1、2如何设计如何设计？31.1.创新药物研发中的制剂设计创新药物研发中的制剂设计 4主要内容主要内容2.2.药物制剂设计的基础药物制剂设计的基础3.3.处方前研究处方前研究 4.4.药物制剂的优化药物制剂的优化 4第一节第一节 创新药物研发中的制剂设计创新药物研发中的制剂设计药物研发的漫长之路药物研发的漫长之路大量候选大量候选药物的合药物的合成成项目组项目组与计划与计划化合物化合物合成合成早早期案期案例性例性研究研究候选候选化合化合物物制剂开制剂开发发动物动物安全安全性研性研究究筛选筛选 20-30健康志健康志愿者研究愿者研究I期期候选药物测试候选药物测试300患者患者(III期期)100患者研
2、患者研究究(II期期)5n剂型与效应关系：剂型与效应关系：药物作用的效果不仅取决于药物本身的药物作用的效果不仅取决于药物本身的活性活性，而且还与其，而且还与其进入体内的形式进入体内的形式和和作用过程作用过程密切相关。密切相关。剂量剂量生物效应生物效应剂量剂型剂量剂型=生物效应生物效应n制剂设计与优化是创新药物研究中不可或缺的重要内容。制剂设计与优化是创新药物研究中不可或缺的重要内容。6n创新药物发现与开发过程中的药剂学相关研究：创新药物发现与开发过程中的药剂学相关研究：发现发现靶点靶点确认确认靶点靶点高通量高通量筛选筛选优化先导优化先导化合物化合物确定候选确定候选化合物化合物临床前临床前研究研
3、究临床临床研究研究上市后上市后研究研究化合物库的化合物库的成药性评价成药性评价先导化合物先导化合物成药性优化成药性优化候选化合物的候选化合物的处方前研究处方前研究处方和制剂处方和制剂工艺工艺确定上市确定上市剂型和处方剂型和处方改良制剂改良制剂/仿仿制产品研究制产品研究开始制剂设计开始制剂设计进入制剂开发后，关键：l根据临床用药的需求设计适宜的给药途径和剂型。l确定给药途径和剂型后，主要内容：进一步设计和筛选合理的处方和工艺。QbD：Quality by Design7n制剂设计新理念制剂设计新理念-质量源于设计质量源于设计QbD：Quality by Design强调通过设计来提高产品的质量。
4、即药品从研发开始就考强调通过设计来提高产品的质量。即药品从研发开始就考虑最终产品的质量，在处方设计，工艺路线设计，工业化虑最终产品的质量，在处方设计，工艺路线设计，工业化等各个方面，深入研究，透彻理解基础上，精心设计。等各个方面，深入研究，透彻理解基础上，精心设计。8第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础一、制剂设计的目的一、制剂设计的目的确定适宜的给药途径和剂型确定适宜的给药途径和剂型 (根据疾病的性质、临床用药的需要及药物的理化性质根据疾病的性质、临床用药的需要及药物的理化性质)选择合适的辅料、制备工艺选择合适的辅料、制备工艺优化处方和工艺条件优化处方和工艺条件确定包装，最终形成适合于
5、生产和临床应用的制剂产品。确定包装，最终形成适合于生产和临床应用的制剂产品。9制剂设计的基本原则制剂设计的基本原则安全性(safety)；有效性(effectiveness)；可控性(controllability)；稳定性(stability)；顺应性(compliance)；制剂的设计能够提高药物制剂的设计能够提高药物治疗的安全性，降低毒副作治疗的安全性，降低毒副作用和刺激性。用和刺激性。抗癌药物紫杉醇抗癌药物紫杉醇-Cremophor作增溶剂、丙二醇作溶剂作增溶剂、丙二醇作溶剂 缓释制剂缓释制剂病人和医护人员对所用药病人和医护人员对所用药物的接受程度物的接受程度(Acceptance)注
6、射疼痛注射疼痛u 药品本身药品本身u 给药途径给药途径u 药物剂型药物剂型u应增强药物治疗的应增强药物治疗的有效性有效性p 稳定性是安全性、有效性稳定性是安全性、有效性的前提和保障的前提和保障p 物理、化学、生物有效性物理、化学、生物有效性p影响因素实验、加速试验、影响因素实验、加速试验、长期试验长期试验p 质量源于设计理念质量源于设计理念p剂型和处方设计伊始，剂型和处方设计伊始，就考虑确保质量的要就考虑确保质量的要求求10二、制剂的给药途径的确定二、制剂的给药途径的确定不同的药物制剂，通过不同的给药途径作用于体内后，药不同的药物制剂，通过不同的给药途径作用于体内后，药物的吸收和作用机制以及药
7、效等有可能大不相同。物的吸收和作用机制以及药效等有可能大不相同。根据临床用药目的确定给药途径根据临床用药目的确定给药途径l眼、耳、鼻、皮肤：可考虑外用眼、耳、鼻、皮肤：可考虑外用l不易触及的脏器及作用于全身的药物系统（全身）给药不易触及的脏器及作用于全身的药物系统（全身）给药：口服、皮肤、注射及粘膜透过等。：口服、皮肤、注射及粘膜透过等。111.1.口服给药口服给药-特点特点胃肠道吸收进入体循环，达到全身治疗胃肠道吸收进入体循环，达到全身治疗具有自然、方便、安全、患者的顺应性好等优点具有自然、方便、安全、患者的顺应性好等优点起效慢、药物吸收易受实物以及患者生理条件的影响而产起效慢、药物吸收易受
8、实物以及患者生理条件的影响而产生较大波动。生较大波动。121.1.口服给药口服给药-剂型设计要求剂型设计要求在胃肠道内吸收良好；固体制剂在胃肠道内吸收良好；固体制剂避免胃肠道的刺激作用；避免胃肠道的刺激作用；克服首过效应；克服首过效应；具有良好的外部特征：如气味、味觉、大小具有良好的外部特征：如气味、味觉、大小适于特殊用药人群，如老人、儿童适于特殊用药人群，如老人、儿童132.2.注射给药注射给药-特点特点药效迅速、生物利用度高、药效迅速、生物利用度高、iviv适用于不宜口服的药物适用于不宜口服的药物适用于不宜口服的病人适用于不宜口服的病人产生局部定位作用产生局部定位作用靶向、长效靶向、长效使
9、用不方便、注射疼痛使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高制备过程复杂、质量要求高、成本高14无针注射剂152.2.其他给药途径其他给药途径经皮给药经皮给药：药物透过表皮层进入皮下毛细血管，通过体循：药物透过表皮层进入皮下毛细血管，通过体循环作用于环作用于全身全身。肺部吸入给药肺部吸入给药：基于肺部巨大表面积及丰富的毛细血管。基于肺部巨大表面积及丰富的毛细血管。16第三节第三节 处方前研究处方前研究n处方前研究处方前研究（preformulation）：在制剂研究阶段，首先：在制剂研究阶段，首先对候选化合物的化学、物理、生物学性质等进行的一系
10、列对候选化合物的化学、物理、生物学性质等进行的一系列研究，统称为处方前研究。研究，统称为处方前研究。n目的目的：为后期研制稳定且具有适宜生物学特性的剂型提供：为后期研制稳定且具有适宜生物学特性的剂型提供依据。依据。n可穿插在新药研究的不同阶段开展，现倾向于在先导化合可穿插在新药研究的不同阶段开展，现倾向于在先导化合物优化或确定候选化学物的同时，开展一部分处方前研究物优化或确定候选化学物的同时，开展一部分处方前研究。n已知化合物进行新制剂或改良制剂，可通过文献或数据库已知化合物进行新制剂或改良制剂，可通过文献或数据库获得有关参数。获得有关参数。17一个药物从合成到最后上市，大致经历：药理活性的筛
11、选初步药理学及分析方法研究处方前工作（preformulation）处方与制备工艺研究临床前研究临床研究申报工作18处方前设计的基本程序确定及修改处方设计及工艺设计方案 化学结构化学结构光谱及色谱特征光谱及色谱特征晶型晶型光学异构体光学异构体溶解性溶解性解离性质解离性质稳定性稳定性分配性质分配性质吸收性质吸收性质动物药动学动物药动学粉体学性质粉体学性质辅料相互作用辅料相互作用全全新新药药物物已知药物已知药物资料调研资料调研分析方法选择分析方法选择针对剂型及制剂的特别项目研究针对剂型及制剂的特别项目研究19化合物理化性质测定化合物理化性质测定 1 原料药的固态性质原料药的固态性质2 稳定性和配伍
12、研究稳定性和配伍研究3处方前生物药剂学研究处方前生物药剂学研究420一、化合物的物理化学性质测定一、化合物的物理化学性质测定n为什么系统表征？为什么系统表征？化合物的理化性质（溶解度、油水分配系数等）是影响其化合物的理化性质（溶解度、油水分配系数等）是影响其在体内作用的重要因素在体内作用的重要因素影响制剂设计（制剂研发的重点、选择适宜的剂型、辅料影响制剂设计（制剂研发的重点、选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺）、制剂技术或工艺）解离常数解离常数pKpKa a溶解度溶解度分配系数分配系数固有溶出速率固有溶出速率211.1.解离常数解离常数pKapKa药物的药物的pKapKa影响弱酸弱碱药物的溶
13、解度以至吸收影响弱酸弱碱药物的溶解度以至吸收pKapKa值可使研究人员应用已知值可使研究人员应用已知的的pHpH变变化解决溶解度问题或选化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定用合适的盐，以提高制剂稳定性。性。药物的药物的pKapKa值、环境值、环境pHpH值、药物解离程度及溶解度的关系可值、药物解离程度及溶解度的关系可以用以用Handerson-HasselbachHanderson-Hasselbach方程表示方程表示弱酸性药物弱酸性药物 pH=pKa+lgApH=pKa+lgA-/HA/HA 弱碱性药物弱碱性药物 pH=pKa+lgBpH=pKa+lgB/BH/BH+222.2.溶
14、解度溶解度药物必须处于溶解状态才能被吸收。溶解度影响药物的溶药物必须处于溶解状态才能被吸收。溶解度影响药物的溶出以至吸收，在一定程度上决定药物能否成功制成注射液出以至吸收，在一定程度上决定药物能否成功制成注射液或溶液剂或溶液剂对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。合于各种给药途径。对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给予一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射药剂型，但给予一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由
15、此带来的不良剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。反应。2324平衡溶解度的测定曲线平衡溶解度的测定曲线C00S0SA253.3.油水分配系数油水分配系数油油/水分配系数是分子水分配系数是分子亲脂特性亲脂特性的度量，在药剂学研究中主的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。分配系数（分配系数（partition coefficientpartition coefficient，P P）代表药物分配在）代表药物分配在油相和水相中的比例。油相和水相中的比例。P=P=在油相中药物的质量浓度在油相中药物的质量浓
16、度在水相中药物的质量浓度在水相中药物的质量浓度 26n一般采用一般采用lgPlgP作为参数，作为参数，lgPlgP值越高，说明脂溶性越强。值越高，说明脂溶性越强。2-32-3在胃肠道较易吸收。在胃肠道较易吸收。n采用摇瓶法测定采用摇瓶法测定将药物加入水和正辛醇的两相溶液中将药物加入水和正辛醇的两相溶液中(其其中正辛醇需要用水溶液饱和中正辛醇需要用水溶液饱和2424小时以上小时以上)，充分摇匀，达到，充分摇匀，达到分配平衡后，分别测定有机相和水相药物的浓度。分配平衡后，分别测定有机相和水相药物的浓度。27溶剂系统选择溶剂系统选择 n可选择油、水相互溶解度比较小的有机溶剂，在处方设计可选择油、水相
17、互溶解度比较小的有机溶剂，在处方设计中多选择正辛醇，其溶解度参数中多选择正辛醇，其溶解度参数21.07(J/cm21.07(J/cm3 3)1/21/2与生与生物膜的整体的物膜的整体的很接近，因此正辛醇是常用于求分配系数很接近，因此正辛醇是常用于求分配系数时模拟生物膜相的溶剂。时模拟生物膜相的溶剂。n但实际测定中容易产生乳状液不好分离，影响准确测定，但实际测定中容易产生乳状液不好分离，影响准确测定，因而可改用其他溶剂，如选择正己烷、氯仿等作为模拟生因而可改用其他溶剂，如选择正己烷、氯仿等作为模拟生物膜相的溶剂。物膜相的溶剂。284.4.固有溶出速率固有溶出速率固有溶出速率固有溶出速率(intr
18、insic dissolution rate)-(intrinsic dissolution rate)-药物从固药物从固体表面进入溶出介质的速度。体表面进入溶出介质的速度。当固定固体表面积保持不变，所测得的单位面积的溶出速当固定固体表面积保持不变，所测得的单位面积的溶出速率即为固有溶出速率。率即为固有溶出速率。测定方法测定方法-将将200mg200mg的原料药压成一个直径为的原料药压成一个直径为1.3cm1.3cm的圆片的圆片，在溶出介质中以一定的转速旋转，测定溶出介质中药物，在溶出介质中以一定的转速旋转，测定溶出介质中药物浓度，计算溶出度。浓度，计算溶出度。29n（一）盐型（一）盐型n（二
19、）多晶型（二）多晶型n（三）吸湿性（三）吸湿性n（四）粉体学性质（四）粉体学性质二、原料药的固态性质二、原料药的固态性质301.1.盐型盐型2.2.多晶型多晶型n多晶型（多晶型（polymorphismpolymorphism）指同一化合物的晶体在固态时具有）指同一化合物的晶体在固态时具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数。两种或两种以上的空间排列和晶胞参数。n多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的物理晶格结构多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的物理晶格结构不同，分子和分子之间的排列形态及方式不同，因而产生大不同，分子和分子之间的排列形态及方式不同，因而产生大小不等的晶格能，在宏观上表现
20、出不同的熔点、密度、溶解小不等的晶格能，在宏观上表现出不同的熔点、密度、溶解度、溶出速度以及化学稳定性等。度、溶出速度以及化学稳定性等。313.3.吸湿性吸湿性n能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性（hygroscopicity）n通常吸湿程度取决于周围环境中相对湿度通常吸湿程度取决于周围环境中相对湿度 （relative humidity，RH）n药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性药物在大于药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性药物其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性
21、药物随空气中的随空气中的RHRH的增加缓缓吸湿。的增加缓缓吸湿。n药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低于药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低于50%50%）放置，）放置，并且选择宜的包装材料及密封容器。并且选择宜的包装材料及密封容器。32n可以通过测定药物的平衡吸湿曲线评价可以通过测定药物的平衡吸湿曲线评价n将药物置于已知相对湿度的环境中进行吸湿性实验，在一定将药物置于已知相对湿度的环境中进行吸湿性实验，在一定的时间间隔后，将药物取出，测定吸水量的时间间隔后，将药物取出，测定吸水量(增重增重)。n通常在通常在2580%2580%的相对湿度下放置的相对湿度下放置2424小时，吸水量小时，吸水
22、量0.2%-2%0.2%-2%，称为微吸湿；小于称为微吸湿；小于15%15%为一般吸湿；大于为一般吸湿；大于15%15%是极易吸湿。是极易吸湿。334.4.粉体学性质粉体学性质n药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性等。积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性等。n专门研究药物及辅料的这些性质与加工过程的关系对于固体专门研究药物及辅料的这些性质与加工过程的关系对于固体制剂产品的内外在质量和生产的安全顺利进行越来越重要，制剂产品的内外在质量和生产的安全顺利进行越来越重要，形成了专门的学科
23、，即粉体学。形成了专门的学科，即粉体学。34三、稳定性和配伍研究三、稳定性和配伍研究（一）药用化合物的稳定性（一）药用化合物的稳定性n在有效期内保持稳定在有效期内保持稳定n在溶液中在溶液中-可在不同可在不同pHpH值条件考察降解情况，估算出最适值条件考察降解情况，估算出最适pHpH值，并决定是否需要抗氧剂或是需要避光保存值，并决定是否需要抗氧剂或是需要避光保存n固态固态-采用加速试验法考察降解情况采用加速试验法考察降解情况n光敏性药物光敏性药物-可放置在强光下以测定光敏性可放置在强光下以测定光敏性35（二）辅料的配伍研究（二）辅料的配伍研究n固体制剂的配伍研究固体制剂的配伍研究 考察辅料的添加
24、对固态药物的物理稳定性和化学稳定性是否有影响，常考察辅料的添加对固态药物的物理稳定性和化学稳定性是否有影响，常用热分析法。用热分析法。n液体制剂的配伍研究液体制剂的配伍研究建立建立pH-pH-反应速度关系图，以便在配制注射液或口服液体制剂时，选择反应速度关系图，以便在配制注射液或口服液体制剂时，选择其最稳定的其最稳定的pHpH值和缓冲液。值和缓冲液。注射剂的配伍，一般是将药物置于含重金属（同时含有或不含螯合剂）注射剂的配伍，一般是将药物置于含重金属（同时含有或不含螯合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下研究，以考察药物和辅料对或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下研究，以考察药物和辅料对
25、氧化、曝光和接触重金属时的稳定性。氧化、曝光和接触重金属时的稳定性。对口服药物制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的对口服药物制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。配伍。36四、处方前生物药剂学研究四、处方前生物药剂学研究n新剂型、新制剂的设计过程中，都必须进行生物药剂学和新剂型、新制剂的设计过程中，都必须进行生物药剂学和体内动力学研究，以保证用药的安全性和有效性。体内动力学研究，以保证用药的安全性和有效性。n药物制剂的剂型因素可大大影响药物的吸收，从而影响到药物制剂的剂型因素可大大影响药物的吸收，从而影响到药效。药效。n药物的吸收药物的吸收n生物药剂学分类系
26、统生物药剂学分类系统n侯选化合物的药代动力学侯选化合物的药代动力学37(一一)药物的吸收药物的吸收n Absorption-Absorption-药物从给药部位进入血液循环的过程。药物从给药部位进入血液循环的过程。n 作用于全身的药物，药物的吸收是体内药效作用的前提。作用于全身的药物，药物的吸收是体内药效作用的前提。n预测口服吸收预测口服吸收体外细胞模型：如体外细胞模型：如Caco2Caco2细胞模型细胞模型体外组织模型：离体肠囊、肠环、肠灌注模型体外组织模型：离体肠囊、肠环、肠灌注模型38（二）生物药剂学分类系统（二）生物药剂学分类系统n根据药物在水中的溶解度根据药物在水中的溶解度(solu
27、bility)(solubility)及经胃肠道的透过性及经胃肠道的透过性(permeability)(permeability)将口服药物分为四类将口服药物分为四类:第一类：高溶解度第一类：高溶解度 高透过性高透过性 第二类：低溶解度第二类：低溶解度 高透过性高透过性 第三类：高溶解度第三类：高溶解度 低透过性低透过性 第四类：低溶解度第四类：低溶解度 低透过性低透过性药物的最大剂量在药物的最大剂量在pH1-7.5pH1-7.5，在，在250ml250ml水溶液中能溶解水溶液中能溶解药物的口服吸收药物的口服吸收效率在效率在90%90%以上以上39第四节第四节 药物制剂的优化药物制剂的优化n 优化法优化法 单纯形优化法单纯形优化法 拉式优化法拉式优化法 效应曲面法效应曲面法 n 实验设计实验设计 正交设计正交设计 均匀设计均匀设计 析因设计析因设计 星点设计星点设计40小结小结n掌握处方前研究的主要内容；掌握处方前研究的主要内容；n熟悉制剂设计的原则；主要给药途径的特点熟悉制剂设计的原则；主要给药途径的特点n了解制剂的优化；质量源于设计；创新药物研发中了解制剂的优化；质量源于设计；创新药物研发中的制剂设计。的制剂设计。
