4.禁忌症禁忌症:重度房室传导阻滞重度房室传导阻滞.低血压、孕低血压、孕妇禁用妇禁用.禁与普萘洛尔合用禁与普萘洛尔合用地尔硫卓(地尔硫卓(diltiazem)51氟桂利嗪氟桂利嗪(flunarizine,氟桂嗪)氟桂嗪)对脑血管有相对选择性扩张作用对脑血管有相对选择性扩张作用 主要用于防治脑血管疾病主要用于防治脑血管疾病 也可用于内耳眩晕症也可用于内耳眩晕症52思考题思考题:1.1.简述钙拮抗药的主要药理作用。简述钙拮抗药的主要药理作用。2.2.简述钙拮抗药的主要临床应用。简述钙拮抗药的主要临床应用。

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