1、北医三院呼吸科 2017年08月14日,肺结核 （ Pulmonary Tuberculosis ）,概述和流行病学,病因、发病机制 及病理,肺结核的分类标准和特征,辅助检查,诊断和鉴别诊断,肺结核的 治疗原则,历史背景,结核病俗名痨病，病名在中国历代沿用很多，宋代以前，反映结核病的传染性的名称有尸疰、劳疰、虫疰、毒疰、鬼疰、传尸等。根据症状特点名称有肺瘘疾、劳嗽、急痨等。从宋代开始用痨瘵（痨病）作为统称，代替了其他名称，从晚清至今，中医称肺结核为肺痨。,历史背景,黄帝内经素问所载“传乘”：大骨枯稿，大肉陷下。胸中气满，喘息不便，内痛引肩项，身热，脱肉破腘 东汉张仲景在金匮要略中描述“虚劳”：
2、手足烦热、盗汗、虚烦不得眠 华佗的中藏经.传尸：或因酒食而遇,或问病吊丧而得,钟此病死之气,染而为疾,故曰传尸也；非为一门相染而成也，人之血气衰弱，藏府虚赢，中于鬼气，因感其邪，遂成其疾” 清代李用粹证治汇补：痨瘵外候，睡中盗汗，午后发热，烦躁咳嗽，倦怠无力，饮食少进，痰涎带血，咯唾吐衄，肌肉消瘦,历史背景,在德国的Heideberg石器时代人的第4、5胸椎有典型的结核性病变；从发掘的古代埃及墓葬中的木乃伊脊椎上也发现了结核性病变。 希腊人Hippocrates 第一次详细记载了肺结核，而且认为结核病是传染性疾病。 罗马时代Galenus详细地记述了肺结核患者的对症疗法，在山腰部干燥地带开设疗
3、养院进行开放疗法、营养疗法，而且每日生活规则，午饭后有2h安静休息时间,懒洋洋的，香腮带赤，觉得浑身火热，面上作烧，腮上通红真合压倒桃花 每岁至春分秋分后，必犯旧疾 过劳了神，近日又复咳起来 吐了满盒子痰，痰中有血星 脸上一点血色也没有，摸了摸，身上只剩了一把骨头,结核病 结核杆菌引起的慢性传染病，可累及全身多个器官，以肺结核最为多见。 病理特点 结核结节,干酪样坏死 临床表现 结核中毒症状，咳嗽，咯血,定义,全球有1/3的人（约20亿）曾受到结核分枝杆菌的感染，结核的高流行与国民生产总值(GDP)的低水平相对应,流行病现状全球疫情,全球100个结核病人中，15个是中国人。结核病人数位居世界第
4、二位,流行病现状,我国现有结核病传染源（痰涂片阳性者）150万，1个结核病传染源在1年中可以感染10个健康人,我国人群结核菌感染状况,全国有5.5亿人口已感染结核菌,结核发病和死亡 均占全国传染病的第一位,结核病发病人数5000例/天； 因结核病死亡人数13万/年,分布区域不同,概述和流行病学,病因、发病机制 及病理,肺结核的分类标准和特征,辅助检查,诊断和鉴别诊断,肺结核的 治疗原则,病原学,1882年Koch发现,分枝杆菌，生长慢、染色具有抗酸性。 放线菌目、分支杆菌科分支杆菌属,Types of Mycobacteria Causing Disease in Humans Mycobac
5、terium tuberculosis - cause of most of infections （H37RV）90%的人肺结核致病菌为人型结核分枝杆菌 Mycobacterium Bovis -endemic in cattle, spread to humans by milk.,Mycobacterium TB is a slender rod that stains strongly acid-fast with Ziehl-Neelsen stain （萋尼抗酸染色）,S.E.M. showing cells of Mycobacterium tuberculosis in a p
6、roteinaceous matrix,Mycobacterium tuberculosis culture（often 4-6 weeks, or 6 8 weeks after therapy）,生长缓慢，增代时间为14-20小时。,结核分枝杆菌抵抗力强，75%酒精、5%石碳酸、1.5%煤酚皂溶液、紫外线和煮沸100度可灭活,结核菌的代谢状态,生长速度,快,慢,A群,B群,C群,D群,细胞外 干酪、活动病变内,细胞内 空洞坏死组织中,休眠菌,病原学,人肺结核的致病菌90%以上为人型结核分支杆菌 抗酸染色为阳性 需氧，生长缓慢，胞内寄生 菌体成分 类脂质 与组织病变，结核变态反应有关 多糖
7、与免疫应答有关 蛋白质 结核菌素重要成分，诱发皮肤变态反应 根据生长速度快慢分为A、B、C、D群,发病机制 传染源、传播途径、易感人群,传染源 痰菌阳性患者（未化疗或化疗两周内） 传播途径 飞沫传播 最重要的传播途径 易感人群 老弱病偏贫 (细胞免疫功能低下者),Dissemination of Tuberculosis,Introduction into Host,Dissemination in the body,易感人群,婴幼儿：细胞免疫系统不完善 免疫功能低下者： 老年人 HIV感染者 免疫抑制剂使用者 慢性病患者,人群易感性和疾病传染性的影响因素,遗传性 宿主免疫功能 社会因素：生活
8、贫困、居住拥挤、营养不良 患者排出结核分枝杆菌的量的多少、空间内含结核分枝杆菌微粒的密度和通风情况、接触的密切程度和时间长短 化学治疗：化学治疗2周后，痰中结核分枝杆菌的量即减少至原有量的5%，4周减少至原有量的0.25%。同时结核杆菌的活力亦明显降低,发病机理 免疫反应(CMI 、DTH),IL-1、IL-6、TNF-a,巨噬细胞,生成,趋化,淋巴细胞 单核细胞,杀灭TB 形成结核肉芽肿,CD4+,促进调节,TB,Th1, Th2,感染,细胞介导免疫反应（ CMI）,发病机理 免疫反应(CMI、DTH),迟发型变态反应 (DTH),致敏后再次接触结核菌发生,在人体，接触结核杆菌4周后即出现
9、另一种伴随发生的免疫反应 不同的抗原成分刺激另一亚群淋巴细胞发生 往往造成组织的干酪样坏死,发病机理 免疫反应,CMI DTH,反应抗原 细菌核糖体RNA 结核蛋白及脂质D 介导T细胞亚群 TH T DTH 调节因子 IL-1 、IL-6 、TNF 等 TNF 对TB作用方式 活化巨噬细胞杀灭 吞噬的细菌,通过杀死含菌未被激活的 巨噬细胞及周围的组织细胞 以消除利于细菌生长的内环境,Phenomenon of Koch,Large amount TB,10-14 days,Local ulcer Hilar lymphadenectasis Bloodstream dissemination,
10、death,Primary infection,Little amount TB,3-6 weeks,Large amount TB,2-3days,Superficial ulcer No hilar lymphadenectasis No bloodstream dissemination,Secondary infection,Koch现象：机体对结核菌初次感染和再次感染表现不同的反应,发病机理 小结,肺结核最主要的传染源是痰菌阳性的患者 最主要的传播途径是飞沫传播 结核病的免疫反应包括细胞介导的免疫反应（CMI）与迟发性变态反应（DTH） 机体对结核菌初次感染和再次感染表现出不同反应的
11、现象，称为Koch现象,病理特点三大基本病变,渗出：病灶处充血水肿、细胞浸润 增殖：细胞吞噬、消化结核菌，形成结核结节. 特征性改变 坏死：组织呈干酪样坏死. 特征性改变 病理改变复杂多样，上述三种病理改变存在同一病灶中，但以一种为主,可相互转化。,病理特点,结核结节,干酪样坏死,抗酸染色,病理转归,好转、痊愈 消散吸收 纤维化 钙化 完全钙化 生物学痊愈 空洞净化、闭合、结核球 恶化、进展 干酪样坏死、液化 播散 重新活动,概述和流行病学,病因、发病机制 及病理,肺结核的分类标准和特征,辅助检查,诊断和鉴别诊断,肺结核的 治疗原则,临床表现,发热,盗汗,乏力,消瘦,月经不调 午后低热,高热
12、咳嗽,咳痰,咯血,呼吸困难 风湿热样表现（间歇出现的环形或结节样红斑） 体征常不明显,可在肩胛间区、锁骨上下闻及湿罗音,肺结核分类标准：2004年开始实施,1，原发型肺结核 含原发综合症和胸内淋巴结结核。 2，血行播散型肺结核 急性、亚急性、慢性。 3，继发性肺结核 浸润性、空洞性、结核球、干酪性肺炎、纤维空洞性 4，结核性胸膜炎 5，其他肺外结核病 骨结核、结核性脑膜炎、肾结核及肠结核等。,原发型肺结核（） Primary pulmonary Tubercolosis,多见于儿童青年、近年来成人增多 原发综合征与胸内淋巴结结核 症状多轻微，多无并发症（肺不张），原发病灶吸收快，可不留痕迹 5
13、-10%发展至临床结核病,原发病灶 引流的淋巴管炎 肿大的肺门淋巴结,原发综合征 Primary complex,胸内淋巴结结核 Thoracolymphoid tuberculosis,原发型肺结核（） Primary pulmonary Tubercolosis,血行播散型肺结核（） hematogenous disseminated pulmonary tuberculosis,来源：肺内、肺外结核 儿童、青少年、老年人、免疫力低下 临床表现：高热,中毒症状严重 可合并结核性脑膜炎 CXR：早期不易发现 急性:三均（大小、密度、分布均匀的粟粒样结节） 亚急性、慢性:三不均,急性血行播散型
14、肺结核 Acute hematogenous disseminated pulmonary tuberculosis,亚急性血行播散型肺结核 subacute hematogenous disseminated pulmonary tuberculosis,继发性肺结核（） Secondary pulmonary tuberculosis,来源 体内潜伏病灶中的结核菌再度 活动和繁殖致病； 吸入外界结核菌发病-外源性 重复感染 多种形态并存；易有坏死、空洞 浸润性病变,空洞性病变,结核球,干酪性肺炎,纤维空洞性病变 好发上叶尖后段、下叶背段 排菌多,重要传染源 起病多缓慢，除干酪性肺炎,浸润性
15、肺结核 Exudative pulmonary tuberculosis,干酪性肺炎 Caseous pneumonia,多发生于机体免疫力低下和体质衰弱者 或有淋巴结支气管瘘，淋巴结中大量干酪样物质经支气管进入肺内而发生 X线呈大叶性密度均匀的磨玻璃影，或者小叶播散病灶，逐渐出现溶解区，呈虫蚀样空洞,空洞性肺结核 Cavitary pulmonary tuberculosis,慢性纤维空洞性肺结核 Chronic fibrotic cavitary pulmonary tuberculosis,病程长、反复进展恶化、肺组织破坏严重、患侧肺组织收缩，长期痰菌阳性，且耐药多见,结核球 Tuber
16、culoma,多由干酪样病变吸收和周围纤维膜包裹形成,结核性胸膜炎() Tuberculous pleurisy,结核性胸膜炎() Tuberculous pleurisy,一般发生于原发性肺结核病过程中,多见于青壮年 肺门淋巴结核-淋巴管逆流 邻近胸膜病灶破溃 血播 胸椎和肋骨结核向胸膜腔溃破 多为单侧，双侧提示血播。,结核性胸膜炎() Tuberculous pleurisy,结核性干性胸膜炎、结核性渗出性胸膜炎、结核性脓胸 结核中毒症状及其他部位结核表现 盗汗、潮热、消瘦,肺外结核病() Extropulmonary tuberculosis,原发性肺结核血源播散形成 的肺外潜伏病灶进一
17、步发展 消化道播散 皮肤感染 淋巴道播散 淋巴结结核 骨结核 肠道结核 皮肤结核 中枢神经系统结核 ,寒性脓疡,肠结核,肠道结核由于病灶修复导致管腔狭窄,可造成肠梗阻,结核病的自然过程示意图,临床分型 小结,原发性肺结核（I） 包括原发综合征、胸内淋巴结结核. 原发综合征的病变特点为肺原发灶、淋巴管炎、肺门淋巴结结核 继发性肺结核（）是最常见的临床类型,包括多种亚型,各亚型之间可相互转换.临床表现因病变不同有所差异.因常出现坏死空洞病变,排菌多,是重要的传染源. 血行播散性肺结核（）、结核性胸膜炎()与肺外结核病(),多跟随原发性肺结核发生,也可为继发性肺结核病灶通过淋巴道或血行播散形成.,概
18、述和流行病学,病因、发病机制 及病理,肺结核的分类标准和特征,辅助检查,诊断和鉴别诊断,肺结核的 治疗原则,实验室检查 病原学,结核菌： 最特异，主要依据 方法 涂片（厚涂片） 培养：4 - 6周 PCR 标本 痰 (清晨痰 、夜间痰 、即时痰) 胃洗涤液（清晨） 刷片（FB）或BALF 注意： 多次（间歇排菌） 做药敏的指征 痰菌复阳 化疗3 - 6月后痰菌仍阳性 复治,实验室检查 组织学,经皮肺组织穿刺 纤维支气管镜 淋巴结活检 胸膜活检 其他部位组织活检 结核结节 干酪性坏死 组织抗酸染色，PCR,实验室检查 影像学与结核菌素试验,影像学：胸部X线片,胸部CT片 结核菌素试验 PPD(
19、purified protein derivative ) 检测分支杆菌的感染,而非结核病 阳性表示结核杆菌感染 强阳性 对结核菌抗原处于超敏状态，难以判断发病、活动或恶化 淋巴细胞干扰素释放试验（T-SPOT） A 群，B群 （ 50 ，提示强阳性）,作业：T-SPOT检测的原理和临床意义,皮内注射：0.1ml，直径 59mm 判断时间: 48 - 72小时/ 一周 阳性标准： 硬结5mm 5 9 mm 弱阳性 10 19 mm 阳性 20 mm 强阳性 或局部水泡、淋巴管炎,概述和流行病学,病因、发病机制 及病理,肺结核的分类标准和特征,辅助检查,诊断和鉴别诊断,肺结核的 治疗原则,诊断程
20、序,可疑的结核病患者筛选 是否为结核? 有无活动性? 是否排菌?,诊断程序,哪些情况应警惕结核病?（通常活动性肺结核和痰涂片阳性的肺结核患者有可疑症状） 长期低热或发热待查 反复发作或迁延不愈的咳嗽 咯血 胸膜炎 存在好发因素而出现呼吸道症状或胸部X线异常 有接触史 关节痛、结节性红斑、淋巴结肿大,不典型肺结核的临床表现,老年人肺结核 发病隐匿，易误诊，PPD（-）多（72%），非TB的合并症多，并发肺癌。 AIDS合并肺结核 病灶分布变化，空洞少，肺门纵隔淋巴结肿大，半数以上全身播散。 严重结核 贫血、粒细胞减少；类白血病反应。,不典型肺结核的临床表现,糖尿病合并肺结核 糖尿病合并结核者若血
21、糖控制不良,起病较急,较重,易出现空洞,下肺野下肺叶病变出现多,治疗困难 矽肺结核 易合并结核,影象缺乏特异性改变,需多次痰找结核菌检查明确 类固醇性结核病 浸润病变居多,容易出现空洞,可引起粟粒性结核病,结核性脑膜炎等急重症,金标准,菌阴肺结核,三次痰涂片及一次培养阴性的肺结核 诊断标准： 1，典型肺结核临床症状和胸部X线表现 2，抗结核治疗有效 3，临床可排除其他非结核性肺部疾病 4，PPD（5U）强阳性，血清结核抗体阳性 5，痰结核菌PCR和探针检测阳性 6，肺外组织病理证实结核病变 7，支气管肺泡灌洗液中检出抗酸分枝杆菌 8，支气管或者肺组织病理证实结核病变 1-6中3项或者7、8中任
22、意1项可确诊,诊断格式,诊断 继发性肺结核（浸润性空洞） 右上 涂（），初治,结核病分类,部位,痰菌,治疗史,肺炎：继发性肺结核 慢性阻塞性肺疾病： 支气管扩张症 肺癌 肺脓肿 纵膈和肺门疾病,鉴别诊断,诊断与鉴别诊断,表现为肺内团块影的疾病鉴别,肺癌 良性肿瘤,诊断与鉴别诊断,表现为大叶实变的疾病鉴别,肺炎,诊断与鉴别诊断,表现为弥漫性粟粒样病变的鉴别,转移瘤 肺泡癌 淋巴瘤 结节病,诊断与鉴别诊断,表现为胸腔积液的疾病鉴别,概述和流行病学,病因、发病机制 及病理,肺结核的分类标准和特征,辅助检查,诊断和鉴别诊断,肺结核的 治疗原则,治疗,化疗原则 早期：有利于药物的吸收和作用。 联用：两种
23、或两种以上，协同，减少耐药。 足量、规律、全程：保证药物效果，避免耐药 全程督导化疗：Directly Observed Treatment,Short-Course(DOTS) 对象 涂阳 涂阴培阳 CXR：活动,治疗理论基础,A群 快速繁殖；对药物敏感，少量天然耐药 异烟肼效果最好，其次利福平和链霉素 B群 慢性繁殖（胞内，酸性环境） 吡嗪酰胺效果最好 C群 偶尔增殖，常呈休眠（干酪病灶内菌） 仅对少数药物敏感，如利福平 D群 休眠菌 对各种药物不敏感,无临床意义 B、C：持续存活菌，可能存活数月、数年，防止复发的关键。,治疗常用抗结核药物,异烟肼（INH ）：早期单药杀菌力最强 300m
24、g 每日一次（成人）, 510mg /kg 每日一次（儿童） 周围神经炎 利福平（RFP）：对C菌群有独特的杀菌作用 450mg 每日一次（成人），1020mg/kg 每日一次（儿童） 肝功能损害，白细胞或血小板减少，过敏，药物热等 乙胺丁醇（EMB） 750mg 每日一次 球后视神经炎，因儿童无症状判断力，故不用 吡嗪酰胺（PZA）：杀灭巨噬细胞内酸性环境中B菌群 1.5g/天 分3次（成人）， 3040mg/kg 每日（儿童） 高尿酸血症、肝功能损害、恶心、呕吐、关节痛,结核感染的预防性治疗,预防性治疗的重点对象： 肺结核暴发疫情中的新感染者，排菌病人密切接触者中新发的受感染儿童，PPD强
25、阳性的儿童及青少年，HIV/TB 双重感染，其他受结核感染的高危人群（矽肺，糖尿病，未经正规治疗肺内有非活动性病变患者等） 预防性治疗的方案： 北京地区推荐使用的预防性治疗方案为：“异烟肼+利福喷汀，每周服药2次，疗程3个月”，保护率为75%,治疗常用抗结核方案,二个阶段： 69个月（提倡短程化疗） 强化阶段（intensive phase) 杀菌，34种药物，联用23个月。 巩固阶段（continuation phase) 杀灭残余菌，联用23种，一般为46个月。 2HRZE/4HR,耐药肺结核,耐多药结核病（MDR-TB）：至少耐异烟肼和利福平 超级耐多药结核病（XDR-TB）：除耐异烟肼
26、和利福平外，还耐二线抗结核药 WHO估算全球MDR-TB约有100万例，治愈率低，死亡率高 MDR-TB治疗方案： 尽量用药敏试验结果指导治疗，治疗方案至少含4种可能的敏感药物，药物至少每周使用6天 吡嗪酰胺、乙胺丁醇应和喹诺酮每天用药 治疗期在痰涂片转阴和培养转阴后至少治疗18个月，病变广泛的应治疗24个月 预防耐药的最佳策略是加强实施DOTS策略,肺结核的预防,建立全国防治系统 早发现，早治疗 推行DOTS政策：全程督导治疗 接种卡介苗 化学预防性治疗,参考文献,1 感染病学 主编 斯崇文 贾辅忠 李家泰 人民卫生出版社 2004年2月 2 中华医学会结核病分会。肺结核诊断与治疗指南。中华结核和呼吸杂志，2001，24：70-742. 内科学 主编 王海燕 北京大学医学出版社2005年 内科学 第7版，主编 陆再英 钟南山 人民卫生出版社 2008年 5 Murray J.F. , Nadel J.A. ,Textbook of respiratory medicine , Fourth Edition.,谢谢大家！,
