GLP1受体激动剂对2型糖尿病患者的综合获益课件.ppt

1、GLP-1 受体激动剂对2型糖尿病患者的综合获益 T2DM 合并CVD患者的治疗新策略 黄冈市中医院内分泌科 主要内容 T2DM合并CVD患者的治疗面临挑战 GLP-1揭开T2DM治疗的历史新篇章 人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床数据分享 糖尿病与心血管疾病密切相关 胡大一.糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识.心脑血管病防治.2012;12(4):261-267 中国2型糖尿病指南（2010版）ESC Guidelines on diabetes,pre-diabetes,and cardiovascular diseases.Eur Heart J.2013;34(39):30

2、35-87 心血管疾病 糖尿病?最重要的心血管系统危险因素之一1?直接影响心血管疾病的发病率和病死率3?2型糖尿病患者的主要健康威胁2?2型糖尿病患者的主要并发症、致死亡原因3 T2DM患者确诊时，60%患者已经存在CVD DM的诊断是根据视网膜病变发生的血糖水平，按目前血糖标准诊断为T2DM时，60%以上的患者已经存在 CVD Eur Heart J Supplements 2003;5(Suppl B):B5B13 糖尿病前期 糖尿病 胰岛素抵抗 内生胰岛素水平 空腹血糖 确诊为糖尿病 微血管并发症 大血管并发症 几年到 数十年 时间 Bartnik M,et al.Europ Heart

3、 J 2004;25;1880-90 Da-Yi Hu,et al.European Heart Journal 2006;27:2573-2579.54%中国心脏调查：77%的冠心病患者合并糖代谢异常 欧洲心脏调查：75%的冠心病患者合并糖代谢异常 21%25%53%24%23%冠心病患者多合并有糖代谢异常 诊断糖尿病 糖代谢异常 正常糖代谢 冠心病患者的生存率随高血糖持续时间而降低 分析欧洲心脏调查中3,940例患者1年生存率与血糖状况的关系 血糖正常(N=947)IGR(N=1,116)新诊糖尿病(N=452)已知糖尿病(N=1,425)随访时间(天)累积生存率(%)Log rank t

4、est15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 格列本脲(n=277)随机后年数 胰岛素(n=409)二甲双胍(n=342)体重变化(kg)0 1 5 0 3 6 9 12 8 7 6 4 3 2 UKPDS 34.Lancet 1998:352:85465;Kahn et al(ADOPT).NEJM 2006;355(23):242743 0 1 2 3 4 5 96 92 88 0 100 罗格列酮 二甲双胍 格列本脲 ADOPT:5年增加高达4.8kg 年数 n=4117 3439 3068 2646 2263 851 体重和腰围的增加导致心血管死亡/心血管事件的风险增加

5、8486例新诊断的2型糖尿病患者 CVD死亡风险（%）J.Bodegard,et al.Diabetes&Metabolism.2013;39:306313 体重增加 体重未改变 CVD：心血管疾病 63%时间（年）男性(n=69409)腰围 CVD发生率(%)15 10 5 0 84 84-92 92-99 99-107 107 女 性(n=98750)CVD发生率(%)腰围 15 10 5 0 76 76-84 84-92 92-101 101 Beverley Balkau,et al.Circulation.2007;116:1942-1951.如何应对T2DM合并CVD患者的治疗挑战

6、？?传统降糖药物在有效降糖的同时，往往会诱发或加重现有的心血管疾病危险因素：如低血糖、体重增加.?我们需要一种药物，不仅能够 持久、有效的控制血糖，还要最大程度地保障患者的心血管安全！低血糖/体重增加/其他危险因素 HbA1C 小结（一）小结（一）?2型糖尿病和心血管疾病密切相关?高血糖影响CVD患者的预后?传统糖尿病治疗药物引起的低血糖和体重增加，会增加心血管事件/心血管死亡的风险?T2DM合并CVD患者的降糖治疗应综合考虑降糖疗效、低血糖风险、体重以及其他多重心血管危险因素 主要内容主要内容 T2DM合并CVD患者的治疗面临挑战 GLP-1揭开T2DM治疗的历史新篇章 人GLP-1类似物利

7、拉鲁肽的临床数据分享 胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素?一种由31个氨基酸组成的肽链1?由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原水解而成1?由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2?可调节胰岛素对摄食的反应，不仅能促进胰岛素分泌，同时也对胰高糖素有抑制作用 1.Drucker et al.Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348;2.Drucker&Nauck.Lancet 2006;368:16961705 3.Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-497;4.Drucker DJ

8、.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.肾脏 尿钠排泄 心脏 心肌收缩力 心率 心肌对葡萄糖的摄取 缺血诱导的心肌损害 脂肪细胞 葡萄糖摄取 脂肪分解 骨骼肌 葡萄糖摄取 血管 内皮依赖性血管扩张 胰腺 新的 细胞形成 细胞凋亡 胰岛素生物合成 肝脏 糖原储存 GLP-1 His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys Phe Glu Ile Ala Trp Leu Gly Val Gly Arg Lys DPP-4 胃肠道 动力 GLP-1具有多重生理作用

9、具有多重生理作用 Meier JJ.Nat Rev Endocrinol.2012;8(12):72842.DPP-4,二肽基肽酶-4;GLP-1,胰高血糖素样肽-1 脑 神经保护 神经新生 记忆力 GLP-1可降低2型糖尿病患者的血糖 Rachman et al.Diabetologia 1997;40:205 11.未输注 GLP-1 输注生理盐水的健康对照者 输注GLP-1 时间 血糖(mmol/L)0 22.00 02.00 06.00 10.00 14.00 10 5 15 20 早餐 午餐 加餐 18.00 90 0 180 270 360 血糖(mg/dL)GLP-1降糖具有葡萄

10、糖浓度依赖性的特点，低血糖发生少 Nauck et al.Diabetologia 1993;36:741 4 均数(标准差);n=10;*p0.05;2 型糖尿病患者 (n=10)时间(分钟)时间(分钟)时间(分钟)人体自身 GLP-1 输注 输注 输注 血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰岛素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)安慰剂 GLP-1葡萄糖浓度依赖性降糖的机制 Henquin J,et al.Diabetes,2000;49:1751-60 GLP-1的减重机制 GLP-1 增加饱食感 减少热量 摄入 Kieffer,Habener.Endocr Rev 1999;20

11、:876913.Flint et al.J Clin Invest 1998;101:51520 Wettergren et al.Dig Dis Sci 1993;38:66573.During et al.Nat Med 2003;9:11739?增加下丘脑的饱食信号?减少下丘脑的饥饿信号?抑制胃排空?减少胃酸分泌 Kim M,et al.Nat Med.2013 May;19(5):567-75.?心房钠尿肽（ANP）依赖性途径?GLP-1通过作用于心房心肌细胞上的GLP-1受体，增加cAMP水平而促进Epac2膜转位，从而介导 ANP从大致密中心囊泡的释放?ANP通过cGMP介导使平滑

12、肌细胞松弛，且ANP促进肾脏排出尿钠增多，最终导致血压下降 GLP-1通过ANP依赖性途径降低收缩压 GLP-1R A cAMP Epac2 LDCV ANP cGMP 平滑肌舒张 尿钠排泄 肾 Na+血压降低 心肌细胞(心房)平滑肌 cAMP：cyclic adenosine monophosphate，环腺苷一磷酸；Epac2:exchange protein directly activated by cAMP 2，被cAMP 2 直接激活的交换蛋白，又称为 Rap guanine nucleotide exchange factor 4(Rap鸟嘌呤核苷酸交换因子 4)；cGMP：cy

13、clic guanosine monophosphate，环鸟苷一磷酸；LDCV：large dense core vesicle，大致密核心囊泡 Farr S,et al.Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets.2014;14(2):126-36.?作用于肝脏细胞：?增加肝脏氧化、减少脂肪形成及脂肪酸的摄取，从而降低肝脏脂肪变性?增加巨噬作用、增加胆固醇的清除而最终降低VLDL的形成 GLP-1对血脂的影响直接机制对血脂的影响直接机制?作用于肠道细胞：?在肠道细胞水平上通过调节胆固醇及脂肪酸摄取及转运的相关基因而调节脂质的吸收及乳糜微粒的合成 氧化(AM

14、PK;PPAR)胆固醇清除 (ABCA1;ABCG1,5,8)巨自噬 (beclin;LCB-ll)DNL(SREBP-1c,SCD-1)脂肪酸摄取 (FABP,FATP)VLDL LDL 乳糜微粒 残留 GLP-1 GLP-1R?GLP-1R?TG 胰脂肪酶？MAG+FA 吸收?L-cell FFA 白点表示肝脏脂肪堆积 Farr S and Adeli K.Curr Opin Lipidol.2012 Feb;23(1):56-61.?通过胰岛素的作用：GLP-1刺激胰腺分泌胰岛素，后者可抑制脂肪细胞脂解，导致游离脂肪酸水平下降，从而降低肠道乳糜微粒产生 GLP-1对血脂的影响间接机制?抑

15、制胃排空：GLP-1通过抑制胃排空，减少肠道甘油三酯吸收，从而减少乳糜微粒产生?作用于肠道交感神经信号：GLP-1通过作用肠道交感神经信号而抑制甘油三酯吸收，干扰涉及脂肪生成及甘油三酯储存的相关基因表达，减少乳糜微粒形成 GLP-1对心血管系统可能发挥的作用 心脏(心肌)?增加葡萄糖摄入(非胰岛素机制)?一氧化氮合成?p38 MAP激酶活性?GLUT-1转运?活化抑凋亡激酶 血管系统?一氧化氮依赖性血管舒张?在培养的内皮细胞中减少由TNF-?介导的PAI-1分泌 肾?当钠过载以及容量扩张时增加排钠和利尿 GLP-1 1.Gutzwiller et al.Endocrinol Metab 200

16、4;89:305561;2.Gutzwiller et al.Digestion 2006;73:142 50 3.Golpon et al.Regul Pept 2001;102:81 6;4.Liu et al.J Endocrinol 2008;196:57 65;5.Liu et al.J Endocrinol 2009;201:59 66;6.Zhao et al.J Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106 13.;7.Bose et al.Diabetes 2005;54:146 51?GLP-1是由肠道L 细胞分泌的重要激素，具有多重生理作用?作用于胰岛

17、：葡萄糖浓度依赖性降糖，低血糖发生率低?作用于胃肠道及中枢神经系统：降低体重?作用于肝脏：改善脂代谢?作用于心血管系统：降低收缩压，改善血管内皮功能，心肌功能等 小结（二）小结（二）主要内容主要内容 T2DM合并CVD患者的治疗面临挑战 GLP-1揭开T2DM治疗的历史新篇章 人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床数据分享 2型糖尿病患者相较正常人的GLP-1分泌明显减少 Mean SE;N=54;*T2DM 和NGT组的差别 p24小时 26 利拉鲁肽每日注射一次，24小时有效控制患者的血糖 Degn et al.Diabetes 2004;53:1187 94 安慰剂 血糖水平(mmol/L)注

18、射(08:00)注射后的时间(h)13例2型糖尿病患者，56.49.2岁 利拉鲁肽 (按体重每日注射6g/kg)利拉鲁肽为2型糖尿病的治疗带来更多安全保障 低血糖时不诱导胰岛素分泌 对应的血糖平台水平 mmol/L(mg/dL)胰岛素分泌率(pmol/kg/min)时间(分)1 0 0 60 120 180 240 4.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)数据为平均 SEM;2型糖尿病患者 (n=11)1.Nauck et al.Diabetes 2003;52(Suppl.1):A128 对应的血糖平台水平 mmol/l(mg/dl)胰高糖素(pq/ml)时间(分)0 60

19、120 180 240 40 80 120 160 4.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)低血糖时不抑制胰高糖素分泌 利拉鲁肽 (体重7.5 g/kg)(n=11)安慰剂 (n=11)?利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌?利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同?不影响总体低血糖反调节应答 利拉鲁肽的临床研究贯穿利拉鲁肽的临床研究贯穿2型糖尿病治疗的各个阶段型糖尿病治疗的各个阶段 饮食/运动 开始一种口服药 加用另一种口服药 加用第三种口服药或起始胰岛素治疗 利拉鲁肽 vs.SU LEAD-3 利拉鲁肽+met vs.SU+met LEAD-2 利拉鲁肽+met+TZD vs.安

20、慰剂+met+TZD LEAD-4 利拉鲁肽+met+SU vs.甘精胰岛素+met+SU LEAD-5 利拉鲁肽+SU vs.TZD+SU LEAD-1 利拉鲁肽+met vs.利拉鲁肽+met+IDet LIRA-DETEMIR 利拉鲁肽 vs.西格列汀 LIRA-DPP-4i 利拉鲁肽+met 和/或 SU vs.艾塞那肽+met 和/或 SU LEAD-6 IDet,insulin detemir;met,metformin;SU,sulphonylurea;T2DM,type 2 diabetes mellitus;TZD,thiazolidinedione Marre M et a

21、l.Diabet Med 2009;26:268 278(LEAD-1);Nauck M et al.Diabetes Care 2009;32:84 90(LEAD-2);Garber A et al.Lancet 2009;373:473 481 (LEAD-3);Zinman B et al.Diabetes Care 2009;32:1224 1230(LEAD-4);Russell-Jones D et al.Diabetologia 2009;52:2046 2055(LEAD-5);Buse JB et al.Lancet 2009;374:39 47(LEAD-6);Pratl

22、ey R et al.Int J Clin Pract 2011;65:397 407(LIRA-DPP-4);DeVries JH et al.Diabetes Care 2012;35:1446 1454(LIRA-DETEMIR)利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达1.6%Marre M et al.Diabet Med 2009;26;268 278(LEAD-1);Nauck M et al.Diabetes Care 2009;32;84 90(LEAD-2);Garber A et al.Lancet 2009;373:473 481(LEAD-3);Zinman B et al.Di

23、abetes Care 2009;32:1224 1230(LEAD-4);Russell-Jones D et al.Diabetologia 2009;52:2046 2055(LEAD-5);Buse JB et al.Lancet 2009;374:39 47(LEAD-6);Pratley R et al.Lancet 2010:375;14471456(lira vs sita)利拉鲁肽 1.8 mg 利拉鲁肽 1.2 mg 格列美脲 罗格列酮 甘精胰岛素 安慰剂 艾塞那肽 西格列汀 基线HbA1c(%)8.3 8.1 8.6 8.5 8.3 8.6 8.5 8.2 8.2 8.6

24、 8.6 8.4 8.4 8.4 8.2 8.1 1.2 1.6 0.9-1.3 1.3 1.1 1.4 1.5 0.8 1.5 1.5 0.5 1.3 1.1 1.1 0.8 1.2 1.5 0.9-1.8-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.2 0 8.4 8.4 8.5*联合SU SU LEAD-1 联合Met LEAD-2 联合Met+TZD LEAD-4 联合Met+SU LEAD-5 单药治疗 LEAD-3 联合Met SU SU LEAD-6 联合Met Lira-DPP-4i*HbA1C自基线的变化与对照药相比，有统计学 HbA1c,糖化血红蛋白;DPP-4

25、i：二肽激肽酶4抑制剂;MET,二甲双胍;SU,磺脲类;TZD,噻唑烷二酮类 HbA1c较基线的变化(%)荟萃分析结果显示利拉鲁肽具有良好的低血糖安全性 低血糖事件/患者-年 Gough et al.Diabetes.2010;59(Suppl.1):A208(764-P)利拉鲁肽 1.8mg 利拉鲁肽 1.2mg 格列美脲 治疗26周HbA1c水平(末次观察值结转法)n=3967 LEAD1-6 荟萃分析：不同 HbA1c水平时的低血糖发生率低 利拉鲁肽可有效降低体重达利拉鲁肽可有效降低体重达3.4Kg*p0.01,*p0.0001 vs 活性药对比;?p0.01,?p0.0001 vs 安

26、慰剂.HbA1c,糖化血红蛋白;DPP-4i：二肽激肽酶4抑制剂;MET,二甲双胍;SU,磺脲类;TZD,噻唑烷二酮类-2.0-2.60.3-1.0-1.8-3.2-2.9-2.5-2.8-0.2-2.01.6-2.9-3.41.11.02.10.6-0.4-1.0-1.5-0.1-3.5-2.5-1.5-0.50.51.52.5体重较基线的变化(kg)?*?Marre M et al.Diabet Med 2009;26;268 278(LEAD-1);Nauck M et al.Diabetes Care 2009;32;84 90(LEAD-2);Garber A et al.Lance

27、t 2009;373:473 481(LEAD-3);Zinman B et al.Diabetes Care 2009;32:1224 1230(LEAD-4);Russell-Jones D et al.Diabetologia 2009;52:2046 2055(LEAD-5);Buse JB et al.Lancet 2009;374:39 47(LEAD-6);Pratley R et al.Lancet 2010:375;14471456(lira vs sita)联合SU LEAD-1 联合联合Met LEAD-2 联合Met+TZD LEAD-4 联合Met+SU LEAD-5

28、 单药治疗 LEAD-3 联合Met SU SU LEAD-6 联合Met Lira-DPP-4i 利拉鲁肽 1.8 mg 利拉鲁肽 1.2 mg 格列美脲 罗格列酮 甘精胰岛素 安慰剂 艾塞那肽 西格列汀 利拉鲁肽减轻的体重中2/3来自内脏脂肪的减少 LEAD 2 substudy,originally presented as Jendle et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A32.体内脂肪变化 DEXA（双能X-线吸收仪）扫描 -4-3-2-1 0 1 2 3 体内脂肪变化,kg(%)利拉鲁肽 1.2 mg+二甲双胍 格列美脲 +二甲双胍 -1.6*(-1.

29、1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1 kg(+0.4%)利拉鲁肽 1.8 mg+二甲双胍 内脏脂肪 vs.皮下脂肪 CT扫描-25-20-15 5 0 5 10-10 内脏脂肪 皮下脂肪 体内脂肪变化百分比(%)-17.1 -16.4 -4.8 -7.8*-8.5*+3.4 数据为均数标准差;*p0.05 vs.格列美脲+二甲双胍;n=160.利拉鲁肽可降低2型糖尿病患者的血压并改善血脂谱 数据来自LEAD 16研究 罗格列酮 格列美脲 甘精胰岛素 艾塞那肽 安慰剂 利拉鲁肽 1.2 mg*p0.05;*p0.01;*p0.0001 vs.基线 利拉鲁肽 1.8 mg Marre et

30、al.Diabet Med 2009;26;268 78(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;84 90(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:473 81(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:1224 30(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:2046 55(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:39 47(LEAD-6)Plutzky et al.Diabetolo

31、gia 2009;52(Suppl.1):S299.141.6 137 134.4 135.6 136.3 130 135 140 145-4 0 4 8 12 16 月 102.8 93.3 94.8 98 97.2 90 100 110 120-4 0 4 8 12 16 月 低密度胆固醇(mg/dl)?意大利真实世界研究：对意大利La Colletta医院的255名使用利拉鲁肽长达3年的2型糖尿病患者的电子病历进行分析，结果发现利拉鲁肽长期治疗有效控制患者血糖、体重、血压和血脂 利拉鲁肽长期治疗实现对利拉鲁肽长期治疗实现对T2DM患者的综合管理患者的综合管理 Ponzani P,et a

32、l.Minerva Endocrinol.2016 Mar;41(1):35-42.6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 -4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 月-1.0%P0.0001 HbA1c(%)85 87 89 91 93 95-4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 月-3.9kg P0.0001 体重(Kg)收缩压(mmHg)LEADER:全球大型心血管安全性研究全球大型心血管安全性研究?IIIb期多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访的临床研究?9340 例随机化的受试者分布在32个国家的410个LEADER研究中心 利拉鲁肽在

33、糖尿病患者中的效应和作用，心血管终点的评估(LEADER)Marso SP et al.N Engl J Med 2016.DOI:10.1056/NEJMoa1603827 LEADER证实利拉鲁肽心血管安全性证实利拉鲁肽心血管安全性?美国当地时间2016年6月13日，76届美国糖尿病协会(ADA)科学年会正式公布LEADER结果，同时在新英格兰医学杂志(NEJM)上在线发表?T2DM合并CVD患者的治疗，应综合考虑降糖疗效和低血糖风险，同时兼顾体重、腰围等其他心血管危险因素；传统药物难以满足治疗的需求。?GLP-1具有多重有益生理作用，在安全有效降低患者血糖的同时，能够发挥潜在的心血管保护作用?一天一次人GLP-1类似物利拉鲁肽可以为 T2DM合并CVD患者提供多重获益：?高效“控”糖：降糖同时低血糖风险低?降低体重、缩减腰围?其他心血管危险因素改善：血压、血脂、颈动脉中层厚度等?LEADER研究证实利拉鲁肽对患者心血管系统的作用 总结