1、l解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药是一类具有解热镇痛，且是一类具有解热镇痛，且大多数具有抗炎抗风湿作用的药物，又称大多数具有抗炎抗风湿作用的药物，又称非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)，也称也称阿司阿司匹林类药物匹林类药物。l化学结构属于不同类别，但有相似的作用化学结构属于不同类别，但有相似的作用及不良反应，因作用机制相同。及不良反应，因作用机制相同。【作用机制作用机制】l抑制环加氧酶抑制环加氧酶(COX)，减少体内前列腺，减少体内前列腺素素(PGs)的合成。的合成。PGs是一类局部激素，参与机体发热、是一类局部
2、激素，参与机体发热、疼痛、炎症、血栓形成等多种病理、生疼痛、炎症、血栓形成等多种病理、生理过程。人体各组织细胞均可合成，因理过程。人体各组织细胞均可合成，因PGs是在细胞膜磷脂基础上合成的。是在细胞膜磷脂基础上合成的。【Synthesis&Action of PGs】NSAIDs膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸LO白三烯白三烯支气管收缩支气管收缩,血管通透性血管通透性 COX TXA2 PGE2 PGI2 pc聚集聚集致热致热,致痛致痛,致炎致炎,胃酸胃酸,胃粘液胃粘液pc聚集聚集,扩血管扩血管(致炎致炎)PLA2环内过氧化物环内过氧化物根据根据NSAIDs作用机制可以推断作用机制可以推断：药
3、理作用：药理作用：解热，镇痛，抗炎解热，镇痛，抗炎副作用：副作用：胃肠反应，凝血障碍，过敏反应胃肠反应，凝血障碍，过敏反应抑制抑制COX-1，主要产生不良反应，主要产生不良反应抑制抑制COX-2，产生治疗作用，产生治疗作用1.解热解热 发热发热 机制：机制：抑制下丘脑抑制下丘脑COX，减少，减少PGE2合成合成 特点：特点：只降低发热者体温只降低发热者体温,对正常体温无影响；对正常体温无影响；2.镇痛镇痛 慢性钝痛慢性钝痛 机制机制:主要抑制外周主要抑制外周PGs（E2、F2）合成。）合成。特点特点:作用部位在外周；作用部位在外周；作用强度中等；作用强度中等；无镇静、致欣快、耐受、成瘾无镇静、
4、致欣快、耐受、成瘾 对慢性钝痛效果好，对慢性钝痛效果好，对急性锐痛、内脏绞痛无效。对急性锐痛、内脏绞痛无效。3.抗炎、抗风湿抗炎、抗风湿 活动性风湿病活动性风湿病,类湿性关节炎类湿性关节炎 机制机制:抑制炎症部位抑制炎症部位COX-2，干扰，干扰PGs合成；合成；抑制多种细胞黏附分子的表达抑制多种细胞黏附分子的表达(炎症初期炎症初期)。特点特点:只缓解症状，不能根治，只缓解症状，不能根治，不完全阻止炎症发展及并发症产生。不完全阻止炎症发展及并发症产生。炎症反应与炎症反应与NSAIDs抗炎机制抗炎机制 NSAIDs协同作用协同作用抑制抑制COX-2组胺、缓激肽、组胺、缓激肽、5-HT等释放等释放
5、PGs合成合成非特异性致炎因子和抗原非特异性致炎因子和抗原扩张血管、毛细血管通透性扩张血管、毛细血管通透性 致痛致痛扩血管、毛细血管通透性扩血管、毛细血管通透性 痛觉增敏、致痛痛觉增敏、致痛 炎症反应炎症反应（红、肿、热、痛（红、肿、热、痛）【药物分类药物分类】（一）按结构分类（一）按结构分类 1.水杨酸类水杨酸类 2.苯胺类苯胺类 3.吡唑酮类吡唑酮类 4.其他类其他类（二）按对（二）按对COX选择性分类选择性分类 1.选择性选择性COX-2抑制药抑制药 塞来昔布，罗非昔布塞来昔布，罗非昔布,尼美舒利尼美舒利 2.非选择性非选择性COX抑制药抑制药 阿司匹林阿司匹林 等等 l1860年用化学
6、方法合成了水杨酸（年用化学方法合成了水杨酸（salicylic acid）l1899年年Bayer 药厂合成药厂合成aspirin，开创了，开创了NSAIDs发发展的先河展的先河l20世纪世纪50年代合成了吡唑酮类年代合成了吡唑酮类l20世纪世纪60年代合成了吲哚乙酸类年代合成了吲哚乙酸类l20世纪世纪70年代后又相继合成了丙酸类年代后又相继合成了丙酸类(如布洛芬如布洛芬)、苯乙酸类苯乙酸类(双氯芬酸双氯芬酸)等等 1.解热解热,镇痛：镇痛：中等剂量中等剂量0.3-0.6g/d，tid，必要时，必要时q4h2.抗炎抗风湿：抗炎抗风湿：应用最大耐受剂量成人应用最大耐受剂量成人3-5g/d，分，分
7、4次饭次饭后后po（PGE、大剂量使、大剂量使PGI2）3.抗血栓形成抗血栓形成防止血栓性疾病防止血栓性疾病 机制：机制：抑制血小板抑制血小板COX，使，使TXA2合成合成 注意：小剂量注意：小剂量(50100mg/d)，大剂量抑制血管内膜，大剂量抑制血管内膜PGI2合成（合成（TXA2生理拮抗剂，可抑制血小板聚集）生理拮抗剂，可抑制血小板聚集）1.胃肠道反应：胃肠道反应：最常见最常见 机制：机制：直接刺激胃粘膜直接刺激胃粘膜;PGE2合成合成;大剂量刺激大剂量刺激CTZ 注意：注意：饭后饭后/饭时口服；饭时口服；肠溶片肠溶片 同服抗酸药同服抗酸药/米索前列醇；溃疡病禁用米索前列醇；溃疡病禁用
8、 2.凝血障碍：凝血障碍：血液不易凝固，出血时间延长，加重出血血液不易凝固，出血时间延长，加重出血 机制：机制：抑制抑制pc聚集；大剂量抑制肝脏合成凝血酶原聚集；大剂量抑制肝脏合成凝血酶原 注意：注意：观察；观察；VitK对抗；出血倾向禁用。对抗；出血倾向禁用。3.过敏反应：过敏反应：荨麻疹、血管神经性水肿、休克、荨麻疹、血管神经性水肿、休克、“阿司阿司匹林哮喘匹林哮喘”等等 机制：机制：白三烯脂氧酶产物等白三烯脂氧酶产物等所致所致 注意：注意：询问过敏史询问过敏史 用糖皮质激素和抗组胺药治用糖皮质激素和抗组胺药治疗疗 哮喘、鼻息肉、荨麻疹患者禁用。哮喘、鼻息肉、荨麻疹患者禁用。4.水杨酸反应
9、：水杨酸反应：剂量剂量5g/d中毒反应中毒反应 注意：注意：避免过量避免过量 静滴碳酸氢钠碱化尿液静滴碳酸氢钠碱化尿液 5.Reye综合症：综合症：急性肝脂肪变性急性肝脂肪变性-脑病综合征，预后差。脑病综合征，预后差。注意：注意：儿童病毒感染时禁用。儿童病毒感染时禁用。6.肝肾损害：肝肾损害：血药浓度血药浓度150g/ml时可产生剂量依赖性肝时可产生剂量依赖性肝毒性；对心、肝、肾功能减退者或老年人，可降低肾功能。毒性；对心、肝、肾功能减退者或老年人，可降低肾功能。注意：注意：严重肝肾功能减退者禁用。严重肝肾功能减退者禁用。n急性脑病合并内脏脂肪变性综合征又称急性脑病合并内脏脂肪变性综合征又称R
10、eye综合征综合征(Reye Syndrome，RS)，是一种以急性脑病和肝脏脂肪，是一种以急性脑病和肝脏脂肪变性为主要临床特征的综合征，由澳大利亚小儿病理变性为主要临床特征的综合征，由澳大利亚小儿病理学家学家Reye等于等于1963年首先报道。年首先报道。Reye综合征是儿科的综合征是儿科的一种危重疾患，常在前驱病毒感染后出现急性颅内压一种危重疾患，常在前驱病毒感染后出现急性颅内压增高、意识障碍和惊厥等脑病症状。常伴有严重脑水增高、意识障碍和惊厥等脑病症状。常伴有严重脑水肿，并出现肝功能异常和代谢紊乱。多数病例因严重肿，并出现肝功能异常和代谢紊乱。多数病例因严重颅内压增高及脑疝致死，或遗留严
11、重的神经系统后遗颅内压增高及脑疝致死，或遗留严重的神经系统后遗症。症。n多数学者认为本病与病毒感染或线粒体抑制剂或毒素多数学者认为本病与病毒感染或线粒体抑制剂或毒素(如柳酸盐、棘皮油等如柳酸盐、棘皮油等)引起线粒体损伤有关。引起线粒体损伤有关。1.竞争血浆蛋白竞争血浆蛋白香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠、糖皮质激素作用药、苯巴比妥、苯妥英钠、糖皮质激素作用。2.竞争肾小管分泌竞争肾小管分泌甲氨喋呤、呋塞米、丙戊酸钠甲氨喋呤、呋塞米、丙戊酸钠等弱碱性药物血浓度等弱碱性药物血浓度。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(acetaminophen,又名又名扑热息痛扑
12、热息痛paracetamol)1.解热镇痛同阿司匹林解热镇痛同阿司匹林,抗炎抗风湿极弱抗炎抗风湿极弱,不影响凝血。不影响凝血。2.选择性抑制中枢选择性抑制中枢COX（COX-3），对外周），对外周COX无明无明显作用显作用3.胃肠刺激小，长期应用可致肾毒性；过量可致急性胃肠刺激小，长期应用可致肾毒性；过量可致急性肝坏死及肝坏死及高铁血红蛋白症高铁血红蛋白症(羟基化产物所致羟基化产物所致)保泰松（保泰松（phenylbutazone)，羟基保泰松羟基保泰松(oxyphenbutazone)1.蛋白结合率高，抗炎抗风湿强，解热弱；蛋白结合率高，抗炎抗风湿强，解热弱；2.主要用于风湿类风湿，强直性脊
13、柱炎；主要用于风湿类风湿，强直性脊柱炎；4.毒性较大，现少用。毒性较大，现少用。吲哚美辛吲哚美辛(indomethacin,消炎痛消炎痛)【Action&Uses】1.是是最强的最强的PG合成酶抑制药合成酶抑制药之一；之一；2.解热、镇痛、抗炎抗风湿强，但不良反应多而解热、镇痛、抗炎抗风湿强，但不良反应多而严重（中枢、消化、血液、肝肾等）严重（中枢、消化、血液、肝肾等）4.主用于风湿和类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、主用于风湿和类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎及肿瘤等引起的顽固骨关节炎、痛风性关节炎及肿瘤等引起的顽固性发热。性发热。1.胃肠反应及急性胰腺炎：胃肠反应及急性胰腺
14、炎：消化性溃疡禁用。消化性溃疡禁用。2.中枢神经系统反应：中枢神经系统反应：头痛、晕、精神错乱头痛、晕、精神错乱3.骨髓抑制：骨髓抑制：粒细胞粒细胞、血小板、血小板、再障。、再障。4.过敏反应：过敏反应：皮疹、支气管哮喘。哮喘禁用。皮疹、支气管哮喘。哮喘禁用。5.角膜沉着、视力模糊：角膜沉着、视力模糊：必须做眼科检查必须做眼科检查l双氯芬酸双氯芬酸(diclofenac)l萘普生萘普生(naproxen)l布洛芬布洛芬(ibuprofen)酮洛芬酮洛芬(ketoprofen)l甲芬那酸甲芬那酸(mefenamic)氯芬那酸氯芬那酸(chlofenamic)l吡罗昔康吡罗昔康(piroxicam
15、,炎痛喜康炎痛喜康)l美洛昔康美洛昔康(meloxicam)双氯芬酸：双氯芬酸：解热、镇痛、抗炎强，副作用小；解热、镇痛、抗炎强，副作用小；用于风湿类风湿、强直性脊椎炎、骨关节炎、术后痛、痛经。用于风湿类风湿、强直性脊椎炎、骨关节炎、术后痛、痛经。布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬：布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬：抗炎、解热、镇痛明显，胃肠道反应轻，抗炎、解热、镇痛明显，胃肠道反应轻，用于风湿类风湿、强直性脊椎炎、骨关节炎、骨关节炎。用于风湿类风湿、强直性脊椎炎、骨关节炎、骨关节炎。吡罗昔康吡罗昔康(piroxicam)：抑制抑制COX的效力同吲哚美辛，的效力同吲哚美辛，抗风湿疗效同抗风湿疗效同ASP及吲哚美
16、辛，不良反应少。及吲哚美辛，不良反应少。美洛昔康美洛昔康(meloxicam)：抑制抑制COX-2强，抗炎强，副作用小。强，抗炎强，副作用小。第三节第三节 选择性选择性COX-2抑制药抑制药塞来昔布塞来昔布(celecoxib)1.抑制抑制COX-2 的作用较的作用较COX-1高高375倍，不倍，不影响影响TXA2合成，可抑制合成，可抑制PGI2合成；合成；2.用于风湿、类风湿、骨关节炎；也用于术用于风湿、类风湿、骨关节炎；也用于术后痛、牙痛、痛经后痛、牙痛、痛经;3.胃肠反应轻，可致胃肠反应轻，可致肾损害及血栓形成肾损害及血栓形成；4.血栓倾向慎用，磺胺药过敏者禁用。血栓倾向慎用，磺胺药过敏
17、者禁用。罗非昔布罗非昔布(rofecoxib)主用于治疗骨关节炎，胃肠反应轻，促进血主用于治疗骨关节炎，胃肠反应轻，促进血栓形成及栓塞。栓形成及栓塞。n尼美舒利尼美舒利(nimesulide)1.用于类风湿、骨关节炎、手术及创伤痛、用于类风湿、骨关节炎、手术及创伤痛、腰腿痛、牙痛、痛经及上感发热；腰腿痛、牙痛、痛经及上感发热；2.胃肠反应少而轻微，偶致肝肾损伤。胃肠反应少而轻微，偶致肝肾损伤。n痛风是机体嘌呤代谢紊乱所引起的一种代谢病痛风是机体嘌呤代谢紊乱所引起的一种代谢病n表现：高尿酸血症、尿酸盐在关节、肾、结缔表现：高尿酸血症、尿酸盐在关节、肾、结缔组织析出结晶引起的痛风性关节炎、肾结石等
18、。组织析出结晶引起的痛风性关节炎、肾结石等。n抗痛风药抗痛风药 按照作用机制不同可分为三类：按照作用机制不同可分为三类：1.抑制尿酸的生成药：抑制尿酸的生成药：别嘌醇别嘌醇2.促进尿酸排泄药：促进尿酸排泄药：丙磺舒、磺吡酮丙磺舒、磺吡酮3.抑制痛风炎症药：抑制痛风炎症药：秋水仙碱、皮质激素、秋水仙碱、皮质激素、NSAIDs（消炎痛、羟基保泰松、炎痛喜（消炎痛、羟基保泰松、炎痛喜康、布洛芬等）康、布洛芬等）别嘌醇别嘌醇(allopurinol)【作用作用】别嘌醇别嘌醇 ()黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶n次黄嘌呤、黄嘌呤次黄嘌呤、黄嘌呤尿酸尿酸【应用应用】慢性痛风。慢性痛风。【不良反应不良反应】偶见皮
19、疹、胃肠反应、转氨酶偶见皮疹、胃肠反应、转氨酶，白细胞白细胞别嘌醇别嘌醇 ()丙磺舒丙磺舒(probenecid)1.竞争性抑制肾小管对尿酸重吸收，促进竞争性抑制肾小管对尿酸重吸收，促进尿酸排泄；尿酸排泄；2.无镇痛、抗炎作用，不适于急性痛风；无镇痛、抗炎作用，不适于急性痛风；3.不良反应少见。不良反应少见。秋水仙碱秋水仙碱(colchicine)1.抑制痛风急性发作时炎症反应，对其它炎抑制痛风急性发作时炎症反应，对其它炎症无效；症无效；2.对尿酸合成及排泄无影响，无镇痛作用对尿酸合成及排泄无影响，无镇痛作用3.用于急性痛风性关节炎；用于急性痛风性关节炎；4.不良反应多见，有胃肠反应，中毒时剧
20、烈不良反应多见，有胃肠反应，中毒时剧烈腹泻及血便、肾及骨髓损害。腹泻及血便、肾及骨髓损害。1.简述阿司匹林的作用应用、作用机制、不良反应及简述阿司匹林的作用应用、作用机制、不良反应及用药注意。用药注意。2.比较阿司匹林与吗啡的镇痛作用。比较阿司匹林与吗啡的镇痛作用。3.阿司匹林的降温作用与氯丙嗪有何不同阿司匹林的降温作用与氯丙嗪有何不同?4.阿司匹林抗血栓的机制是什么阿司匹林抗血栓的机制是什么?为何应小剂量应用为何应小剂量应用?5.简述扑热息痛、消炎痛、塞来昔布、尼美舒利特点。简述扑热息痛、消炎痛、塞来昔布、尼美舒利特点。6.简述抗痛风药的分类及主要作用机制。简述抗痛风药的分类及主要作用机制。
