1、 Antibiotic Associated Diarrhea，简称简称AAD应用抗菌药物后继发的腹泻应用抗菌药物后继发的腹泻抗菌药物相关性腹泻或抗生素性肠炎抗菌药物相关性腹泻或抗生素性肠炎临床诊断 近期曾应用或正在应用抗生素，出现腹泻，可伴大便性状改变如水样便、血便、粘液脓血便或见斑块条索状伪膜，可合并下列情况之一:1.发热38。2.腹痛或腹部压痛、反跳痛。3.周围血白细胞升高。病原学诊断临床诊断基础上，符合下述三条之一即可诊断。1.大便涂片有菌群失调或培养发现有意义的优势菌群。2.如情况许可时作纤维结肠镜检查见肠壁充血、水肿、出血，或见到2mm-20mm灰黄(白)色斑块伪膜。3.细菌毒素测
2、定证实。说明：1.急性腹泻次数3次/24小时。2.应排除慢性肠炎急性发作或急性胃肠道感染及非感染性原因所致的腹泻。2005年年1月月-2008年年1月月 因感染性疾病住院患儿因感染性疾病住院患儿 纳入病例数纳入病例数 1924例例 年龄年龄1月月15岁岁 男男998，女，女926 危重危重296，普通，普通1628 患病率：患病率：9.36%(180/1924)危重患者危重患者 35.1%(104/296)普通患者普通患者 4.70%(76/1628)180例例AAD患者中患者中:1月月6月月 68例例 (37.8%)1岁岁 89例例 (49.4%)3岁岁 15例例 (8.3%)6岁岁 5例例
3、 (2.8%)15岁岁 3例例 (1.7%)87.2%总数总数(n=650;1 mo15 yrs)11%(2 y 18%)阿莫西林阿莫西林+克拉维酸克拉维酸23%红霉素红霉素16%氨基青霉素氨基青霉素11%头孢菌素头孢菌素9%其他大环内酯抗生素其他大环内酯抗生素8%甲氧苄氨嘧啶甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑 6%青霉素青霉素 G and V3%Turck et al.JPGN 2003;37:22-6 抗生素应用史抗生素应用史 发病可在抗菌药物应用发病可在抗菌药物应用410天出现症状天出现症状 13的患者在抗生素已经停用，甚至停用的患者在抗生素已经停用，甚至停用12周后发病周后发病 腹泻腹
4、泻 大便次数增多，大便性状改变大便次数增多，大便性状改变 艰难梭菌（艰难梭菌（Clostridium Difficile)金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 克雷伯杆菌克雷伯杆菌 产气荚膜杆菌产气荚膜杆菌 白色念珠菌白色念珠菌？革兰氏染色阳性芽孢杆菌革兰氏染色阳性芽孢杆菌 能运动或不能运动，运动性菌株为周毛菌。能运动或不能运动，运动性菌株为周毛菌。芽胞为卵圆形，位于菌体次极端芽胞为卵圆形，位于菌体次极端 在环境中广泛存在在环境中广泛存在 专性厌氧菌，常规的厌氧培养法不易生长专性厌氧菌，常规的厌氧培养法不易生长 生长温度生长温度2545，最适温度，最适温度3037 对氨苄西林、头孢菌素、林可霉素、克林
5、霉对氨苄西林、头孢菌素、林可霉素、克林霉素、红霉素、四环素耐药素、红霉素、四环素耐药 由艰难梭菌感染引起由艰难梭菌感染引起 占占AAD 20%-30%导致结肠炎导致结肠炎 是医院内感染腹泻的主要原因是医院内感染腹泻的主要原因 严重者导致伪膜性肠炎和中毒性巨结肠严重者导致伪膜性肠炎和中毒性巨结肠McFarland,NEJM 1989;Bartlett,Clin Infect Dis 1992 Antibiotic-associated diarrhea C.difficile is only one cause Clostridium difficile-associated diarrhea
6、diarrhea+positive stool test Clostridium difficile colitis underlying pathologic process Pseudomembranous colitis endoscopic demonstration of exudative lesions Toxic megacolon radiologic and surgical diagnosisEstimates of US hospital discharges with CDADlisted as any diagnosis01020304050607019961997
7、199819992000200120022003YearsDischarges per 100,000McDonald,Emerg Infect Dis 2006 无症状携带者无症状携带者 腹泻（轻腹泻（轻中）中）伪膜性肠炎伪膜性肠炎(结肠镜检查结肠镜检查)中毒性巨结肠（放射影像学）中毒性巨结肠（放射影像学）肠穿孔、腹膜炎肠穿孔、腹膜炎 败血症、中毒性肠麻痹败血症、中毒性肠麻痹 新生儿新生儿1岁健康儿童：岁健康儿童：15%-70%正常成人：正常成人：90血性腹泻血性腹泻80%抗生素应用时抗生素应用时（尤其是应用（尤其是应用4-5天）天）20%停用抗生素后停用抗生素后多为多为4周内，最长周内，最
8、长12周周胡云建.中国医学科学院学报.2008;30(5):618-621长期使用抗生素长期使用抗生素肠道正常菌群平衡被破坏艰难梭菌过度生长毒素A（肠毒素）毒素B（细胞毒素）Pathogenicity LocustcdDtcdBtcdBtcdEtcdAtcdAtcdCcdtAcdtBBinary toxinSpigaglia P and Mastrantonio P.J Clin Microbiol.2002 Sep;40(9):3470-5.MacCannell DR,et al.J Clin Microbiol 2006;44:2147-52肠毒素肠毒素:toxin A(TcdA)细胞毒素
9、细胞毒素:toxin B(TcdB)Binary toxin(CDT)编码在不同基因编码在不同基因:cdtA cdtB 阻断肌动蛋白合成而诱导细胞死亡，介导毒素与细胞结合阻断肌动蛋白合成而诱导细胞死亡，介导毒素与细胞结合l对白细胞有趋化作用对白细胞有趋化作用l肠壁炎症肠壁炎症l渗出渗出l出血出血l坏死坏死l动物无显著致病作用动物无显著致病作用l是人类的肠毒素是人类的肠毒素l直接破坏肠壁细胞直接破坏肠壁细胞胡云建.中国医学科学院学报.2008;30(5):618-621长期使用抗生素长期使用抗生素肠道正常菌群平衡被破坏艰难梭菌过度生长毒素A（肠毒素）毒素B（细胞毒素）对白细胞有趋化作用，引起肠壁
10、炎症、渗出、出血及坏死 直接破坏肠壁细胞，导致伪膜形成CDAD 高毒力菌株高毒力菌株:限制性内切酶分型：限制性内切酶分型：BI、PFGE分型：分型：NAPI、PCR核糖体分型：核糖体分型：027、毒素分型：、毒素分型：(B1NAPI027毒素毒素型型)tcdC基因缺失，毒素基因缺失，毒素A A和毒素和毒素B B高表达，高表达，产毒性增加产毒性增加1616、2323倍倍 Binary toxin 对氟喹酮高度耐药对氟喹酮高度耐药Warny,Lancet 2005 毒素激活吞噬细胞毒素激活吞噬细胞 多形核白细胞和巨噬细胞激活多形核白细胞和巨噬细胞激活 NF-kB和有丝分裂原激活蛋白（和有丝分裂原激
11、活蛋白（MAP）激酶信号）激酶信号 细胞因子（细胞因子（IL-8,IL-1）IL-8启动子启动子SNP与与CDAD症状相关症状相关 动物实验：动物实验：anti-CD18mAb对毒素介导黏膜损伤有对毒素介导黏膜损伤有保护作用保护作用 人群中人群中60%具有高水平血清具有高水平血清CD毒素毒素-IgG和结和结肠抗肠抗CD毒素毒素-IgA 动物实验显示抗毒素免疫具有保护作用动物实验显示抗毒素免疫具有保护作用机体免疫反应是机体免疫反应是CD感染临床预后的关键因素感染临床预后的关键因素Kyne,et al.NEMJ 2000,342:390Kyne,et al.Lancet 2001 本病可发生于任何
12、年龄本病可发生于任何年龄 特别在应用抗生素过程中特别在应用抗生素过程中 如果出现非特异性腹泻、腹胀、腹痛、发热、如果出现非特异性腹泻、腹胀、腹痛、发热、白细胞升高等现象，应高度怀疑白细胞升高等现象，应高度怀疑CDAD可能可能 及时进行及时进行可明确诊断可明确诊断 内镜（伪膜性结肠炎）内镜（伪膜性结肠炎）粪培养粪培养（CCFA）细胞培养毒素试验细胞培养毒素试验 毒素测定毒素测定（EIA）毒素基因检测毒素基因检测（PCR）TestSensitivity(%)Specificity(%)Endoscopy51100Culture89-10084-99Cell culturecytotoxin tes
13、t67-10085-100EIA toxin test63-9975-100适用于中重度病人，适用于中重度病人，疗程疗程714天，天，24天后症状可天后症状可消失消失，疗程，疗程714天天 病情病情治愈率治愈率(%)P MtzVanco 轻轻 37/41(90)39/40(98)0.36 重重 29/38(76)30/31(97)0.02复发率复发率(%)9/66(14)5/69(7)0.27 复发率复发率 20%(5%to 66%)导致复发的危险因素导致复发的危险因素既往复发次数既往复发次数 应用额外的抗生素应用额外的抗生素一些特定菌株感染一些特定菌株感染治疗治疗4 4周后毒素持续阳性周后毒
14、素持续阳性蒙脱石散稀释液（1ml）1：21：41：81：161：321：641：1281：256+37孵化1h离心取上清用ELISA法对毒素进行测定含毒素的无菌上清液（1ml）Weese JS,Cote NM,deGannes RV.Equine Vet J.2003 Nov;35(7):638-411:2 1:4 1:8 1:16 1:32 1:64 1:128 1:256 对照组稀释度012345ELISA反应强度Weese JS,Cote NM,deGannes RV.Equine Vet J.2003 Nov;35(7):638-41 肠通透性试验（肠通透性试验（IPT）：）：尿中乳果糖与甘露醇的比率(L/M)反映肠黏膜通透性的改变，L/M比值增大，说明肠黏膜遭受破坏，通透性增高。Dupont C,J.L.Moreno,E.Barau,et al,J pediat Gastroenterol Nut,1992;14(4):413-418.思密达治疗后，思密达治疗后，L/ML/M降低，表明思密达可有效改善肠黏膜通透性。降低，表明思密达可有效改善肠黏膜通透性。合理使用抗生素合理使用抗生素 有效隔离有效隔离CDAD病人病人 彻底消毒环境彻底消毒环境 手卫生手卫生
