1、妊娠滋养细胞疾病,北京医院妇产科 申桂华,妊娠滋养细胞疾病 重点： 概念：GTD.GTN.PSTT 妊娠滋养细胞肿瘤的诊断及治疗原则 GTN 的解剖学分期（FIGO) WHO预后评分 难点：侵蚀性葡萄胎和绒癌的化疗,Gestational Trophblastic Disease,GTD,妊娠滋养细胞疾病,第一节葡萄胎(hydatidiform mole ) 第二节妊娠滋养细胞肿瘤（GTN) 第三节胎盘部位肿瘤(placental site trophoblastic tumor,PSTT),（妊娠滋养细胞疾病）一组来源于胎盘滋养细胞 的疾病。根据滋养细胞分化程度、绒毛间质的多 少及生物学行为
2、的不同分为葡萄胎、侵蚀性葡萄 胎、绒癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤及上皮样滋养细胞肿瘤。,Gestational trophoblastic disease (GTD),胎盘绒毛滋养细胞？,滋养细胞,胎盘部位肿瘤（PSTT),葡萄胎(hydatidiform mole ),侵蚀性葡萄胎 (invasive mole),绒毛膜癌( choriocarcinoma ),GTD包括：,GTT：妊娠滋养细胞肿瘤（ gestational trophoblastic tumors),PSTT ：胎盘部位滋养细胞肿瘤，（ placental site trophoblastic tumor） 特殊形态的滋养细胞
3、肿瘤，来源于胎盘种植部位，生物学行为不同。,大 洋 洲,亚洲,北美洲,南美洲,欧洲,非洲,北极洲,南极洲,拉丁美洲,GTD发病率,第一节 葡萄胎 (hydatidiform mole),发病机理(pathogenesis),病理特点(pathological features),诊断(diagnosis),自然转归(natural sequela),治疗(treatment),随访(follow-up),本节内容,葡萄胎：妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生、 间质水肿，形成大小不一的水泡，水泡 间有蒂相连成串，形如葡萄，故称。 是一种良性病变,也称水泡状胎块（hydatidiform mole,c.4
4、00 BC Hippocrates described hydatidiform Mole as dropsy of the uterus,1690 Malpighi (16281694)discovered its placental origin.,William Smellie (16971763) was the first to use the term “hydatidi and mole”,完全性葡萄胎 (complete hydatidiform mole),部分性葡萄胎 (partial hydatidiform mole),葡萄胎分两种：,各种学说,一.发病机理 (path
5、ogenesis),发病机理不清，根据 流行病学及试验研究提出：,营养不良学说：叶酸或维生素A缺乏,免疫学说：与淋巴细胞抗原（HLA）表达有关,孕卵缺损学说:小于20岁大于40岁,孕卵本身缺损,空卵受精学说,双精子受精学说,细胞遗传异常学说：包括,二、病 理 (pathology),大体病理（gross features),镜下特点（microscopic features),部分性葡萄胎,完全性葡萄胎,完全性葡萄胎充满宫腔,完全性葡萄胎镜下特点: 1、绒毛间质水肿2、间质血管稀少或消失 3、滋养细胞有不同程度增生,三、诊 断 (diagnosis),临床表现(clinical present
6、ations),辅助检查(special examinations ),子宫异常增大(enlarging uterus),完全性葡萄胎的临床表现,停经史( delayed menses for varying periods),不规则阴道流血(irregular vaginal bleeding ),腹痛(abdominal pain),卵巢黄素囊肿（theca lutein ovarian cyst),妊娠高血压综合症(pregnancy induced hypertension syndrome),妊娠呕吐(hyperemesis gravidarum),贫血与感染 (anemia and
7、 infection),甲亢(hyperthyroidism),黄素囊肿(theca lutein ovarian cyst) :大量HCG刺激卵巢卵泡膜细胞使之发生黄素化形成囊肿。,部分性葡萄胎的临床表现,可有完全性葡萄胎的表现，程度轻 子宫与停经月份相符或小于妊娠月份 常在流产时发现 常无黄素囊肿,完全性葡萄胎和部分性葡萄胎的比较,完全性葡萄胎,部分性葡萄胎,胚胎或胎儿组织 缺乏 存在 绒毛间质水肿 弥漫 局限 绒毛轮廓 规则 不规则 滋养细胞增生 弥漫 局限 绒毛间质内血管 缺乏 存在 核型 双倍体 三倍体（90%）四倍体 发展为绒癌的危险 非偶然 可能存在 发展为PTD 5%-30%
8、4%（0.5%-7.7%） 免疫组化P57 - +,完全性葡萄胎和部分性葡萄胎的比较,Complete Mole(%),Partial Moles(%),Sign Vaginal bleeding 97 73 Excessive uterine size 51 4 明显的黄素囊肿 50 0 Toxemia 27 3 Hyperemesis 26 0 Hyperthyroidism 7 0 Trophoblastic emboli 2 0,辅助检查(special examinations),血hCG-,超声检查（pelvic ultrasound),子宫大于妊娠月份，肌层内无血流,无胎心或妊娠
9、囊，或胎体,“落雪样”改变,一侧或双侧囊肿，多房,部分性葡萄胎有胎儿或妊娠囊,胎盘部位有局灶性的囊性间隙,超声表现,完全性葡萄胎： 1）宫腔内充满蜂窝样无回声，无回声区 大小、形态不一，未见胎囊及胎儿结 构。 2）两侧卵巢增大，出现多房囊肿。 3）子宫动脉的血流呈高速低阻改变，但 无特殊临床意义。,超声表现,部分性葡萄胎： 1）胎盘增大（厚度4cm），胎盘内见 到多数无回声区， 大小不一。 2）可同时显示胎儿，但多数为死胎；存 活胎儿多有宫内生长迟缓（对称性或非对 称性） 3）典型的超声表现发生相对较晚。,正常早孕,正常早孕,葡萄胎超声图象“落雪”样改变,黄素囊肿,双侧卵巢黄素囊肿,四、 鉴别
10、诊断,1、流产 2、双胎妊娠 3、剖宫产术后子宫瘢痕妊娠 4、子宫肌瘤,五、治 疗 (treatment),*全身查体,*检查项目,血、尿常规,凝血像,肝肾功能、电解质,胸片及/或胸部CT,心电图,血型及配血,避免子宫穿孔,合理应用催产素,1、清宫术(suction curettage),选择大号吸管,第一次吸宫基本吸干净,一周后行第二次清宫,恶变的高危因素(high risk factors),年龄大于40岁,卵巢黄素囊肿直径6cm,子宫明显大于妊娠月份,HCG100000IU/l,2、预防性化疗,葡萄胎恶变率在15%-20%，目前一般不考虑预防化疗，但有以下情况者可以选用： 1)、有恶变的
11、高危因素者 2)、无条件随访者 3)、部分性葡萄胎一般不作预防性化疗,3. Methotrexate 1mg/kg IM on day 1,3,5,and 7;folinic acid 0.1mg/kg IM on day 2,4,6,and 8(repeat every 14 days if possible),1.Dactinomycin 10-12 /kg IV every day for 5 days(repeat every 14 days if possible),2. 5-FU 28-30mg.d IV every day for 8 days(repeat every 14 d
12、ays if possible),单药化疗(single-agent chemotherapy),3、子宫切除(hysterectomy),4、黄素囊肿的处理,年龄超过40岁，无生育要求， 有高危因素。保留双侧卵巢。 术后定期复查。,葡萄胎清除后，能自然消退， 如扭转则行手术治疗，尽量 保留卵巢,六、 随 访 (follow-up,清宫后每周查血hCG- ,直至降 至正常连续3次阴性后，以后每个月一次共6个月，然后再每2个月一次共6个月，共计一年。严格可靠避孕一年！,复查内容,注意月经是否规律，有无阴道 流血及转移症状 血常规 血hCG- 胸片或胸部CT 超声 如有转移症状做相应检查,病理特点
13、(pathological features),临床表现（clinical features),诊断(diagnosis),治疗(treatment),随访(follow-up),本节内容,分期(FIGO staging,妊娠滋养细胞肿瘤,侵蚀性葡萄胎（Invasive mole） 绒癌（ choriocarcinoma）,Invasive mole: 葡萄胎组织侵入子宫肌层或转移至子宫以外 多发生在葡萄胎排空后半年内 多为局部侵蚀,少数远处转移 侵入肌层的病灶可见绒毛结构，滋养细胞增生和分化不良。如绒毛结构退化也可见绒毛阴影,Choriocarcinoma: 继发于正常或异常妊娠之后的滋养细
14、胞肿瘤.可继发于葡萄胎、流产、足月妊娠和异位妊娠。 继发于葡萄胎者多在一年以上发病， 继发于流产和足月产者半数病人在一年内发病。 转移早且广泛。 滋养细胞不形成绒毛或水泡状结构，滋养细胞高度增生。,Persistent gestational trophoblastic tumor,Nonmetastatic trophoblastic disease:disease is limited uterus.,Metastatic trophoblastic disease: The most common sites of metastases are lung(80%),vagina(30%)
15、,pelvis(20%),liver(10%), and brain(10%).,子宫肌层内绒癌癌灶,一.pathological features,1.无固有结缔组织性间质细胞，由滋养细胞、血块及坏死组织构成癌灶 2.无固有的血管，癌细胞直接与患者的血液接触取得营养 3.癌灶中心部常找不到癌细胞，越靠近边缘部肿瘤细胞越明显 4.无绒毛结构，只能见到成团的滋养细胞.,Nonmetastatic disease,1.Irregular vaginal bleeding（不规则阴道流血）： 产后、流产、葡萄胎排空后持续不规则阴道流血，50% 有明显葡萄胎史，其它可有异常或正常妊娠史。（少数以转移灶
16、就诊，易误诊。） 2.Theca lutein cysts.葡萄胎排空后黄素囊肿持续存在 3.Uterine subinvolution or asymmetric enlargement.子宫复旧不全或不均匀性增大,二.Clinical features,4.Persistently elevated serum hCG levels. （血hCG- 持续升高）葡萄胎排空后9周，流产、足月产、 异位妊娠后4周以上，血hCG- 持续升高或曾一度下降后再次升高。 5.Abdominal pain （腹痛）： 癌组织侵蚀宫壁宫腔积血、子宫穿孔。子宫病灶坏死 继发感染；黄素囊肿发生扭转或破裂,pul
17、monary: lung involvement is visible on chest radiographs of 80% patients. Symptoms:chest pain,cough,hemoptysis,dyspnea,or an asymptomatic lesion on chest radiograph. 胸痛，咳嗽，咯血，呼吸困难 或胸片上无症状病灶,metastatic disease,Hepatic metastases :epigastric or right upper quadrant pain,hepatic capsule rupture and exs
18、anguinating intraperitoneal bleeding 上腹部或肝区疼痛，病灶穿破肝包膜可出现腹腔内出血,三.Diagnosis,Clinical Diagnosis,无组织学检查者，凡流产、分娩、宫外孕以后出现上述症状，葡萄胎清宫后一年以上发生，结合HCG升高应诊断为绒癌。 半年至一年者，绒癌和侵葡均有可能，时间间隔越长，绒癌可能越大。,1、了解病史非常重要 绒癌：足月产、流产，宫外孕后及葡萄胎 排出在一年后。 侵蚀性葡萄胎：葡萄胎排出在半年内,足月产 流产 宫外孕 葡萄胎 排出在一年后 半年内 绒癌 侵葡,Pathological Diagnosis,有组织学检查，以组织
19、学检查为准。 凡在送检的子宫肌层或宫外转移灶中仅见到滋养细胞及出血坏死，未见绒毛结构,诊断为绒癌。,Diagnostic evaluation:,1.Complete history and physical examination 2.Measurement of the serum hCG value. 3.Hepatic，thyroid，and renal function test. 4.Determination of baseline perpheral white blood cell and platelet counts. 5.Chest radiograph or CT s
20、can. 6.Ultrasonography or CT scan of the abdomen and pelvis. 7.CT or MRI scan of head.,诊断要点 1、葡萄胎后GTN的诊断标准，美国ACOG（2004） 其标准为凡符合下列标准中的任何一项且排除妊娠 可能即可诊断为GTN: （1）葡萄胎排空后HCG测定4次呈平台状态 （10%），并持续3周或更长时间，即 1，7，14，21日； （2） 葡萄胎排空后HCG测定3次升高（10%）， 并至少持续2周或更长时间，即1，7，14日； （3） 组织学诊断。,FIGO criteria for diagnosis of p
21、ostmolar gestational trophoblastic neoplasia(2015). When the plateau of hCG lasts for four measurements over a period of 3 weeks or longer; that is, days 1, 7, 14, 21. When there is a rise in hCG for three consecutive weekly measurements over at least a period of 2 weeks or more; days 1,7, 14. When
22、the hCG level remains elevated for 6 months or more. If there is a histologic diagnosis of choriocarcinoma. .,诊断要点 2、非葡萄胎后GTN的诊断标准，国外尚无明 确标准，协和医院标准主要为： （1）足月产、流产和异位妊娠后4周以上， 血-HCG水平持续在高水平，或一度下 降后又上升，已排除妊娠残留或再次妊 娠； （2）组织学诊断。,侵蚀性葡萄胎,绒癌化疗前宫壁血流丰富,绒癌化疗后宫壁改变（无丰富血流）,化疗前肺转移灶,化疗后转移灶基本消失,2.Vaginal metastasis o
23、ccurs in 30% of the patients.,呈紫蓝色结节，破溃时引起阴道流血，常位于阴道前壁,鉴别诊断,异位妊娠 不全流产,1、 异位妊娠 GTN和异位妊娠均好发于生育年龄， 且临床症状相似，有时难以鉴别。 一般异位妊娠血hCG50000IU/L的可 能性小，如异位妊娠未见存活的妊娠 物，HCG异常升高，需除外GTN。,2、不全流产 目前随着辅助生育技术广泛应用以及药流术、人流术增多，不全流产的病例增多，尤其是药流术后蜕膜组织排出缓慢，易造成不全流产。,3、其它：子宫动-静脉瘘畸形，子宫肌瘤或子宫肉瘤因hCG正常，基本能与GTN鉴别，但有时受化疗影响或在早孕合并肌瘤时hCG值升
24、高，超声提示宫旁及肌层病灶伴丰富血流，或盆腔动脉造影提示异常，此时容易与GTN混淆。,滋养细胞肿瘤的临床分期,滋养细胞肿瘤解剖学分期 (FIGO 2000年) I期 病变局限于子宫 II期 病变扩散，但仍局限于生殖器官 (附件、阴道、阔韧带) III期 病变转移至肺，有或无生殖系统病 变 期 所有其他转移,评分 0 1 2 4 年龄(岁) 40 40 - 前次妊娠 葡萄胎 流产 足月产 - 距前次妊娠时间(月) 4 410 最大肿瘤大小 (包括子宫 ) - 5cm 5cm - 转移部位 肺 脾、肾 胃肠道 肝、脑 转移瘤数目（个） 先前失败化疗 - - 单药 多药 注：肺内转移瘤超过3cm或根
25、据胸片可计数的予以计数。总分0-6低危 ； 7高危,FIGO预后评分系统（2000年）,1.化疗 首选的治疗 原则：期 、低危: 单一药物化疗 期高危和 期-期:联合化疗 期强烈化疗（EMA-CO),五.Treatment : 化疗为主，手术和放疗为辅,FIGO2015,Single-agent chemotherapy regimens for low-risk gestational trophoblastic neoplasia. MTX-FA 8-day regimen (50 mg MTX intramuscularly on days 1,3,5,7 with folinic ac
26、id 15 mg orally 24 h after MTX on days 2,4,6,8); repeat every 2 weeks. i.e. days 1, 15, 29, (欧州为首选） MTX 0.4 mg/kg (max. 25 mg) intravenously or intramuscularly for 5 days every 2 weeks. Actinomycin D pulse 1.25 mg/m2 intravenously every 2 weeks. Actinomycin D 0.5 mg intravenously for 5 days every 2
27、weeks Others: MTX 3050 mg/m2 intramuscularly weekly, MTX 300 mg/m2 infusion every 2 weeks, 5-fluorouracil, etoposide.,.TheCochrane Review in 2012, including 513 patients in five randomizedcontrolled trials, showed that actinomycin D (Act-D) appeared to be superior to methotrexate (MTX) (risk ratio R
28、R 0.64; 95% confidence interval,CI 0.540.76) 26. Methotrexate was associated with significantly more treatment failure than actinomycin D (RR 3.81; 95%CI, 1.648.86).,治疗子宫穿孔，消除耐药病灶，缩短化疗疗程 改良子宫广泛切除术 高位结扎切除卵巢静脉,游离输尿管切净宫旁静脉丛, 如无阴道转移不需切除阴道壁, 年轻患者尽量保留卵巢 手术指征：年龄大于40岁，无生育要求，耐药病例,2. 子宫切除术(hysterectomy)：,3.病灶
29、切除(local lesion resection)：,子宫病灶切除：有子女，年龄轻 化疗后病灶无变化， 或子宫穿孔，无子女，只切除病灶，术后化疗。 肺转移灶切除：多次化疗血hCG- 无明显下降,或肺孤立转移灶无改变,可行肺叶切除 。 阴道转移灶切除：化疗后病灶无缩小，阴道、外阴单个孤立病灶切除术， 切除术后随访。,GTN化疗停药指征,低危患者： FIGO（ 2006）推荐的标准：HCG正常以后至少巩固一个疗程，而对于化疗过程中HCG下降缓慢和病变广泛者通常给予2-3个疗程的化疗。不再考虑影像学结果。,After the hCG level has returned to normal, co
30、nsolidation with 23 more cycles of chemotherapy will decrease the chance of recurrence.The overall complete remission rate is close to 100% （FIGO 2015） Chemotherapy for low-risk disease should be continued for 6 weeks of maintenance treatment after hCG normalisation（ESMO 2013）,GTN化疗停药指征,高危患者： FIGO：H
31、CG正常以后需要继续化疗三个疗程，且第一个疗程还必须是联合化疗。不再考虑影像学结果。 中国：首选推荐症状、体征消失、转移灶消失及每周测定1次血 HCG、连续3次阴性后再巩固2-3个疗程 。但在患者和家属充分知情的前提下，对有良好依从性的患者也可采用FIGO的停药指征。,六.follow-up：,每周查一次血hCG直至正常并持续3周. 每月查一次血hCG直至正常并持续24个月. 一年后每3个月查一次血hCG直至3年. 以后每年一次共5年. 随访期间有效的避孕.,.,summary,In comparison with other gynecologic malignancies, GTD is
32、characterized by several unique features. First, the exact pathologic diagnosis is not important for treatment decisions. Second, a very accurate tumor marker is available by determining the -HCG concentration. Third, on one hand, these tumors can be rapidly progressive; on the other hand,they are v
33、ery curable with systemic chemotherapy even if advanced metastatic disease is present.,思考题,病人有停经史，并出现阴道流血、 腹痛症状可见于那些疾病？,胎盘部位肿瘤（了解内容）,PSTT:起源于胎盘种植部位的一种特殊类型的滋养细胞肿瘤，多数呈良性临床经过，一般不发生转移，预后良好。少数为恶性。 病理：子宫肌层内大小不一的结节，突向宫腔或浆膜层，肿瘤切面黄褐色或黄色。镜下由中间型滋养细胞组成。呈单一或片状侵入子宫肌纤维之间。,胎盘部位肿瘤（了解内容）,PSTT:起源于胎盘种植部位的一种特殊类型的滋养细胞肿瘤，
34、多数呈良性临床经过，一般不发生转移，预后良好。少数为恶性。 病理：子宫肌层内大小不一的结节，突向宫腔或浆膜层，肿瘤切面黄褐色或黄色。镜下由中间型滋养细胞组成。呈单一或片状侵入子宫肌纤维之间。,临床表现,发病年龄：生育期，平均发病年龄31-35岁， 多为经产妇 前次妊娠：60%继发于足月产，25%继发于流产， 13.6%继发于葡萄胎。 潜伏期： 前次妊娠至出现本病症状的间隔时间 多为2年 症状和体症：闭经 74% 阴道流血78%，多为少量持续流血 半数子宫增大,辅助检查： 1、血-HCG：多数轻度升高或正常 2、hPL:轻度升高 3、超声检查；子宫肌层内多个类似肌瘤的回声， 彩色超声显示子宫和病灶血流丰富，舒张期成分 占优势的低阻抗、富血流的肿块图象。 4、组织学诊断：确诊 5、胸片：诊断肺转移 6、MRI：诊断子宫病灶,治疗： 手术：首选治疗 子宫+双附件切除术 Total hysterectomy+bilateral salpingo-Oophorectomy 年轻女性保留卵巢 疑有淋巴结转移者行盆腔淋巴结清扫术 化疗作为辅助治疗（EMA-CO) 年轻、有生育愿望、无宫外转移，刮宫后化疗，密切随访,
