1、rPharmaceuticals感染与抗生素的选择福建医大附一院陈美云rPharmaceuticals抗生素时代感染仍是人类健康的主要“杀手”世界人口死因（1998年）感染性疾病：25(1330万/5390万）rPharmaceuticals2020/4/173抗生素临床应用广泛抗生素临床应用广泛?在世界处方药市场消费中抗生素名列第2位?药费计，抗生素在国内处于首位药费计，抗生素在国内处于首位?目前上海市抗感染药消费占全部药费35%?全国医药品商业全国医药品商业50个销售额领先药品中，前个销售额领先药品中，前10位中有位中有9种为抗感染药物种为抗感染药物?我国住院病人抗生素使用率高达我国住院病
2、人抗生素使用率高达5080?城市居民家庭备药，抗生素比例达城市居民家庭备药，抗生素比例达80.6%rPharmaceuticals2020/4/17485家医院抗菌药物使用率调查使用率%二联%三联%按药敏%79311014(6780)(2150)(521)(435)1995年中华医院感染管理专业委员会调查（美国使用率20%，WHO调查为30%）我国抗菌药物应用现状医院住院病人抗生素应用情况rPharmaceuticals2020/4/175促使医生过度使用广谱抗生素的原因?在感染性疾病及抗生素治疗方面未得到充分训练?经验性用药难以选择合适抗生素?微生物学检查结果未被有效利用?惧怕成为诉讼对象?
3、其它rPharmaceuticals2020/4/176感染的复杂性感染的复杂性?不同区域感染病原不同?同一病原在不同病区耐药性不同?同一病原含多种耐药机制同一病原含多种耐药机制rPharmaceuticals2020/4/177一、细菌耐药一、细菌耐药全球性难题全球性难题?随着临床上应用的抗菌药物日益增多，耐药性问题也日益严重，目前已成为全球性关注的问题。耐药菌可引起医院感染或社区感染。?*19201960年G+菌葡萄球菌、链球菌?*19601970年G-菌铜绿假单胞菌?*70年代末今G+、G-菌?MRSA耐甲氧西林葡萄球菌?VRE耐万古霉素肠球菌?PRSP耐青霉素肺炎链球菌?ESBLs超广
4、谱-内酰胺酶（G-）?IB诱导性-内酰胺酶（G-）rPharmaceuticals2020/4/178H.infM.catS.pneu其他流感嗜血流感嗜血杆菌杆菌34%卡它莫拉菌卡它莫拉菌31%肺炎球菌肺炎球菌7%其他其他28%AECB病原菌rPharmaceuticals2020/4/179H.inf 11%M.cat 3%S.pneu40%支原体18%病毒5%衣原体3%金葡2%肠道菌2%假单胞菌1%其他15%H.inf 11%M.cat3%S.pneu40%其他15%社区获得性肺炎病原菌病毒支原体支原体18rPharmaceuticals2020/4/1710院内感染病原菌分布院内感染病原
5、菌分布-2001NPRS拘掾酸杆菌(42)沙雷菌属(31)变形杆菌(26)6%嗜麦牙(106株)7%肠杆菌属(194株)13%绿脓(363株)22%大肠(302株)19%克雷伯菌属(258株)16%不动杆菌属(268株)17%其他(41株)3%rPharmaceuticals2020/4/1711ICU感染的病原特点?产超广谱-内酰氨酶（ESBL）的革兰阴性杆菌多见，大肠杆菌、肺炎克雷伯?高产AmpC酶的肠杆菌属细菌多见，阴沟肠杆菌?产金属酶的非发酵革兰阴性杆菌，如绿脓杆菌、鲍曼不动、嗜麦牙。rPharmaceuticals2020/4/1712不同病区病原耐药特征?ICU感染的病原多重耐药比
6、例高?普通病区与ICU比较耐药性相对低?社区感染病原耐药性较低rPharmaceuticals2020/4/1713社区感染病原?社区感染与医院感染比例约为 7-8：1。?肺炎支原体占33-64%、肺炎衣原体占48-74%、军团菌占54-63%、但在上述感染中有30-50%合并有肺炎链球菌感染。?提高社区感染的疗效可有效降低医院感染的压力。rPharmaceuticals2020/4/1714社区获得性呼吸道感染是社区获得性感染中最主要的感染类型。在美国，社区获得性肺炎（CAP）是第六位导致死亡的原因，约占 141。早期及时正确选择抗感染药物是挽救生命的关键。社区呼吸道感染是最重要的感染社区呼
7、吸道感染是最重要的感染rPharmaceuticals2020/4/1715社区呼吸道感染是最重要的感染?美国每年CAP的发病率高达500-600万，?大约100万需住院，25万需进ICU。?门诊病人死亡1-5%，总死亡率约5万人，居死亡病因的4-5位。rPharmaceuticals我国社区呼吸道感染常见病原菌我国社区呼吸道感染常见病原菌肺炎球菌流感嗜血杆菌卡它莫拉菌金黄色葡萄球菌?-溶血链球菌rPharmaceuticals2020/4/1717社区获得性肺炎的定义是指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁即广义上的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎
8、。rPharmaceuticals2020/4/1718关于CAP致病原的几点认识?肺炎链球菌仍是最重要的 CAP致病原?非典型致病原在CAP中的重要性在逐渐增加；?多重感染特别是细菌与肺炎支原体或肺炎衣原体的混合感染应引起重视；?CAP致病原的构成特征常因地区、年龄、季节的不同而变化；?CAP致病原的调查结果与采用的研究方法有很大关系。rPharmaceuticals2020/4/1719影响CAP致病原调查结果的因素?地区美国俄亥俄州不典型致病原在社区获得性肺炎住院患者中所占比例1038%；但同期在美国巴尔的摩，不典型致病原仅为7.5%，细菌感染则占36%。rPharmaceuticals
9、2020/4/1720不同年龄组不同年龄组CAP患者的主要致病原患者的主要致病原?年龄组第1位致病原第2位致病原?17-44岁肺炎支原体肺炎链球菌?45-55岁肺炎链球菌肺炎支原体?55岁肺炎链球菌肺炎衣原体rPharmaceuticals2020/4/1721影响CAP致病原调查结果的因素?季节季节肺炎衣原体与军团菌属的散发感染无明显季节性差异，但军团菌属的暴发流行常在夏季，肺炎支原体一般秋冬季节高发。但也有不同报道，如Lim等报道肺炎衣原体冬季发病率（31/190）高于夏季发病率（4/77）。肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、流感病毒所致 CAP在冬季高发。rPharmaceuticals2020
10、/4/1722影响CAP致病原调查结果的因素?被调查人群的基础疾病和危险因素Porath等的研究显示（1991.11-1992.10）；第1组病人，48%的致病原为肺炎支原体，4.8%的致病原为细菌；第2组病人，19%的致病原为肺炎支原体，15.4%的致病原为细菌。需住院的患者，55%为细菌感染，大于60岁有慢性疾病者，51%为细菌感染，大于60岁无基础疾病者，43%为非典型致病原感染。rPharmaceuticals2020/4/1723影响CAP致病原调查结果的因素?是否预先使用过抗生素抗生素的应用对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌的分离率有较大影响，Lim等报告未用过抗生素者肺炎链球菌的检出率为
11、 55%，而应用过抗生素患者的检出率只有37%，两者相差显著（P=0.004）。我国CAP患者肺炎链球菌与流感嗜血杆菌的分离率一直不高，可能部分与绝大多数患者在采取标本前已用过抗生素有关。rPharmaceuticals2020/4/1724成人成人CAP的分类的分类?第一组 年龄60无伴随疾病?第二组 年龄60有伴随疾病?第三组 需要住院不需住重症监护病房?第四组 需要入住重症监护病房rPharmaceuticals2020/4/1725CAP预后不良的相关因素预后不良的相关因素?年龄65岁?存在基础病疾或相关因素体征异常实验室和影像学异常rPharmaceuticals2020/4/172
12、6基础疾病或相关因素?慢性阻塞性肺疾病；?糖尿病；?慢性心、肾功能不全；?吸入或易致吸入因素；?近一年内CAP住院史；?精神状态改变；?脾切除术后状态；?慢性酗酒或营养不良.rPharmaceuticals2020/4/1727体征异常体征异常?呼吸频率30次/min；脉搏120次/min；血压90/60mmhg(1mmhg=0.133kPa)；体温40或35；意识障碍；存在肺外感染病灶如败血症、脑膜炎。rPharmaceuticals2020/4/1728实验室异常?WBC20 x109/L或4109/L，或中性粒细胞计数1109/L；呼吸空气时PaO260mmhg、PaO2/FiO2300
13、，或PaCO250mmHg；Hb90g/L或红细胞压积（HCT)2ug 并存高危因素,头孢曲松/头孢噻肟、新的氟喹诺酮?万古霉素、碳氢霉烯类。rPharmaceuticals2020/4/1741耐青霉素肺炎链球菌（PRP）?匈牙利：58%（55.2%高耐株)。?韩国：70%（25%为高耐株）。?西班牙：44%（25-35%高耐株）。?美国：21%（1%高耐株）。rPharmaceuticals2020/4/1742经验性抗感染选药依据?病情：轻、中或重。?最可能的致病菌。?本地区耐药性动态。?病人对药物的依从性。?有无复合感染病灶。?免疫力?肝肾功能?药效学指标:半衰期、TMIC等rPhar
14、maceuticals社区获得性肺炎的治疗指南rPharmaceuticals2020/4/1744单用新大环内酯四环素新喹诺酮口服门诊病人第二代头孢菌素内酰胺类/内酰胺酶抑剂或联合大环内酯类新喹诺酮大环内酯类联含第三代头孢菌素新喹诺酮静脉治疗住院病人CAP患者rPharmaceuticals2020/4/1745必须指出的是：?尽管最近有项研究表明两药的联合使用治疗肺炎球菌性肺炎比单药治疗可以改善死亡率，但是关于一定是某个或某些药物联合来治疗社区获得性肺炎还没有绝对或完全一致的观点。?绝大多数的指南文件同意抗生素的 覆盖必须对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌，以及支原体、军团菌、衣原体等
15、不典型病原体。因此，头孢曲松加阿奇霉素，或新一代的氟化奎诺酮类 假设不存在后面讨论的耐药问题已经被认为是治疗比较好的选择。ASCAP 2002 专家团治疗指南rPharmaceuticals2020/4/1746头孢曲松被许多专家和专家团成员头孢曲松被许多专家和专家团成员推荐为控制的首选推荐为控制的首选?与头孢呋辛和氨苄青霉素舒巴坦相比，头孢曲松头孢曲松和头孢噻肟对耐药肺炎双球菌有更好的抗菌效果?由于其疗效和安全以及一天一剂，头孢曲松头孢曲松治疗住院病人的已经被广泛接受rPharmaceuticals2020/4/1747病人特点/病因一线抗生素治疗其他供选择的一线抗生素治疗 60岁健康人群(
16、病人被认为适合门诊/口服治疗，如没有全身中毒症状，依从性好，家庭条件符合)阿奇霉素 PO莫西沙星 PO(首选)或：左氧氟沙星 PO或：克拉霉素 OR或：加替沙星 PO 60 岁的健康者(病人被认为适合门诊/口服治疗，如没有系统中毒症状，依从性好，家庭条件符合)阿奇霉素 PO莫西沙星 PO(首选)或：左氧氟沙星 PO或：克拉霉素 OR或：加替沙星 PO院内(不是密集的护理中心)的具有潜在危 险 因 素 或 疾 病 转 变：院 内 治 疗（COPD，肺炎史，糖尿病，等）头孢曲松加 阿奇霉素 IV?莫西沙星 PO(首选)或：左氧氟沙星 IV或：加替沙星 IV2002年最新CAP的抗生素选择和控制表1
17、.ASCAP 2002的Guidelines 门诊病人经验抗菌治疗和住院CAP病人的控制(To be continued)rPharmaceuticals2020/4/1748病人特点/病因一线抗生素治疗其他供选择的一线抗生素治疗家庭护理环境获得的 CAP(革兰氏阴性菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌的可能性增大)头孢曲松 IV 加阿奇霉素 IV头孢曲松IV加多西环素PO 莫西沙星 OR左氧氟沙星 IV OR加替沙星IV慢性酒精中毒的老年个体的CAP(肺炎克雷伯氏菌的可能性增大)头孢曲松 IV 加阿奇霉素 IV头孢噻肟?加 红霉素 IV OR左氧氟沙星 IV OR头孢吡肟 IV 加阿奇霉素 IV有实
18、验室证实对大环内酯、头孢菌素和/或青霉素耐药，但对广谱喹诺酮高度敏感的肺炎链球菌引起的严重细菌性CAP头孢曲松加莫西沙星或头孢曲松头孢曲松 IV 加左氧氟沙星IV万古霉素 加 阿奇霉素 IV严重 CAP 伴有器质性肺部疾病（支气管扩张）：假单胞菌和多种微生物的感染的可能性增大头孢吡肟 IV 加左氧氟沙星IV 加/不加氨基苷类抗生素或环丙沙星 IV 加氨基苷类抗生素 IV 加阿奇霉素 IV环丙沙星 IV 加 头孢吡肟IV加 阿奇霉素 IV OR碳氢霉烯类 IV 加阿奇霉素 IV加 氨基糖甙类(To be continued)2002年最新CAP的抗生素选择和控制表1.ASCAP 2002的Gui
19、delines 门诊病人经验抗菌治疗和住院CAP病人的控制rPharmaceuticals2020/4/17492002年最新CAP的抗生素选择和控制表1.ASCAP 2002的Guidelines 门诊病人经验抗菌治疗和住院CAP病人的控制病人特点/病因一线抗生素治疗其他供选择的一线抗生素治疗可疑吸入性病人的 CAP(革兰氏阴性菌和厌氧的感染的可能性增大*)头孢曲松 IV 加阿奇霉素IV克林霉素IV左氧氟沙星 IV 加 克林霉素 IV OR左氧氟沙星 IV 加甲硝唑 IV OR加替沙星 IV 加克林霉素 IV在免疫低下个体中严重CAP以前有过住院，或居住在有高发甲氧西林耐药的金葡菌（MRSA
20、）的社区或场所环丙沙星IV 加万古霉素或左氧氟沙星IV加万古霉素 IV左氧氟沙星 IV 加 万古霉素 IV属于需要ICU住院治疗的严重肺炎CAP头孢曲松IV 加左氧氟沙星IV 加或不加氨基苷类(高度假单胞菌怀疑)或头孢曲松IV 加阿奇霉素加/不加抗假单胞菌药物环丙沙星 IV 加 氨基糖甙类 IV加 阿奇霉素 IVrPharmaceuticals2020/4/1750医院获得性肺炎的治疗医院获得性肺炎的治疗?耐革兰氏阴性杆菌引起的呼吸系统感染越来越常见，在医院内获得性肺炎中更为重要，是临床面临棘手问题之一。rPharmaceuticals2020/4/1751医院获得性肺炎的定义?医院获得性肺炎
21、亦称医院内肺炎，是指患者入院时不存在，也不处在感染潜伏期，而于入院48h后在医院发生的肺炎。rPharmaceuticals2020/4/1752?1、产ESBLs 酶革兰氏阴性杆菌感染与对策：?2、产AmPC 酶革兰氏阴性杆菌感染与对策：rPharmaceuticals2020/4/1753ESBLs 酶AmpC酶质粒介导常见产酶菌：大肠杆菌、克雷伯氏菌属。治疗治疗:（1）首选泰能，其次头霉素(70%敏感)第三代头孢菌素/酶抑制剂、复合制剂（高剂量）、替莫西林等。（2）对第三、第四代头 孢菌素、氨曲南均耐药。染色体介导常见产酶菌：阴沟、沙雷、假单孢菌、枸橼酸菌属。治疗:（1）首选泰能，其次第
22、四代头孢菌素，替莫西林，氟喹诺酮（新一代），氨基糖苷类。(2)对第三代头孢菌素及其与酶抑制剂的复合制剂耐药。rPharmaceuticals2020/4/1754三类抗生素的疗效比较产ESBLs酶产AMPC酶厌氧菌-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂可能有效一般无效可能有效第四代头孢菌素一般无效有效无效碳青霉烯类碳青霉烯类有效有效有效rPharmaceuticals2020/4/1755?细菌的生物被膜：Bacterial biofilm,BF?近年来，国内外提出BF概念，BF是细菌吸附于生物材料（气管插管）或机体腔道表面后分泌的藻酸盐多糖和纤维蛋白，将其自身包绕其中形成的膜样物。?（1）使抗菌药物难以
23、透入杀伤BF内部的细菌。?（2）BF内部的细菌因营养吸收较难，相对处?于代谢静止期，对药物的敏感性较低。气管插管、支气管扩张、肺囊性纤维化、COPD等感染中，病源菌均可能形成BF。rPharmaceuticals2020/4/1756关于细菌生物被膜的对策：由BF导致的感染治疗困难。临床研究表明：大环内酯（14环、16环）、林可霉素均有此作用，所以临床上可以用小剂量大环内酯类药物联合对BF通透性较强的氟喹诺酮药物治疗BF相关的感染。rPharmaceuticals2020/4/1757铜绿假单胞菌的治疗1、-内酰胺类的碳青霉烯类、第四代内酰胺类的碳青霉烯类、第四代头孢菌素、氨曲南、舒普深、头孢
24、他头孢菌素、氨曲南、舒普深、头孢他啶、哌拉西林等。啶、哌拉西林等。2、氨基糖苷类。3、喹诺酮类：以环丙沙星的抗 铜绿假单胞菌的活性为最高。rPharmaceuticals2020/4/1758?对于多药耐药的铜绿假单胞菌，多主张采取两种药物以上的联合治疗。而慢性铜绿假单胞菌感染往往有生物被膜形成，隐藏在由藻酸盐构成的生物被膜下的细菌呈“亚冬眠状态”，对杀菌剂不敏感，同时抗生素也很难穿透生物被膜作用于细菌，近来研究表明，大环内酯类与某些喹诺酮类 抗生素可破坏生物被膜，增强敏感抗生素对铜绿假单胞菌的抗菌活性。rPharmaceuticals2020/4/1759?嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌在
25、医院内获得性感染中的分离率逐年上升，已经成为重要的医院感染病原菌之一。其分离率的持续上升，一方面与免疫抑制剂的大量使用和侵入性诊疗技术的广泛开展有关，另一方面也与广谱抗生素（尤其是碳青霉烯类）的用量日益增多有很大关系。增多有很大关系。嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌多侵犯存在免疫缺陷的危重患者，较常引起下呼吸道感染，也可引起菌血症。治疗困难，病死率高。rPharmaceuticals2020/4/1760?目前可用于治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的药物主要有SMZco、替卡西林/克拉维酸和强力霉素，文献报道的敏感率在 81%-96%之间。此外，最近的调查结果表明，嗜麦芽窄食单胞菌对较晚投入临床使用的
26、新喹诺酮类药物（如司帕沙星、莫西沙星、曲伐沙星）的敏感率也较高，均在 85%以上。rPharmaceuticals2020/4/1761抗病原微生物治疗：抗病原微生物治疗：选用抗菌素药物应具备下列条件：为杀菌剂 对病原体有高度活性 对内酰胺酶稳定 感染部位可达到有效治疗浓度耐药率低，并不易导致耐药菌出现使用方便，毒性低 成本效益的考虑。rPharmaceuticals2020/4/1762?1.金黄色葡萄球菌：金黄色葡萄球菌：(1)甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）：首选苯唑西林或氯唑西林单用或联合利福平、庆大霉素。(2)耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）：首选万古霉素或去甲万古霉素
27、单用或联合奈替米星。rPharmaceuticals2020/4/1763?2.大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌：大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌：(1)首选广谱青霉素或第三代头孢菌素+氨基糖苷类。(2)产ESBLs 菌株：首选泰能、内酰胺/酶抑 制剂的复合制剂、氟喹诺酮。(3)质粒介导 Ampc 酶菌株：泰能、第四代头孢、氟喹诺酮、阿米卡星。rPharmaceuticals2020/4/1764?3.不动杆菌属的治疗：不动杆菌属的治疗：(1)泰能。(2)哌拉西林或第三代头孢+氨基糖苷类。(3)哌拉西林或第三代头孢+氟喹诺酮。(4)内酰胺类/酶抑制剂复合制剂氨基糖苷类。糖苷类。rPharmaceuticals2020/4/1765?4.流感嗜血杆菌的治疗：流感嗜血杆菌的治疗：(1)首选第二、第三代头孢菌素。(2)新大环内酯类。(3)氟喹诺酮类。rPharmaceuticals2020/4/1766?5.厌氧菌的治疗：厌氧菌的治疗：(1)首选青霉素联合甲硝唑。(2)克林霉素。(3)内酰胺类/内酰胺/酶抑制剂复合制剂。
