1、危重病人危重病人肾上腺皮质功能不全肾上腺皮质功能不全邱海波东南大学附属中大医院 ICU东南大学医学院急诊与危重病医学教研室东南大学急诊与危重病研究所Sepsis的概念Infection+SIRS细菌侵入细菌侵入Sepsis=临床体征临床体征ACCP/SCCMSevere sepsisSepsis+Signs of sepsis-related organ dysfunctionSuch as?Altered lung function(hypoxemia)?Altered renal function(increased Scr)?Altered coagulation(low platele
2、ts,DIC)?Altered liver function(hyperbilirubinemia)?Altered mental status?Altered hemodynamic status感染感染-严重感染严重感染-感染性休克感染性休克infection损伤损伤SIRS sepsis severe sepsis septic shock MODS/MOF巴塞罗那宣言巴塞罗那宣言Surviving Sepsis Compaign拯救拯救Sepsis运动运动Commit to a goal of a 25%relative reduction of mortality from seps
3、is in 5YESICM SCCM ISF20192019年年1010月月2 2日日,西班牙西班牙Steroid therapy in septic shock?The current definition Relative adrenal insufficiencyRapid clinical and hemodynamic improvement in catecholamine-dependent patients after the administration of 200 to 300 mg hydrocortisone per day Ligtenberg JJM,Zijlst
4、ra JG:Relative Adrenal Insufficiency Syndrome.2019内容提要内容提要?正常肾上腺皮质功能及调节正常肾上腺皮质功能及调节?经典的肾上腺皮质功能不全经典的肾上腺皮质功能不全?应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下的肾上腺皮质功能?应激状态下应激状态下AI的诊断的诊断?应激状态下应激状态下AI诊断试验的问题诊断试验的问题?小结小结正常肾上腺皮质功能正常肾上腺皮质功能ACTH 25 pg/ml(Stress dose:1-2ug)Cortisol 20 ug/dl5-10%Free in plasma(Majority:Cortisol-binding-g
5、lobulin)Biological effect肾上腺皮质激素的生理效应肾上腺皮质激素的生理效应代谢与内环境?提供细胞能量代谢底物，应对应激和损伤修复?血糖升高?刺激肝脏糖异生?抑制脂肪组织摄取葡萄糖刺激脂肪组织释放自由脂肪酸刺激蛋白分解释放游离氨基酸肾上腺皮质激素的生理效应肾上腺皮质激素的生理效应炎症反应调节?维持循环功能?抑制炎症胞的聚集和激活：减少炎症细胞(淋巴、NK细胞、单核吞噬、嗜酸嗜碱、肥大)在炎症部位聚集，并抑制炎症细胞功能部分参与儿茶酚胺(及其受体)和KNaATP?诱导IkB表达/抑制NF-kB 活化，抑制炎症介质表达：抑制IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、INF、TN
6、F等介质表达酶的合成维持血管张力和心肌收缩力抑制NO的合成?抑制环氧化酶和PLA2 的表达抑制补体活化促进抗炎介质的表达：IL-1ra,IL-10 sTNF受?体?调节血管张力和通透性内容提要内容提要?正常肾上腺皮质功能及调节正常肾上腺皮质功能及调节?经典的肾上腺皮质功能不全经典的肾上腺皮质功能不全?应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下的肾上腺皮质功能?应激状态下应激状态下AI的诊断的诊断?应激状态下应激状态下AI诊断试验的问题诊断试验的问题?小结小结肾上腺皮质功能不全肾上腺皮质功能不全(AI)(AI)?定义：不同原因所致肾上腺皮质激素分定义：不同原因所致肾上腺皮质激素分泌不足泌不足?分类：分
7、类：?慢性原发性慢性原发性AIAI：肾上腺皮质直接损害：肾上腺皮质直接损害?慢性继发性慢性继发性AIAI：促肾上腺皮质激素不足：促肾上腺皮质激素不足?急性肾上腺危象：慢性疾病出现应激急性肾上腺危象：慢性疾病出现应激AIAI常见病因常见病因End-stage of AIDS:5%AIOelkers W.Adrenal insufficiency.N Engl J Med,2019,335:1206AIAI临床表现缺乏特异性临床表现缺乏特异性原发性和继发性原发性和继发性AIAI疲倦、乏力、精神抑郁疲倦、乏力、精神抑郁厌食、消瘦厌食、消瘦眩晕、体位性低血压眩晕、体位性低血压恶心、呕吐、腹泻恶心、呕吐
8、、腹泻低钠、低血糖、正细胞贫血低钠、低血糖、正细胞贫血原发性原发性AIAI和相关的疾病和相关的疾病色素沉着色素沉着高钾高钾白斑白斑自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病继发性继发性AIAI和相关疾病和相关疾病皮肤苍白，但无贫血皮肤苍白，但无贫血闭经，性功能减退闭经，性功能减退毛发稀小毛发稀小小睾丸小睾丸继发性甲减，怕冷继发性甲减，怕冷青春期生长迟缓青春期生长迟缓尿崩症尿崩症肾上腺皮质功能的实验室评价肾上腺皮质功能的实验室评价基础血浆皮质醇浓度基础血浆皮质醇浓度8-9AM采血采血?正常血浆皮质醇正常血浆皮质醇 6-24ug/dl?血浆皮质醇血浆皮质醇=20ug/dl 排除排除AI?中间值需要进一步
9、动态试验（低血糖应激中间值需要进一步动态试验（低血糖应激试验等）试验等）J Clin Endocrinol Metab,1994,79:923肾上腺皮质功能的实验室评价肾上腺皮质功能的实验室评价基础血浆皮质醇浓度基础血浆皮质醇浓度?怀疑原发性怀疑原发性AI：同时测定基础皮质醇同时测定基础皮质醇和和ACTH?ACTH100pg/ml皮质醇降低或正常皮质醇降低或正常?基础基础ACTH有助于鉴有助于鉴别原发和继发别原发和继发AIJ Clin Endocrinol Metab,1992,75:259肾上腺皮质功能的实验室评价ACTH刺激实验刺激实验?ACTH test?ACTH 250ug IV?0、
10、30、60min cortisol level?ACTH test 的判读的判读?T0 和和T30/T60 的的 血浆血浆cortisol=20ug/ml排除原发性排除原发性AI?ACTH不能刺激不能刺激cortisol 释放：考虑原发性释放：考虑原发性AI?严重继发性严重继发性AI皮质萎缩皮质萎缩ACTH刺激也无反应刺激也无反应J Clin Endocrinol Metab,1994,79:923Clin Endocrinol,2019,49:287肾上腺皮质功能的实验室评价低血糖应激试验低血糖应激试验/甲吡丙酮试验甲吡丙酮试验/CRH刺激试验刺激试验?低血糖应激试验刺激完整的低血糖应激试验
11、刺激完整的HPA?血糖血糖=20ug/ml排除排除AI?CRH 100ug iv?ACTH/Cortisol after CRH iv to 90min?甲吡丙酮试验甲吡丙酮试验(cortisol11-羟化酶抑制剂羟化酶抑制剂)?ACTH peak at 15-30min,cortisol 30-45min?甲吡丙酮甲吡丙酮30mg/kg夜间口服夜间口服?缺乏可靠的判断标志缺乏可靠的判断标志?8AM测定测定11脱氧脱氧cortisol(cortisol前体前体)和和cortisol浓度浓度?刺激强度较低血糖应激试验小刺激强度较低血糖应激试验小?AI:11脱氧脱氧cortisol7ug/dl+c
12、ortisol8ug/dl经典的肾上腺皮质功能不全的诊断经典的肾上腺皮质功能不全的诊断Oelkers W,et al.N Engl J Med,2019,335:1206-1212.内容提要内容提要?正常肾上腺皮质功能及调节正常肾上腺皮质功能及调节?经典的肾上腺皮质功能不全经典的肾上腺皮质功能不全?应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下的肾上腺皮质功能?应激状态下应激状态下AI的诊断的诊断?应激状态下应激状态下AI诊断试验的问题诊断试验的问题?小结小结应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下的肾上腺皮质功能血清基础皮质醇血清基础皮质醇o水平升高水平升高o失去昼夜节律性失去昼夜节律性剖腹探查剖腹探查基
13、础皮质醇基础皮质醇12d 和节律和节律7d 恢复恢复70y全胃切除病人全胃切除病人术前浓度和节律均正术前浓度和节律均正常常术中术中Cortisol明显升明显升高，并持续到术后高，并持续到术后72h皮质醇节律到皮质醇节律到7d才才恢复恢复Hume DM.Surgery 1962;52:174-87.Cooper CE.J Clin Invest 1962;41:1599-605严重感染和创伤基础cortisol升高和节律紊乱超过1W18 pats with severe sepsis12 pats who underwent surgery for multipletrauma.The seru
14、m cortisol remained elevatedfor more than 1 weekVermes I.J Clin Endocrinol Metab 2019;80:1238严重感染和创伤基础cortisol升高Melby and Spink20 pats with septic shock Mean cortisol conc:63ug/dl(30-160ug/dl)Crit Care Clin,2019,17:25-42Schein et al:37 pats with septic shock Mean cortisol conc:50.7ug/dl(5.6-400ug/dl
15、)Only 8%of pats:cortisol 25ug/dlCCM 1985,13:477-479Marik PE,et al.12 pats with hypotension secondary to acute GI bleedingMean cortisol conc:50ug/dl(32-100ug/dl)应激状态肾上腺皮质功能状态应激状态肾上腺皮质功能状态皮质醇水平皮质醇水平18-20ug/dl=肾上腺皮质功能正常肾上腺皮质功能正常?临床表现：循环难以维持临床表现：循环难以维持内环境紊乱内环境紊乱ACTH反应不好反应不好=AI？糖皮质激素治疗有效糖皮质激素治疗有效内容提要内容提要
16、?正常肾上腺皮质功能及调节正常肾上腺皮质功能及调节?经典的肾上腺皮质功能不全经典的肾上腺皮质功能不全?应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下的肾上腺皮质功能?应激状态下应激状态下AI的诊断的诊断?应激状态下应激状态下AI诊断试验的问题诊断试验的问题?小结小结危重病人常发生肾上腺皮质功能不全危重病人常发生肾上腺皮质功能不全糖皮质激素合成减少糖皮质激素合成减少糖皮质激素活性下降糖皮质激素活性下降糖皮质激素抵抗糖皮质激素抵抗肾上腺皮质功能不全肾上腺皮质功能不全应激状态下应激状态下肾上腺皮质功能不全的诊断肾上腺皮质功能不全的诊断?总体有困难总体有困难?临床表现：缺乏特征性临床表现：缺乏特征性?主要依靠实
17、验室检查主要依靠实验室检查?基础血清皮质醇水平基础血清皮质醇水平:1820ug/dl:1820ug/dl？?ACTHACTH试验反映肾上腺皮质的储备功能试验反映肾上腺皮质的储备功能?是否肾上腺皮质对低血压的反应是否肾上腺皮质对低血压的反应?是否对糖皮质激素治疗有效是否对糖皮质激素治疗有效?是否能够反映预后是否能够反映预后金标准？！金标准？！?与经典与经典AIAI诊断有冲突诊断有冲突一、基础皮质醇水平一、基础皮质醇水平危重病人存在强大的肾上腺皮质刺激因素：?低血压?全身性感染?严重低氧血症?多发性创伤?烧伤?危重病人基础皮质醇危重病人基础皮质醇 Stress level如何用如何用Stress
18、level来判断肾上腺皮质功能低下？来判断肾上腺皮质功能低下？AI in high-risk surgical ICU patsRiver EP,et al.Chest,2019,119:889-896.Cortisol 浓度浓度25ug/dl是类固醇治疗有效性休克是类固醇治疗有效性休克基础皮质醇基础皮质醇25ug/dl17Survivors(n=77)53(69)Nonsurvivir(n=112)88(79)x22.3P.13502632(42)62(55)3.5.06Mean75344516(21)12(16)47(42)36(36)9.2.0026.6.01Annane D.JAMA,
19、2000,283:1038-1045.T0T0皮质醇水平越高皮质醇水平越高-预后越差预后越差Survivors(Annane,n=77)Annane,n=77)(中大医院，中大医院，n=28)n=28)28?18Nonsurvivors(Annane,n=112)Annane,n=112)(中大医院，中大医院，n=24)n=24)39?33T0T0皮质醇皮质醇(ug/dl)(ug/dl)TotalTotalpAnnane Annane 34?280.002中大医院中大医院27.9?12.821.4?10.135.5?11.50.000Annane D.JAMA,2000,283:1038-10
20、45.基础皮质醇基础皮质醇危重病人危重病人平均水平平均水平作为作为AI诊断标准诊断标准二、ACTH应激试验?ACTH应激试验应激试验 肾上腺皮质的肾上腺皮质的储备功能储备功能如何用如何用ACTH试验来判断肾上腺皮质功能低下？试验来判断肾上腺皮质功能低下？AI：ACTH test-?cortisol 28Survivors(n=77)65(84)51(66)Nonsurvivir(n=112)75(67)43(38)x27.214.1P.007.001Ref valueMean759111650(65)42(55)31(40)36(32)36(32)16(14)19.89.416.5.001.0
21、02.001Annane D.JAMA,2000,283:1038-1045.AI：ACTH后后?cortisol 9ug/dlObjective:evaluated low dose GS to survival in septic shock patients and AIDesign:placebo-controlled,randomized,double-blind,parallel-group trialSetting:19 ICU in France(95.1099.2)Two groupsHydrocortisone(n=151)(50mg,iv,bolus every 6h a
22、nd fludrocortisone 50ug tablet once daily for 7days)Placebo(n=149)Annane D,et al.JAMA,2019,288:862-871AI:ACTH test?cortisol 9ug/dl的治疗反应的治疗反应NonrespondersPlaceboN=11528d mortalityICU mortality1Y mortality63%(73)70%(81)72%(83)77%(88)PlaceboN=34SteroidsN=11453%(60)58%(66)61%(70)68%(77)SteroidsN=36P0.04
23、0.020.040.07P0.960.99Hosp mortality?cortisol 9ug/dl作为作为AIAI诊断标准诊断标准Responders 53%(58)59%(20)28d mortalityICU mortality61%(22)67%(24)Hosp mortality1Y mortality59%(20)71%(24)69%(25)69%(25)0.750.57三、基础皮质醇ACTH应激试验?基础皮质醇浓度基础皮质醇浓度 肾上腺皮质的肾上腺皮质的应激反应应激反应?ACTH应激试验应激试验 肾上腺皮质的肾上腺皮质的储备功能储备功能如何用如何用ACTH试验来判断肾上腺皮质功
24、能低下？试验来判断肾上腺皮质功能低下？AIAI：基础Cortisol15ug/dl 或或?cordisol cordisol 9ug/dl9ug/dlCooper MS,et al.N Engl J Med,2019,348:727-734危重病人危重病人AIAI的诊断的诊断?任意时间血清皮质醇任意时间血清皮质醇20-25ug/dl?ACTH test:?cordisol9ug/dl?对糖皮质激素治疗有反应对糖皮质激素治疗有反应内容提要内容提要?正常肾上腺皮质功能及调节正常肾上腺皮质功能及调节?经典的肾上腺皮质功能不全经典的肾上腺皮质功能不全?应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下的肾上腺皮质功
25、能?应激状态下应激状态下AI的诊断的诊断?应激状态下应激状态下AI诊断试验的问题诊断试验的问题?小结小结应激状态下应激状态下AIAI诊断试验的问题诊断试验的问题1.总皮质醇与游离皮质醇浓度不同总皮质醇与游离皮质醇浓度不同2.ACTH 剂量对剂量对AI诊断敏感性的影响诊断敏感性的影响3.ACTH test检测时间的影响检测时间的影响4.缺乏缺乏PHA轴的完整性评价轴的完整性评价Mark PE,et al.Chest,2019,122:1784-1796.1.总皮质醇与游离皮质醇浓度不同总皮质醇与游离皮质醇浓度不同?Backround?分组分组?90%circulating?36例低蛋白例低蛋白(
26、2.5g/dl)bound?33例健康志愿者例健康志愿者Changes of binding?检测：检测：protein can alter?Basal serum total cortisolserum total cortisol?ACTH stimulated serum leveltotal cortisolWithout influencing?Free cortisol concfree cortisol levelHamrahian AH,et al.N Engl J Med,2019,350:1629-1638.66例危重病人例危重病人?低蛋白血症患者低蛋白血症患者?即使皮质功
27、能正常，血清总皮质醇水平可能是降低的即使皮质功能正常，血清总皮质醇水平可能是降低的血清总皮质醇水平不反映游离血清皮质醇水平血清总皮质醇水平不反映游离血清皮质醇水平测定血清游离皮质醇浓度测定血清游离皮质醇浓度将有助于将有助于AI的诊断的诊断Hamrahian AH,et al.N Engl J Med,2019,350:1629-16382.ACTH 剂量对剂量对AI诊断敏感性的影响诊断敏感性的影响一般应激量ACTH 12ug.250ug ACTH超过肾上腺皮质最大应激量百倍以上?59 pats with septic shockA AI I s se en ns si it ti iv vi
28、it ty y80%80%60%60%69%69%?18%(11例例)对对LD-ACTH无无反应，但反应，但HD-ACTH有反应有反应?AI标准标准:低血压时，低血压时，Cortosol 25 ug/dl?评价评价HD-ACTH/LD-ACTH敏敏感性感性42%42%40%40%20%20%0%0%1ug ACTH1ug ACTH250ug ACTH250ug ACTHMarik PE,et al.CCM,in presssAI明确的明确的HIV重症患者重症患者诊断敏感性诊断敏感性LD-ACTH：62%HD-ACTH：29%LD-ACTH test 诊断敏感性更高诊断敏感性更高Marik PE
29、,et al.CCM,2019,30:1267-1273.HD-ACTH vs LD-ACTH testBase cortisol level 判断原发性判断原发性AI,HPA轴轴failure,ACTH抵抗抵抗1.原发性原发性AI1.Baseline cortisol 25ug/dl2.HD/LD-ACTH test:no respond(cortisol 25ug/dl)2.HPA轴轴failure引起的继发性引起的继发性AI1.Baseline cortisol 25ug/dl3.ACTH抵抗抵抗1.Baseline cortisol 25ug/dl2.LD-ACTH test:No r
30、esp (cortisol 25ug/dlMarik PE,et al.Chest,2019,122:1784-1796.3.ACTH test检测时间的影响检测时间的影响?ACTH iv 30min/60min 检测检测cortisol，并不一定能够准确反映肾上腺皮质的反应性并不一定能够准确反映肾上腺皮质的反应性健康志愿者：健康志愿者：ACTH持续刺激，持续刺激，cortisol水水平在平在8h达到最高达到最高(3585ug/dl)慢性应激与急性应激的慢性应激与急性应激的 ACTH反应也不同反应也不同垂体垂体-肾上腺处于低度兴奋状态，也影响肾上腺处于低度兴奋状态，也影响ACTH反应反应End
31、ocr Rev,1984,5:371?4.缺乏缺乏PHA轴的完整性评价轴的完整性评价?CRH刺激试验：尚缺乏标准刺激试验：尚缺乏标准?低血糖应激试验重度低血糖低血糖应激试验重度低血糖 25ug/dl?中度低血糖中度低血糖 4060mg/dl-Cortisol 20ug/dl?低血糖应激试验的刺激强度明显弱于休克低血糖应激试验的刺激强度明显弱于休克/sepsis 等，试验不适用于等，试验不适用于ICU危重病人危重病人Endocr Rev,1984,5:371危重病人危重病人AIAI的发生率的发生率发生率高?0-77%0-77%（诊断标准不同）（诊断标准不同）?危重病人危重病人AIAI发生率发生率
32、30%30%?感染性休克：感染性休克：50-60%50-60%Crit Care Clin 2019,17:25Crit Care Clin 2019,17:25Cooper MS,et al.N Engl J Med,2019,348:727-734总结总结危重病人危重病人AIAI的诊断的诊断?任意时间血清皮质醇水平任意时间血清皮质醇水平20-25ug/dl?ACTH test:?cordisol?危重病人危重病人AI发生率高发生率高?基础血清皮质醇水平和基础血清皮质醇水平和ACTH刺激试验有助于刺激试验有助于AI的诊断的诊断9ug/dl?对糖皮质激素治疗有反应对糖皮质激素治疗有反应?一旦明确一旦明确AI诊断，需立即补充诊断，需立即补充糖皮质激素糖皮质激素重要的是：综合分析，明确诊断重要的是：综合分析，明确诊断
