1、药物流行病学研究药物流行病学研究在药品安全性评价中的应用在药品安全性评价中的应用北京大学公共卫生学院北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系流行病与卫生统计学系詹思延詹思延上市前临床试验的局限性n观察对象样本量有限观察对象样本量有限n观察时间短观察时间短n病种单一病种单一n多数情况下排除老人、孕妇和儿童多数情况下排除老人、孕妇和儿童 罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现，需要开展的不良反应难以发现，需要开展药物上市后监测和药物流行病学研究药物上市后监测和药物流行病学研究药物流行病学pharmacoepidemiologynP
2、harmacology:研究药物与人体相互作用的规律和机研究药物与人体相互作用的规律和机理，主要任务是评价药物在人体内的安全有效性。理，主要任务是评价药物在人体内的安全有效性。nEpidemiology:研究疾病和健康在人群中的分布及其研究疾病和健康在人群中的分布及其影响因素的一门科学，药物则是影响疾病和健康分布影响因素的一门科学，药物则是影响疾病和健康分布的重要因素之一。的重要因素之一。n应用流行病学知识、方法和推理研究人群中药物的应应用流行病学知识、方法和推理研究人群中药物的应用及效果用及效果药物流行病学药物流行病学(Porta&Hartzema，1987).主要用途（1）1.补充上市前研
3、究中未获得的信息补充上市前研究中未获得的信息量化量化已知已知ADR发生率或是有效效益的频率发生率或是有效效益的频率(1)精确度更高；精确度更高；(2)了解药物对特殊的人群组的作用；了解药物对特殊的人群组的作用；(3)研究并发疾病和合并用药的影响；研究并发疾病和合并用药的影响；(4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。比较并评价新药是否更优于其它常用药物。主要用途（2）2.获得上市前研究不可能得到的新信息获得上市前研究不可能得到的新信息(1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病 学的方法和推理加以验证；学的方法和推理加以验证；(2)了解人群中药物利用的情
4、况；了解人群中药物利用的情况；(3)卫生经济学评价。卫生经济学评价。3.总体贡献总体贡献 (1)确保用药安全确保用药安全 (2)履行伦理和法律的义务履行伦理和法律的义务进行药物流行病学研究的理由进行药物流行病学研究的理由（Strom)进行药物流行病学研究的理由进行药物流行病学研究的理由（Strom)是否开展研究还取决于对风险的耐受性影影响响风风险险可可接接受受性性的的因因素素 一些灾祸的年度死亡风险一些灾祸的年度死亡风险（Strom)对于药物安全性的判断是个人和/或社会对某种风险可接受性的价值判断 分析性研究研究方法原始研究二次研究观察性研究描述性研究横断面研究病例报告，病例系列生态学研究监测
5、病例对照研究队列研究实验研究随机对照试验非随机对照试验Meta-分析系统综述非系统综述评论指南决策分析经济学分析用于产生假设用于检验假设常用研究方法病例报告病例报告 药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药源性疾病（源性疾病（DID）的初次报道多来自医生）的初次报道多来自医生的病例报告。的病例报告。病例报告的作用有多大？病例报告的作用有多大？BMJ 2006;332:335-9.Flow chart of selection of reports and assessment of outcomes52/6383%缺乏进一步的证实BMJ 2006;332:335
6、-9.该研究的结论n病例报告价值有限，因为可疑的反应极少得到证实性的调查。n病例报告提示的警告信号未被系统纳入通常使用的药物信息资源。BMJ 2006;332:335-9.不同意见不同意见:Case reports were dismissed too quicklyCase reports generate signals efficiently病例报告病例报告病例报告没有对照组，不能进行因果关系病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定；的确定；一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致生和病人的过度报告，导致偏性结论偏性结论；对药物与
7、常见或迟发的对药物与常见或迟发的ADR或或DID的联系，的联系，在个体水平很难探测，因此病例报告的作在个体水平很难探测，因此病例报告的作用较小。用较小。Non-sedating antihistamine drugs and cardiac arrhythmias-biased risk estimates from spontaneous reporting systems?Table Results of logistic regression analysis,overall and before and after the regulatory action in 1998 （De B
8、ruin,M.L，2002）生态学研究n是以人群组为基本单位收集和分析资料，从而进行暴露与疾病关系的研究。nADR调查中，该方法主要是描述某种疾病和具有某些特征者，例如服用某种药物者，在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索。生态学谬误生态学谬误n生态学研究中，我们并不知道每个个体的暴露生态学研究中，我们并不知道每个个体的暴露与疾病状况，也无法控制可能的混杂因素，因与疾病状况，也无法控制可能的混杂因素，因此，这种方法只是粗线条的描述性研究，在结此，这种方法只是粗线条的描述性研究，在结果解说时必须慎重。果解说
9、时必须慎重。n生态学上某疾病与因素分布一致，可能是该因生态学上某疾病与因素分布一致，可能是该因素与疾病之间确有联系，但也可能在个体水平素与疾病之间确有联系，但也可能在个体水平二 者 毫 无 联 系，此 即 所 谓 的 生 态 学 谬 误二 者 毫 无 联 系，此 即 所 谓 的 生 态 学 谬 误(ecological fallacy)。横断面研究n是研究在特定时间与特定范围人群中的有关因素与疾病或健康状况的关系。n研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查。n了解某人群药物使用的特点，如二周用药调查。ADR监测方法监测方法n自愿报告制度（自愿报告制度（s
10、pontaneous reporting system;SRS）n义务性监测（义务性监测（mandatory or compulsory monitoring）n重点医院监测（重点医院监测（intensive hospital monitoring）n重点药物监测（重点药物监测（intensive medicines monitoring）n速报制度（速报制度（expedited reporting）n药物流行病学研究方法（药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology）病例对照研究(case-control study)在研究在研究ADR时，可将研究对象按时，可将研究对象按A
11、DR的有无分成病例的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小，这是药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小，这是药物流行病学研究设计中经常用到的方法。精彩范例：流行病学研究设计中经常用到的方法。精彩范例：n孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形n早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症n经期使用月经棉与中毒性休克综合症经期使用月经棉与中毒性休克综合症n口服避孕药与心肌梗塞口服避孕药与心肌梗塞n母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌母亲
12、早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向图图5-1 5-1 病例对照研究示意图（病例对照研究示意图（Greenberg 2002Greenberg 2002）注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象研究示意图研究示意图反应停与短肢畸形的病例对照研究反应停与短肢畸形的病例对照研究服用反应停服用反应停 病例组母亲病例组母亲 对照组母亲对照组母亲 有有 12（a）2（b）无无 38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）OR=13.9xs表 5-1 病例对照研究部分资料母亲年龄母亲吸烟此次怀孕出血以
13、往流产史此次怀孕时使用过雌激素母亲哺乳此次怀孕时照射过 x线病例号病例四个对照平均病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照12532有2/4否0/4有1/4有0/4否0/4否1/423030有3/4否0/4有1/4有0/4否1/4否0/432231有1/4有0/4否1/4有0/4有0/4否0/443330有3/4有0/4有0/4有0/4有2/4否0/452227有3/4否1/4否1/4否0/4否0/4否0/462129有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4否1/473027否3/4有0/4有1/4有0/4有0/4否1/482628有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4有1/4合计7
14、/821/323/81/326/85/327/80/323/83/321/84/32平均26.129.32自由度为 10.534.527.1623.222.350P0.500.050.01风险。n2007年10月18日，欧洲药品管理局（EMEA）在利弊评估后，认为这些抗糖尿病药物在其适应症范围内仍然效益大于风险。但建议修改罗格列酮产品信息，并建议采取措施进一步提高对罗格列酮和吡格列酮安全性的认识。异质性的处理忽略异质性检验异质性合并解释固定效应模型有异质性不合并随机效应模型亚组分析Meta回归metameta分析应强调对异质性的分析和处理分析应强调对异质性的分析和处理n药物流行病学可以根据研究
15、目的使用以药物流行病学可以根据研究目的使用以上各种方法，尤其在重大药害事件的调上各种方法，尤其在重大药害事件的调查中可以灵活运用多种流行病学研究方查中可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良反应的关系。法确定药物与不良反应的关系。SARS期间预防用药及其问题研究期间预防用药及其问题研究n 系统性综述系统性综述n 药物不良事件监测资料分析药物不良事件监测资料分析n 定性研究定性研究n 横断面调查横断面调查n 病例对照研究病例对照研究n 卫生经济学评价卫生经济学评价中国结核病防治规划抗结核病药品不良反应研究常见不良常见不良反应反应肝损害过敏反应过敏反应听神经损害听神经损害视神经损害视神经损害
16、血液系统损害血液系统损害肾损害肾损害关节痛关节痛中枢末梢神经损害中枢末梢神经损害胃肠反应胃肠反应文献报道的各类型不良反应发生率发生例数报告构成比（%）合计发生率(%)发生率范围(%)发生率中位数(%)肝损害 869182.3211.900.75-71.4315.66神经及精神系统 6125.80 4.48 0.31-17.18 3.44血液系统 437 4.14 3.14 0.18-8.62 4.72 皮肤及其附属器 329 3.12 2.30 0.44-10.78 2.80 变态反应141 1.34 1.59 0.22-3.91 1.61 肾损害15 0.18 1.55 0.18-13.79
17、 4.27 其它不良反应 333 3.15 4.08 0.50-15.68 4.87 合计 10558 100（夏音音，詹思延，2007）研究方案目标、内容研究目标：研究目标：1.了解抗结核病药品不良反应的发生率及对病人安全性的危害；了解抗结核病药品不良反应的发生率及对病人安全性的危害；2.评价抗结核病药品不良反应对中国结核病控制的影响程度；评价抗结核病药品不良反应对中国结核病控制的影响程度；3.探讨抗结核病药品不良反应的原因（危险因素探讨抗结核病药品不良反应的原因（危险因素/相关因素）；相关因素）；4.对抗结核病药品不良反应的危害及其处理进行卫生经济学评估；对抗结核病药品不良反应的危害及其处
18、理进行卫生经济学评估；5.制定中国抗结核药品不良反应报告规范和评价标准；制定中国抗结核药品不良反应报告规范和评价标准；研究方案目标、内容研究内容：研究内容：1.问卷调查问卷调查/报告内容：包括基线调查报告内容：包括基线调查和结局调查；和结局调查；2.实验室检测内容：肝肾功能、血尿实验室检测内容：肝肾功能、血尿常规以及乙肝病毒表面抗原常规以及乙肝病毒表面抗原;3.ADR监测报告分析内容；监测报告分析内容；4.文献研究内容；文献研究内容；研究方案研究方法国家药品不良反应监测中心ADR信息资料分析 系统综述队列研究队列研究嵌入式病例对嵌入式病例对照研究照研究卫生经济学卫生经济学分析分析技术路线启动阶
19、段ADR发生及保肝药品的系统综述完善方案，制订细则逐级开展培训病人募集,基线调查现场调查阶段ADR监测数据分析总结阶段队列资料总结分析，卫生经济学评价总报告撰写随访69月结局调查选择现场确定ADR界定标准肝损害嵌入式病例对照研究未发生ADR者发生ADR者对照者卫生经济学调查其它病人药物流行病学设计原则n明确本次研究的目的和研究推论的总体人群；明确本次研究的目的和研究推论的总体人群；n根据研究目的选择正确的研究方法；根据研究目的选择正确的研究方法；n在研究设计过程中要始终坚持四项原则在研究设计过程中要始终坚持四项原则n代表性代表性n可靠性可靠性n可比性可比性n显著性显著性药物流行病学特殊问题 明
20、确定义药物暴露明确定义药物暴露 n对所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程对所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定给予明确的规定;n应当尽量使用客观和定量的指标加以描述应当尽量使用客观和定量的指标加以描述;n出示药品包装，查阅病历及原始处方出示药品包装，查阅病历及原始处方;n必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度。必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度。药物流行病学特殊问题 明确定义异常结局明确定义异常结局 n疾病发生的时间要明确定义疾病发生的时间要明确定义n研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例；研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例；n还要考虑疾病的严重程度。还要考虑疾病
21、的严重程度。药物流行病学特殊问题 注意控制混杂因素注意控制混杂因素 n药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。药物流行病学特殊问题 正确使用统计分析方法正确使用统计分析方法 各种统计分析方法对数据均有一定的要求，各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分
22、组不正确，可能得出错误的结论。分组不正确，可能得出错误的结论。药物流行病学特殊问题 谨慎地解说研究结果谨慎地解说研究结果 药物流行病学研究，尤其是观察性研究中不可避药物流行病学研究，尤其是观察性研究中不可避免地存在一些偏性，因此这些研究中发现的药物免地存在一些偏性，因此这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱。理地解说，以免引起公众不必要的混乱。展望n研究内容日益拓展研究内容日益拓展n药物经济学评价药物经济学评价n药物对生命质量影响的评价药物对生命质量影响的评价n循证评价循证评价n研究领域日趋纵深研究领域日趋纵深nADR监测从群体水平深入到分子水平监测从群体水平深入到分子水平n研究设计逐渐完善研究设计逐渐完善n病例交叉设计病例交叉设计n病例病例-时间时间-对照设计对照设计n研究手段不断丰富研究手段不断丰富n药物基因组学和药物遗传学的应用药物基因组学和药物遗传学的应用 Thanks!
