1、 第二十二章第二十二章 抗抗 心心 律律 失失 常常 药药 医学院药理学研究所医学院药理学研究所 丁华丁华 概概 述述l心律失常（心律失常（arrhythmiaarrhythmia）：心动节律：心动节律 和频率异常。和频率异常。l心律失常的类型：心律失常的类型：窦性心动过缓窦性心动过缓 缓慢型缓慢型 房室传导阻滞房室传导阻滞 心律失常心律失常 房性早搏房性早搏 房性心动过速房性心动过速 心房纤颤心房纤颤 心房扑动心房扑动 快速型快速型 阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 室性早搏室性早搏 室性心动过速室性心动过速 心室颤动心室颤动 第第 一一 节节心律失常的电生理学基础心律失常的电生理学
2、基础 一、正常心肌电生理一、正常心肌电生理（一）（一）心肌细胞膜电位心肌细胞膜电位 心肌细胞具有心肌细胞具有兴奋性、自律性、传导性兴奋性、自律性、传导性 工作细胞：心房肌、心室肌工作细胞：心房肌、心室肌心肌细胞心肌细胞 自律细胞：自律细胞：P P细胞、浦肯野细胞细胞、浦肯野细胞 (二二)快反应和慢反应电活动快反应和慢反应电活动 快反应电活动：快反应电活动：0 0相除极由相除极由NaNa+内流介导，内流介导，速度快，振幅大。速度快，振幅大。慢反应电活动：慢反应电活动：0 0相除极由相除极由CaCa2+2+内流促成，内流促成，速度慢，振幅小。速度慢，振幅小。心肌缺血缺氧时，膜电位减小，快反应心肌缺
3、血缺氧时，膜电位减小，快反应细胞可表现出慢反应电活动。细胞可表现出慢反应电活动。（三）膜反应性和传导速度三）膜反应性和传导速度 膜电位水平与其所激发的膜电位水平与其所激发的0相上升最相上升最 大速率之间的关系。大速率之间的关系。膜反应性决定传导速度。膜反应性决定传导速度。膜电位高，膜电位高，0相上升速率快，相上升速率快，AP振幅大，振幅大，传导速度快。传导速度快。（四）有效不应期（四）有效不应期（ERP）ERPERP反映反映NaNa+通道恢复有效开放所需的通道恢复有效开放所需的 最短时间。最短时间。ERPERP长，不易引起快速心律失常。长，不易引起快速心律失常。二、心律失常发生的电生理学机制二
4、、心律失常发生的电生理学机制（一）（一）冲动形成障碍冲动形成障碍 1.1.自律性异常自律性异常 2.2.后除极和触发活动后除极和触发活动 早后除极早后除极(early afterdepolarization,EAD)后除极后除极 迟后除极迟后除极(delayed afterdepolarization,DAD)(二二)冲动传导障碍冲动传导障碍 1.1.单纯性传导障碍单纯性传导障碍 2.2.折返激动（折返激动（reentrant excitation）l 产生折返激动的条件：产生折返激动的条件：环形通路环形通路 单向传导阻滞单向传导阻滞 相邻细胞相邻细胞ERP不一致不一致第第 二二 节节 抗心律
5、失常药的抗心律失常药的基本作用机制及药物分类基本作用机制及药物分类 一、基本作用机制一、基本作用机制 （一）（一）降低自律性降低自律性 1.1.减慢减慢4 4相自动除极速率相自动除极速率 2.2.增加最大舒张电位增加最大舒张电位 3.3.上移阈电位上移阈电位 4.4.延长延长APDAPD （二）（二）减少后除极减少后除极 1.1.减少早后除极减少早后除极:加速复极加速复极,阻阻NaNa+或或CaCa2+2+内流。内流。2.2.减少迟后除极：减少减少迟后除极：减少CaCa2+2+蓄积，抑制一过性蓄积，抑制一过性NaNa+内流。内流。（三（三）消除折返消除折返 1.1.加快传导，消除单向阻滞加快传
6、导，消除单向阻滞 2.2.减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞 （四）延长（四）延长ERPERP 绝对延长绝对延长 相对延长：相对延长：ERP/APDERP/APD增大增大 ERPERP趋向均一趋向均一二、药物分类二、药物分类 Vaughan WilliamsVaughan Williams分类法（分类法（19711971）l类类 钠通道阻滞药钠通道阻滞药 IA IB ICIA IB ICl类类 -肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药l类类 选择性延长复极的药物选择性延长复极的药物l类类 钙拮抗药钙拮抗药l其他类其他类 腺苷腺苷 第三节第三节 常用抗心律失常药常用抗心律
7、失常药 一、一、类类 钠通道阻滞药钠通道阻滞药 （一）（一）IAIA类类 基本作用：适度阻滞钠内流，降低基本作用：适度阻滞钠内流，降低 0 0相上升速率，减慢相上升速率，减慢4 4相除极；延长复相除极；延长复 极过程，延长极过程，延长ERPERP。奎尼丁（奎尼丁（quinidinequinidine）药理作用药理作用 阻滞阻滞NaNa+内流、内流、K K+外流外流 1.1.降低自律性降低自律性 2.2.减慢传导减慢传导 3.3.延长不应期延长不应期 4.4.负性肌力负性肌力 临床应用临床应用 广谱。用于房颤、房扑；转复和广谱。用于房颤、房扑；转复和预防室上性和室性心动过速；治疗频预防室上性和室
8、性心动过速；治疗频发室上性和室性早搏。发室上性和室性早搏。不良反应不良反应 1.1.胃肠道反应胃肠道反应 2.2.金鸡钠反应金鸡钠反应 3.3.心脏毒性：阻滞房室及室内传导，心脏毒性：阻滞房室及室内传导，致室速或室颤；奎尼丁晕厥；心衰。致室速或室颤；奎尼丁晕厥；心衰。（二）（二）BB类类基本作用：基本作用：1.1.阻止阻止NaNa+内流，降低内流，降低0 0相上相上 升速度；升速度；2.2.抑制抑制4 4相相NaNa+内流，降低自律性；内流，降低自律性；3.3.促进促进K K+外流，相对延长外流，相对延长ERPERP。利多卡因（利多卡因（lidocainelidocaine）药理作用药理作用
9、抑制浦肯野纤维和心室肌细胞的抑制浦肯野纤维和心室肌细胞的 NaNa+内流，促进内流，促进K K+外流外流 1.1.降低自律性：降低自律性：2.2.影响传导影响传导 心肌缺血心肌缺血减慢传导减慢传导 血血K K+，部分除极，部分除极加快传导加快传导 3.3.相对延长相对延长ERPERP 体内过程体内过程 首过消除明显，需静注给药。首过消除明显，需静注给药。作用维持作用维持20min20min。临床应用临床应用 l 各种室性心律失常。各种室性心律失常。l 预防急性心肌梗死者的室性早搏、室速预防急性心肌梗死者的室性早搏、室速及室颤，可首选。及室颤，可首选。l 洋地黄中毒、外科手术引起的室性心律洋地黄
10、中毒、外科手术引起的室性心律失常。失常。苯妥英钠（苯妥英钠（phenytoin sodiunphenytoin sodiun）特点：特点：1.1.降低浦肯野纤维自律性降低浦肯野纤维自律性 2.2.相对延长相对延长ERPERP 3.3.与强心苷竞争与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，恢复受酶，恢复受 抑制的抑制的房室房室传导。传导。应用：应用：室性心律失常室性心律失常,特别是强心苷中毒所致特别是强心苷中毒所致(有有效率达效率达90%)90%)。美西律（美西律（mexiletinemexiletine）特点：特点：可口服，可口服，F=90%,tF=90%,t1/21/2为为12h12h 治疗治疗室
11、性心律失常室性心律失常,特别是心梗后特别是心梗后 急性室性心律失常急性室性心律失常，常，常用于用于维持利多维持利多卡因的疗效。卡因的疗效。（三）（三）IC IC类类 基本作用：基本作用：明显阻滞明显阻滞NaNa+内流，显著降低内流，显著降低0 0相相 上升速率和幅度，减慢传导上升速率和幅度，减慢传导；抑制；抑制4 4相相 NaNa+内流，降低自律性内流，降低自律性。对复极影响小。对复极影响小。氟卡尼氟卡尼减慢传导作用显著减慢传导作用显著广谱、强效抗心律失常广谱、强效抗心律失常CASTCAST试验：增加心梗后心律失常试验：增加心梗后心律失常 的病死率的病死率用于危及生命的室性心律失常用于危及生命
12、的室性心律失常lCASTCAST试验试验I I（心律失常抑制试验）（心律失常抑制试验）心律失常抑制标准：室早减少心律失常抑制标准：室早减少80%80%以上，以上，室速减少室速减少90%90%以上。以上。入选病人入选病人23092309例。结果可见例。结果可见17271727例心律失例心律失常抑制良好；常抑制良好；135135例部分抑制；例部分抑制；447447例室性心例室性心律失常增加，死亡率律失常增加，死亡率7.3%7.3%，安慰剂组死亡率，安慰剂组死亡率3.0%3.0%。其中心律失常或心跳骤停者治疗组。其中心律失常或心跳骤停者治疗组4.5%4.5%，安慰剂组，安慰剂组1.7%1.7%。结果
13、说明英卡胺和氟卡胺虽能较好的抑制结果说明英卡胺和氟卡胺虽能较好的抑制MIMI后的心律失常，但明显增加所致死亡率及后的心律失常，但明显增加所致死亡率及总病死率，其原因为该类药物有负性肌力作用，总病死率，其原因为该类药物有负性肌力作用，另外其致心律失常作用亦不容忽视另外其致心律失常作用亦不容忽视。普罗帕酮（普罗帕酮（propafenonepropafenone，心律平，心律平）药理作用药理作用 1.1.自律性，自律性，传导传导 2.2.延长延长ERPERP及及APDAPD 3.3.阻断阻断-R-R，阻滞，阻滞CaCa2+2+通道。通道。临床应用临床应用 室上性和室性早搏，室上性及室性心动室上性和室
14、性早搏，室上性及室性心动过速，伴心动过速或房颤的预激综合征。过速，伴心动过速或房颤的预激综合征。不良反应不良反应 l致心律失常：传导阻滞、窦房结功能障碍。致心律失常：传导阻滞、窦房结功能障碍。l加重心衰、低血压。加重心衰、低血压。l不宜与其他抗心律失常药合用。不宜与其他抗心律失常药合用。二、二、类类 肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药基本作用：基本作用：1.1.阻断心脏阻断心脏 受体受体 2.2.阻阻NaNa+内流，内流，自律性自律性,减慢传导。减慢传导。3.3.抗心肌缺血抗心肌缺血 普萘洛尔（普萘洛尔（propranololpropranolol）药理作用药理作用 l 1.1.降低窦房结，
15、心房、浦肯野纤维自律性，降低窦房结，心房、浦肯野纤维自律性，l 2.2.抑制抑制CACA所致迟后除极；防止触发活动。所致迟后除极；防止触发活动。l 3.3.血浓度血浓度100ng/ml100ng/ml时，可减慢传导。时，可减慢传导。l 4.4.延长房室结延长房室结ERPERP。临床应用临床应用 l 1.1.室上性快速性心律失常室上性快速性心律失常l 2.2.运动或激动引发的室性心律失常运动或激动引发的室性心律失常lBHATBHAT（急性心肌梗死后普萘洛尔对室（急性心肌梗死后普萘洛尔对室 性心律失常的影响）性心律失常的影响）美国，加拿大美国，加拿大3737个临床中心采用多中心，随机安慰剂个临床中
16、心采用多中心，随机安慰剂双盲对照试验。入选标准双盲对照试验。入选标准AMIAMI后后5-215-21天经天经ECGECG检查发现检查发现频发室性早搏，短阵室速，共入选频发室性早搏，短阵室速，共入选38373837例。例。药物应用方法为第一天药物应用方法为第一天20mg20mg或安慰剂，如无副作用第或安慰剂，如无副作用第二天用二天用40mg40mg，每日三次，之后逐渐增加到，每日三次，之后逐渐增加到80mg80mg，每日，每日三次，最长随访时间三次，最长随访时间3636个月。个月。结果可见结果可见6 6周后安慰剂组心律失常减少周后安慰剂组心律失常减少1 1。6%6%，治疗，治疗组减少组减少15.
17、4%15.4%，死亡率安慰剂组，死亡率安慰剂组9.8%9.8%，治疗组，治疗组7.2%7.2%（P0.005P0.005）。研究结果说明普萘洛尔用于）。研究结果说明普萘洛尔用于AMIAMI可明显降可明显降低死亡率，并可长期应用是安全有效的。低死亡率，并可长期应用是安全有效的。美托洛尔（美托洛尔（metoprololmetoprolol）心脏选择性心脏选择性 受体阻断药受体阻断药作用弱于普萘洛尔作用弱于普萘洛尔明显抑制明显抑制SA、AV自律性和传导性自律性和传导性可缩小心梗面积，减少致命性心律失常可缩小心梗面积，减少致命性心律失常三、三、类类 选择性延长复极的药物选择性延长复极的药物 又称钾通道
18、阻滞药。又称钾通道阻滞药。基本作用：降低基本作用：降低K K+电导，减少电导，减少K K+外流，外流，延长延长APD和和ERP。胺碘胺碘酮（酮（amiodaroneamiodarone）药理作用药理作用 1.K 1.K+通道，明显延长通道，明显延长APDAPD和和ERPERP。2.Na2.Na+、CaCa2+2+通道，降低窦房结和浦通道，降低窦房结和浦肯野纤维自律性、传导性。肯野纤维自律性、传导性。3.3.其它：非竞争性拮抗其它：非竞争性拮抗、受体，扩受体，扩张血管（外周、冠脉），增加冠脉流量；张血管（外周、冠脉），增加冠脉流量；降低心肌耗氧。降低心肌耗氧。体内过程体内过程 口服吸收慢，口服吸
19、收慢，F=40%F=40%。消除消除t t 1/21/2长（长（252560d60d）PPBS 95%PPBS 95%临床应用临床应用 广谱广谱，疗效高。，疗效高。应用评价应用评价：静脉应用对室性：静脉应用对室性失常失常的疗效约的疗效约50%90%50%90%，且无低血压及心动过缓。口服，且无低血压及心动过缓。口服对各种心律失常疗效达对各种心律失常疗效达50%70%50%70%，预防房，预防房颤、房扑达颤、房扑达80%80%以上。多中心研究证明，以上。多中心研究证明，长期小剂量口服，可减少心脏病室性心律失长期小剂量口服，可减少心脏病室性心律失常者的死亡率及室速室颤的发生率。常者的死亡率及室速室
20、颤的发生率。BASISBASIS（巴塞尔心肌梗死后心律失常研究）；（巴塞尔心肌梗死后心律失常研究）；CASCADE CASCADE（西雅图胺碘酮和其他抗心律失常药物对（西雅图胺碘酮和其他抗心律失常药物对心脏骤停作用的评价）；心脏骤停作用的评价）；CAMIAT CAMIAT（加拿大心肌梗（加拿大心肌梗死后胺碘酮抗心律失常试验）；死后胺碘酮抗心律失常试验）；EMIAT EMIAT（欧洲心（欧洲心肌梗死后胺碘酮试验）；肌梗死后胺碘酮试验）；IAMT IAMT（静脉内胺碘酮抗（静脉内胺碘酮抗心律失常研究）。心律失常研究）。入选病人多数为入选病人多数为AMIAMI后室性心律失常患者，服药方法后室性心律失
21、常患者，服药方法为：第一周每天为：第一周每天800mg800mg，第二周每天，第二周每天400mg400mg用用6 6天，天，持续持续1212个月，有显著心动过缓，个月，有显著心动过缓，QTQT间期明显延长间期明显延长者剂量减少至者剂量减少至100mg/100mg/日。日。结果显示：结果显示：胺碘酮组心脏性死亡率明显减少胺碘酮组心脏性死亡率明显减少（P=0.048P=0.048）,严重室性心律失常的发生率胺碘酮严重室性心律失常的发生率胺碘酮组组7.5%7.5%，对照组，对照组19.5%(P 0.00119.5%(P 0.001）不良反应不良反应 1 1、心血管反应：窦缓、房室传导阻、心血管反应
22、：窦缓、房室传导阻 滞，滞，QTQT间期延长，偶见尖端扭间期延长，偶见尖端扭 转性室速。转性室速。2 2、肺间质纤维化、肺间质纤维化 3 3、肝功异常、角膜微粒沉着。、肝功异常、角膜微粒沉着。4 4、甲状腺功能异常、甲状腺功能异常 索他洛尔索他洛尔 （sotalolsotalol）l 兼具阻滞兼具阻滞K K+通道和通道和 阻断作用，阻断作用，l 明显延长明显延长APDAPD和和ERPERP。l 口服吸收快，口服吸收快，F=90%F=90%100%100%，无首过消除。无首过消除。l 用于各种心律失常，不良反应少。用于各种心律失常，不良反应少。多非利特多非利特（dofetilide）阻滞阻滞Ik
23、rIkr，延长不应期但不减慢传导，延长不应期但不减慢传导，无负性肌力和负性血流动力学效应，用于房无负性肌力和负性血流动力学效应，用于房颤复律和维持窦律，有效且不增加心衰死亡颤复律和维持窦律，有效且不增加心衰死亡率，左室功能重度障碍者可用。率，左室功能重度障碍者可用。主要副作用为主要副作用为TdpTdp（2%2%4%4%）应监测）应监测QTcQTc变化。变化。伊波利特伊波利特 (ibutilideibutilide)司美利特司美利特 (sematilidesematilide)四、四、类类 钙拮抗药钙拮抗药基本作用：基本作用：1.1.阻滞阻滞L L型钙通道，降低窦房结、型钙通道，降低窦房结、房室
24、结自律性，减慢房室结传导，房室结自律性，减慢房室结传导，延长其不应期。延长其不应期。2.2.扩张血管扩张血管维拉帕米（维拉帕米（verapamilverapamil)口服吸收好，首过消除明显，口服吸收好，首过消除明显，F=10%F=10%20%,20%,肾排泄。肾排泄。应用：应用：阵发性室上性心动过速首选。阵发性室上性心动过速首选。急性心肌梗死、心肌缺血、强心急性心肌梗死、心肌缺血、强心 苷中毒所致室性早搏。苷中毒所致室性早搏。临床评价临床评价:口服用量大，口服用量大，F F低，疗效低，疗效 有限。有限。IVIV中止折返性室上性心动中止折返性室上性心动 过速疗效约过速疗效约80%80%，生效迅
25、速。，生效迅速。五、五、其他类其他类 腺苷（腺苷（adenosineadenosine）药理作用药理作用 1.1.与心房、窦房结及房室结的与心房、窦房结及房室结的A A受体受体 结合，激活结合，激活K K+通道，促通道，促K K+外流，外流，自律性。自律性。2.2.延长房室结不应期，减慢传导。延长房室结不应期，减慢传导。3.3.抑制早、迟后除极。抑制早、迟后除极。体内过程体内过程 起效快而短，起效快而短，t t1/1/2 2101020s.20s.临床应用临床应用 迅速终止阵发性室上性心动过速。迅速终止阵发性室上性心动过速。抗心律失常药的合理应用抗心律失常药的合理应用 一、用药原则一、用药原则
26、 1.1.先单用药，后联合用药。先单用药，后联合用药。2.2.个体化用药。个体化用药。3.3.充分注意药物的不良反应，充分注意药物的不良反应，特别是致心律失常作用。特别是致心律失常作用。药物的致心律失常作用药物的致心律失常作用 应用抗心律失常药物过程中，原有心律应用抗心律失常药物过程中，原有心律失常加重或恶化，或出现新的心律失常。失常加重或恶化，或出现新的心律失常。发生率：发生率：6%30%6%30%所有抗心律失常药物都有引起折返性心所有抗心律失常药物都有引起折返性心动过速的基础，因此是双动过速的基础，因此是双刃刃剑。剑。防治：明确指征，纠正诱因，抗防治：明确指征，纠正诱因，抗心律失心律失常常
27、（阻断药、胺碘酮）阻断药、胺碘酮）二、合理选药二、合理选药 1.1.窦速窦速：阻断剂或维拉帕米阻断剂或维拉帕米 2.2.房早房早：阻断剂或钙拮抗剂阻断剂或钙拮抗剂 3.3.房扑、房颤房扑、房颤：转律：奎尼丁、胺碘酮转律：奎尼丁、胺碘酮 减慢心室率：减慢心室率：阻断剂、维拉帕米，阻断剂、维拉帕米，强心苷强心苷4.4.阵发性室上速：阵发性室上速：急性发作首选维拉急性发作首选维拉 帕米、强心苷、帕米、强心苷、阻断药、腺苷。阻断药、腺苷。慢性或预防发作选强心苷、奎尼丁。慢性或预防发作选强心苷、奎尼丁。5.5.室早：室早：美西律、胺碘酮美西律、胺碘酮 心梗急性期静滴利多卡因心梗急性期静滴利多卡因 强心苷中毒用苯妥英钠强心苷中毒用苯妥英钠 6.6.阵发性室速：阵发性室速：转律用利多卡因、转律用利多卡因、美西律、美西律、胺碘酮。胺碘酮。维持用药同室早维持用药同室早 7.7.心室纤颤：心室纤颤：转律用利多卡因、转律用利多卡因、胺碘酮。胺碘酮。
