1、疼痛的药物治疗,任振宇 副主任药师 北京大学第三医院 药剂科,?,What was the worst pain you ever experienced ?,How painful was it ?,Pain ?,内容概况,疼痛的定义和分类,镇痛药物的合理用药,特殊药品管理,疼痛的评估,内容概况,疼痛的定义和分类,镇痛药物的合理用药,特殊药品管理,疼痛的评估,定义： 疼痛是由现实或潜在的组织损伤引起的一种不愉快的感觉和情感体验。,国际疼痛学会（IASP）,疼痛的定义,“Pain is an unpleasant sensory and emotional experience associa
2、ted with actual or potential tissue damage, or described in terms of such damage.”,1999：IASP提出“慢性疼痛不仅是症状，也是一种疾病”,2000： WHO提出“慢性疼痛是一类疾病”，并将疼痛列为“第5大生命体征”,2007：中国建立“疼痛科”,疼痛治疗现状,多学科合作治疗疼痛,医师,护师,理疗师,康复,疼痛药师,疼痛治疗的多学科团队合作模式,疼痛的分类,不同分类标准 按疼痛性质 按病理学 按强度分类 按病程长短,疼痛的分类,按照疼痛性质分类： 1 刺痛（pricking pain） 又称第一痛（first
3、 pain）、锐痛（sharp pain）或快痛（fast pain），A纤维传入中枢的。定位明确 2 灼痛（burning pain），又叫慢痛或钝痛，多由伤害刺激痛觉感受器引起，C纤维。 3 酸痛 （acking pain） 4 跳痛 多发于炎症区域，伴动脉压搏动而短暂加剧； 5点击痛：神经根受刺激时产生，根性痛的一种表现。,按病理学特征,疼痛的分类,伤害感受性疼痛vs.神经病理性疼痛,疼痛的分类,按照程度分类：,疼痛的分类,按照病程分类： 急性疼痛 VS.慢性疼痛,表1. 急慢性疼痛对比,急性疼痛向慢性疼痛的转归,焦虑,疼痛环路,睡眠障碍,疼痛及共病,疼痛,抑郁,内容概况,疼痛的定义和分
4、类,镇痛药物的合理用药,特殊药品管理,疼痛的评估,疼痛的评估,全面评估疼痛是止痛治疗的重要前提，反复评估疼痛 NRS：数字评分法 VRS: 主诉分级法 VAS：视觉模拟评分法 McGill 疼痛量表 Wong-Baker面部表情评分 BPQ:简明疼痛量表,疼痛的评估 (强度),根据主诉疼痛程度分级法(VRS) 数字分级法(NRS) 视觉模拟法(VAS) 疼痛强度评分Wong-Baker脸评分法,主诉分级法(VRS法),数字分级法(NRS),用0-10代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为剧痛 应询问患者：你的疼痛有多严重？或让患者自己圈出一个最能代表自身疼痛的数字,0,1,3,2,4,5,6,7
5、,8,9,10,无痛,剧痛,轻度疼痛,中度疼痛,重度疼痛,视觉模拟评分法(VAS),划一长线(一般长为10cm)，一端代表无痛，另一端代表剧痛，让患者在线上最能反应自己疼痛程度之处划一交叉线 由评估者根据患者划的位置测算其疼痛程度,Wong-Baker面部表情分级法,无痛 稍痛 有点痛 痛得较重 非常痛 最痛,建议用于语言或文化差异或其他交流障碍的患者,内容概况,疼痛的定义和分类,镇痛药物的合理用药,特殊药品管理,疼痛的评估,脑,脊髓背角,伤害性感受 传入纤维,上行通路,疼痛的产生,外周神经元,背角,脊根神经节,疼痛,NSAIDs类药物 抑制COX过量表达 降低术后痛觉超敏,传导,调制,外周伤
6、害感受器 （转导）,损伤,阿片类药物与阿片受体结合产生镇痛作用,NSAIDs药物 抑制外周炎症,多模式镇痛的理论基础,感知,WHO三阶梯镇痛治疗,非甾体抗炎药， Non-steroidal anti-inflammatory drug （NSAIDs） 阿片镇痛药：opioids analgesics,NSAIDs 弱阿片类 强阿片类,中度疼痛 强阿片类药物非阿片类药物 辅助药物,轻度疼痛 非阿片类药物 辅助药物,疼痛结束或增加,3阶梯,2阶梯,1阶梯,重度疼痛 强阿片类药物非阿片类药 辅助药物,WHO三阶梯止痛原则,轻度疼痛（NRS：1-4） 非阿片类镇痛药，如对乙酰氨基酚或者非甾体抗炎药。
7、胃肠道、出血、肝肾毒性需小心。 中度疼痛（NRS：5-7） 一种NSAID加一种速释弱阿片类药物（如可待因、二氢可待因、曲马多或右丙氧芬）或者一种小剂量强阿片类药物（如吗啡或羟考酮）的联合治疗。 重度疼痛（NRS：8-10） 吗啡，首选口服给药，注射给药的等效剂量是口服给药的三分之一。 芬太尼透皮贴剂和丁丙诺啡透皮贴剂最适合于阿片类药物需求稳定的患者。是无法吞咽、对吗啡耐受性差、依从性差的患者的治疗选择。,临床应用指导原则-1,临床应用指导原则-2,吗啡作为缓解重度疼痛的代表药物：WHO推荐 阿片类镇痛药无极量限制:晚期癌症长期使用阿片类镇痛药,阿片类镇痛药的耐受程度决定用药剂量，但应严密注意
8、监控不良反应 使用控（缓）释制剂，可同时使用即释麻醉药品，以缓解病人的剧痛 癌症疼痛的评估：应当遵偱常规 、量化、全面、动态评估的原则。 WHO癌痛三阶梯止痛治疗指南：癌痛药物止痛治疗的五项基本原则是：口服给药、按阶梯用药、 按时用药、个体化给药、注意具体细节。 哌替啶不推荐用于癌性疼痛。,非甾体类镇痛药,非甾体类抗炎镇痛药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs （NSAIDs）,定义： 一类通过抑制前列腺素（PG）的合成，发挥解热、镇痛、抗炎作用，结构上区别于含甾体结构的激素类药物，称为非甾体类抗炎镇痛药。,发展历史,1853年 柳树皮，乙酰水杨酸，,18
9、99年 阿司匹林问世,1949年 保泰松 1964年 消炎痛，布洛芬,1998年 塞来昔布,2001年 中国上市,32,环氧化酶 (cyclooxygenase, COX),花生四烯酸 (Arachidonic acid, AA),作用机制,红肿热 痛,镇痛机制,外周神经元,外周伤害感受器 （转导）,损伤,NSAIDs,药理作用,解热：治疗剂量下，使升高的体温下降至正常， 对正常体温无作用 镇痛：镇痛作用为中等。对头痛、牙痛、神经痛、肌肉关节痛效果好，轻、中度的癌痛（与阿片类联用）；对内脏平滑肌绞痛无效 抗炎：与镇痛机理类似。通过抑制COX2从而抑制前列腺素等物质的生成，实现抗炎抗风湿作用 抗
10、血小板凝集：与抑制血栓素A2(TAX2)的合成与释放有关,NSAIDs的不良反应,胃肠道不良反应 血小板功能和出血 心血管不良反应 肾功能损伤 肝功能损害 变态反应,美国FDA声明,目前市场上所有的非甾体抗炎药都可能存在心血管问题，而不是一两个药独有的问题 要求药品生产厂家对OTC药物说明书进行修改，必须增加“有潜在的皮肤反应”的警告。对处方药说明书中加入可能引发心血管事件和胃肠道出血事件的黑框警示 列举了可能产生心血管风险的21种非甾体类抗炎镇痛药，这些药中就包括我们比较常用的双氯芬酸钠、布洛芬、塞来昔布等,http:/www.FDA.gov/bbs/topics/news/2005/NEW
11、01171.html,NSAIDs引起的胃部病变,1. 胃部不适 2. 有症状的胃溃疡 3. 重度GI副反应(PUB) 穿孔(perforation) 溃疡(ulcers) 出血(bleeding),39,大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死 大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎； 长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为12。,肝坏死,变态反应 主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。 哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的2/3，一
12、般在用药后20min内出现，症状与一般哮喘相同，3050岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。,医生如果开出COX-2抑制剂处方，需提醒患者注意心血管不良反应的危险性,美国FDA提醒，尤其注意下列患者： 心脏搭桥术后的患者 有冠状动脉堵塞疾病的患者包 括有胸部疼痛和心绞痛的患者 曾有过中风或者近期有过一过 性脑缺血病史的患者,http:/www.FDA.gov/bbs/topics/news/2005/NEW01171.html,常用NSAIDs药物,非甾体镇痛药合理用药,徐建国等，疼痛药物治疗学，2007: 107-113,用于轻、中度疼痛的治疗 不推荐2种
13、及以上的NSAIDS药物联合用药 如治疗有效，但由于出现ADR，可考虑换用其它NSAIDs 注意联合用药时，不同药物所含非甾药物剂量的累加 注意“天花板效应” 胃肠道、肾毒性或心脏毒性风险高者使用NSAIDs需谨慎 注意对乙酰氨基酚的肝毒性,急性疼痛中的应用 与阿片药物合用，协同镇痛 慢性疼痛中的应用 不推荐长期使用,代表药物 - 对乙酰氨基酚(Acetaminophen),适用于轻、中度的疼痛：头痛、关节肌肉痛、牙痛、痛经、创伤或术后疼痛、癌痛 现已被多个疼痛指南列为慢性疼痛的一线药物,优点：高度耐受性，低全身副作用， 与其他药物合用，不易发生不良反应-复方制剂 老人与儿童适用,药动学：肝脏
14、代谢，代谢产物 N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)，可导致肝损害。,剂量： 1.成人500mg1000mg/次，34次/天 2.推荐2g/日，最大剂量不超过4g/日 3. 治疗发烧不超过3天，止痛不宜超过10天 4. 12岁以下儿童服用此类药物时，应按照年龄或体重，精确计算每次的服用剂量，用药频率 4次/24h。,代表药物 - 对乙酰氨基酚(Acetaminophen),关注复方制剂的剂量叠加,警惕药物过量！,乙酰氨基酚又称扑热息痛，历史悠久的解热镇痛药， 如今在很多止疼药、退烧药、感冒药中都含有 其中大部分为非处方药，许多人认为这是一类很安全的药物,阿片类镇痛药物,罂粟鸦片！,点击添加文本,点
15、击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,临床应用原则,小 结,概念及药理作用,菲类,鸦（阿）片镇痛,蒂巴因 羟考酮 丁丙诺啡,吗啡,可待因 纳洛酮,异喹啉类,阿片药物（Opioids）,阿片镇痛药物（Opioid analgesics）,阿片药物作用机制,外周神经元,背角,脊根神经节,疼痛,NSAIDs类药物 抑制COX过量表达 降低术后痛觉超敏,传导,调制,外周伤害感受器 （转导）,损伤,阿片类药物与阿片受体结合产生镇痛作用,NSAIDs药物 抑制外周炎症,多模式镇痛的理论基础,硬膜外阻滞或其它局部麻醉技术,感知,阿片的药理作用,镇咳,止泻,镇静,3镇1止,点击添加文本,点击添加文本,点击添
16、加文本,点击添加文本,强阿片,吗啡 芬太尼 羟考酮 哌替啶,可待因 二氢可待因,弱阿片,按作用强弱分类,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,拮抗剂,吗啡 芬太尼 羟考酮 哌替啶,喷他佐辛、纳布啡、丁丙诺啡,部分激动剂,按受体关系分类,激动剂,纳洛酮、 纳曲酮、 去甲纳曲酮,阿片类药物分类镇痛效果,阿片类药物分类与阿片受体的关系,临床应用原则,按时 Clock,无上限 Uncapped,Cp: 血桨药物浓度,临床应用原则,按时 Clock,无上限 Uncapped,个化体 Individualized,剂量,镇痛效果,Ceiling effect,其他镇痛药,剂量,阿片镇痛药
17、,按时Clock,无上限 Uncapped,个体化 Individualized,临床应用原则,阿片药物,阿片镇痛作用的多样性,无上限 Uncapped,按时 Clock,个体化 Individualized,口服 Oral,临床应用原则,重点,NCCN成人癌痛指南，2013版,小 结,重点,OICU,Oral Individualized Clock Uncapped,临床常用阿片类药物,作用特点,镇痛用药的金标准； 镇痛无“天花板” 效应； 用于中重度疼痛； 多种剂型可选 控缓释制剂用于慢性疼痛,慢性癌痛 cancer pain (NCCN Pain Management Guidelin
18、e; ESMO Pain Guideline) 慢性非癌痛 chronic non-cancer pain (CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain, 2016),镇痛药物治疗的金标准,1、吸收：口服首关消除明显，常注射给药 2、分布：少量通过血脑屏障，但足以发挥作用 易通过胎盘屏障 偏碱性：易随乳汁分泌 3、代谢：肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸结合。 4、排泄：肾脏,代表药物吗啡,WHO推荐的重度疼痛用药 阿片类药物中最经典，研究最深入的药物 对各类疼痛均有效 其它药理作用。,代表药物吗啡,剂量随疼痛程度调节，无“天花板”效应
19、 多种剂型，多种给药途径 硫酸吗啡缓释片，血药浓度稳定，安全性增加,代表药物吗啡,1.原则上从低剂量开始，在2472小时内滴定至较理想的剂量。 2.最初应用本品者 从最小剂量开始，缓释片Q12H给药 NRS 7 分 NRS 56分 NRS4分 NRS 4分 3 必要时，阿片即释片备用。,代表药物吗啡,吗啡的不良反应,嗜睡、眩晕、 恶心呕吐、瘙痒 呼吸抑制、 便秘、排尿困难等 呼吸抑制不常见，最严重的副反应。,禁忌,禁用： 呼吸抑制 慢性阻塞性肺病 肺心病 严重肝功能障碍 待产妇女和产妇止痛,羟考酮,羟考酮缓释片 Oxycodone,止痛作用迅速而持久：药物吸收呈双相吸收峰，38即时释放,62缓
20、慢释放,因此用药后1小时以内可快速起效、平稳持续镇痛达12小时。对内脏痛和神经病理性疼痛，效果更佳 高效：口服生物利用度6087(吗啡30%左右)，生物利用度的个体差异较小 ，镇痛强度是吗啡的2倍。 方便：12小时服药一次；药物达稳态血药浓度时间快，调整方便快捷。 安全：活性代谢产物浓度低，临床长期用药出现代谢产物积蓄现象的危险性较吗啡低。,盐酸羟考酮控释片 奥施康定,芬太尼透皮贴剂,镇痛作用为吗啡的100倍 分子量小、脂溶性高，易透过血脑屏障。,规格： 25g/h 4.2mg 50 g/h 8.4mg,合理用药,用于因吞咽困难而不能口服止痛药物，且其他阿片类耐受的患者 持续释放72h，起效慢
21、，第二个72h 达稳态，剂量调整不方便 FDA警告：禁用于突发痛、偶发痛和术后痛 贴药部位热敷或用电热毯、热水浴或阳光浴等，可致快速释放引起危险 病人发烧38时须停止使用 FDA警告：贴剂在MRI时可能引起皮肤灼伤（贴剂背面含铝或金属），扫描前应摘去贴剂,台湾医药新闻2006-6-26，FDA20071221警示，FDA200903,芬太尼透皮贴剂,How to complete opioid rotation?,A patient is taking iv morphine at 8 mg/h and needs to be converted to iv hydromorphone. Wh
22、at dose should be prescribed ?,计算现用药物24h使用剂量 换算成将用药物等效剂量。 如果 疼痛控制良好，降低25-50% 的剂量； 如果疼痛控制不佳，从100%-125%的等效剂量起始；,阿片药物替换（Raotation）时的减量只在镇痛完全时，如镇痛不完全，不减量,NCCN Pain Management Guideline,阿片药物间的剂量换算,思考题,患者A，48Y， F，子宫颈癌术后，放化疗后复发；盆腔、腹壁、淋巴结，脊柱多发转移；肠梗阻，不能口服镇痛药； 重度疼痛，L4-S1及双髋放射性疼痛，VASmax:9; VASmin: 4,影响睡眠。 目前用药
23、情况：舒芬太尼镇痛泵治疗，最高调整至10g/h，但镇痛效果不佳。现欲改为芬太尼透皮贴治疗疼痛。 会诊目的及要求：请协助疼痛治疗。 该如何计算剂量？,芬太尼：10ug/h *24h=240 g,芬太尼透皮贴： 4.2 mg *15帖= 8.4 mg *7帖 + 4.2 mg *1帖,爆发痛：吗啡注射液 iv 10mg *6=60 mg,240 mg 吗啡 iv,爆发痛时吗啡注射液 10mg， 皮下注射。,阿片药物间的剂量换算,弱阿片药物,表. 治疗轻到中度疼痛的可选择的弱阿片类药物比较,便秘、 恶心、呕吐、 尿潴留、瘙痒、 CNS毒性反应：困倦、认知障碍、意识错乱、幻觉、肌阵挛性抽搐，罕见有阿片
24、类药物引起的痛觉过敏/异常性疼痛。,主要不良反应,防治措施,缓泻剂治疗便秘：乳果糖口服液、开塞露、聚乙二醇-4000散剂（福松）、聚乙二醇电解质散剂（舒泰清）。 止吐药治疗恶心：盐酸昂丹司琼 强镇静剂治疗意识错乱； 部分副作用可能由药物的毒性代谢产物蓄积引起，换用另一种阿片激动剂和/或换成其他给药方式可能可以滴定到足够的止痛剂量而不伴有相同的不良反应。这种处理方法要求熟悉不同阿片类药物的等效剂量。,不良反应的治疗策略：,阿片减量，联合用药； 维持阿片剂量，对症治疗； 必要时阿片药物转换； 纳洛酮用于阿片过量时。,Reference: ESMO clinical practice guideli
25、ne pain management 2012,镇痛效率比较（WHO第III阶梯；可与第I阶梯药物联用）,麻醉药品管理,麻精药品的储存,实行专人负责、专库（柜）加锁，双人双锁。 麻、精药库：必须配备保险柜，门、窗有防盗设施。有条件的医疗机构麻醉药品、第一类精神药品库应当安装报警装置。 药房：应当配备保险柜。 各病区、手术室：应当配备必要的防盗设施。,储存专库专柜,麻醉药品库,药房麻醉药品柜,麻醉药品、精神药品处方管理规定,门（急）诊癌症疼痛患者和中、重度慢性疼痛患者需长期使用麻醉药品和第一类精神药品的，首诊医师应当亲自诊查患者，建立相应的病历，要求其签署知情同意书。 病历中应当留存下列材料复印
26、件： （一）二级以上医院开具的诊断证明； （二）患者户籍簿、身份证或者其他相关有效身份证明文件； （三）为患者代办人员身份证明文件。 处方管理办法第21条,门诊开具麻、一精程序,主管医生确定患者需要 使用麻醉药品、精神药品,患者与医生共同 签署知情同意书,粘贴知情同意书到病历中 后开具麻醉药品、精神药品,取药,住院患者开具麻、精一药品流程,医师开具处方的规定,麻醉药品和第一类精神药品处方的印刷用纸为淡红色，处方右上角分别标注“麻”、“精一”；第二类精神药品处方的印刷用纸为白色，处方右上角标注“精二”。 麻醉药品、精神药品处方格式由三部分组成： （一）前记：医疗机构名称、处方编号、患者姓名、性别
27、、年龄、身份证明编号、门诊病历号、代办人姓名、性别、年龄、身份证名编号、科别、开具日期等，并可添列专科要求的项目。 （二）正文：病情及诊断；以Rp或者R标示，分列药品名称、规格、数量、用法用量。 （三）后记：医师签章、药品金额以及审核、调配、核对、发药的药学专业技术人员签名。 处方管理办法附件1处方标准,医师开具处方的规定,除必须使用麻醉药品和第一类精神药品注射剂的门（急）诊癌症疼痛患者和中、重度慢性疼痛患者外，麻醉药品注射剂仅限于医疗机构内使用。 医疗机构应当要求长期使用麻醉药品和第一类精神药品的门（急）诊癌症患者和中、重度慢性疼痛患者，每3个月复诊或者随诊一次。 处方管理办法第22、27条
28、,门诊患者处方限量,麻醉药品、第一类精神药品 注射剂每张处方为一次用量； 控缓释制剂处方不得超过7日常用量； 其他剂型每张处方不得超过3日常用量； 哌醋甲酯用于治疗儿童多动症时，每张处方不得超过15日常用量。 第二类精神药品 一般每张处方不得超过7日常用量； 对于慢性病或某些特殊情况的患者，处方用量可适当延长，但医师应当注明理由。 处方管理办法第23条,癌痛和中、重度慢性疼痛患者门诊处方量,麻醉药品、第一类精神药品 注射剂每张处方不得超过3日常用量（指导原则：仅限于医疗机构内使用，或者由医疗机构派医务人员出诊至患者家中使用） 控缓释制剂每张处方不得超过15日常用量； 其他剂型每张处方不得超过7
29、日常用量。 处方管理办法第24条,处方管理办法麻、一精药品处方用量,我院镇痛药门诊处方限量,注：盐酸哌替啶处方为一次常用量，仅限于医疗机构内使用。,住院患者处方量,为住院患者开具的麻醉药品和第一类精神药品处方应当逐日开具，每张处方为1日常用量。 处方管理办法第25条 电子医嘱与手写处方必须一致，同时保存。,需特别加强管制的麻醉药品处方量,盐酸二氢埃托啡处方为一次常用量，仅限于二级以上医院内使用。 盐酸哌替啶处方为一次常用量，仅限于医疗机构内使用。 注：北京市卫生局文件-京卫药字1999101号“决定我市暂不供 应盐酸二氢埃托啡”,处方管理办法第26条,1次/12h,(？)片,参考书目及网络资源
30、：,1、Dietis, N., D.J. Rowbotham, and D.G. Lambert, Opioid receptor subtypes: fact or artifact? Br J Anaesth, 2011. 107(1): p. 8-18. 2、 C. I. Ripamonti, et. al. Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii139vii154, 2012. 3、NCCN成人癌痛临床实践指南，2016版。 3、疼痛药物治疗学. 徐建国. 人民卫生出版社. 2007年. 4 、 5、http:/www.iasp-pain.org/,Thanks！,renzhenyu,
