1、2022-12-24第3章生物转运和生物转化第第3章生物转运和生物转章生物转运和生物转化化第3章生物转运和生物转化n机体对化学物质的处置可以简单地分成相互有关的吸收、机体对化学物质的处置可以简单地分成相互有关的吸收、分布、代谢及排泄四个过程，即分布、代谢及排泄四个过程，即ADMEADME过程，过程，A A：absorption;D:distribution;M:metabolism;E:absorption;D:distribution;M:metabolism;E:excretionexcretion。其中。其中:化学物质在体内的吸收、分布和排泄过程，称为生物化学物质在体内的吸收、分布和排泄
2、过程，称为生物转运；转运；化学物质在体内的代谢过程，称为生物转化。化学物质在体内的代谢过程，称为生物转化。第3章生物转运和生物转化主要内容主要内容第第1 1节节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运第第2 2节节 吸吸 收收第第3 3节节 分分 布布第第4 4节节 排排 泄泄第第5 5节节 毒物的代谢转化毒物的代谢转化第3章生物转运和生物转化外源性化学物的生物转运过程（吸收、分布、排泄）是外源性化学物的生物转运过程（吸收、分布、排泄）是通过通过生物膜生物膜屏障的过程。屏障的过程。生物膜包括细胞膜（质膜）和细胞器膜的总称。生物膜包括细胞膜（质膜）和细胞器膜的总称。第3章生物转运和生物转化组组成成脂质
3、脂质:磷脂双分子层磷脂双分子层糖糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等离子通道等结构结构：液态镶嵌模型：液态镶嵌模型功能功能隔离功能隔离功能生化反应和生命活动的场所生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏内外环境物质交换的屏障障生物膜的结构生物膜的结构第3章生物转运和生物转化生物转生物转运运主动转运主动转运 (active transport)被动转运被动转运膜动转膜动转运运简单扩散简单扩散(simple diffusion)易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)滤过滤过(filtration)胞吞胞吞(endocytosi
4、s)胞吐胞吐(exocytosis)生物转运的主要方式生物转运的主要方式第3章生物转运和生物转化一、简单扩散一、简单扩散1、简单扩散的概念、简单扩散的概念:n外来化合物在体内的扩散是依其浓度梯度差决定物质的外来化合物在体内的扩散是依其浓度梯度差决定物质的扩散方向，即由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较扩散方向，即由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。2.简单扩散的特点简单扩散的特点：n不需要消耗能量，不需要载体，不受饱合限限速与竞争不需要消耗能量，不需要载体，不受饱合限限速与竞争性抑制的影响。性抑制的
5、影响。第3章生物转运和生物转化 3、简单扩散能够进行的条件：、简单扩散能够进行的条件：n 膜两侧存在浓度梯度。如膜两侧存在浓度梯度。如O2由肺泡进入血液和由肺泡进入血液和CO2由血液由血液进入肺泡细胞。进入肺泡细胞。n 外源化合物外源化合物有脂溶性有脂溶性。外源化合物的脂溶性可以。外源化合物的脂溶性可以脂水分配脂水分配系数系数来表示，即当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡来表示，即当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般来说，脂水分时，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般来说，脂水分配系数越大，越容易透过生物膜而进行扩散。配系数越大，越容易透过生物膜而进行扩散。
6、外源化学是外源化学是非解离状态非解离状态。解离型，极性大，脂溶性小，不。解离型，极性大，脂溶性小，不易通过生物膜；反之，非离解状态的化学物容易透过。因易通过生物膜；反之，非离解状态的化学物容易透过。因此弱有机酸在酸性环境中，弱有机碱在碱性环境中多处于此弱有机酸在酸性环境中，弱有机碱在碱性环境中多处于非解离状态，易于透过生物膜。非解离状态，易于透过生物膜。第3章生物转运和生物转化二、易化扩散二、易化扩散1、易化扩散的概念：、易化扩散的概念：n非脂溶性非脂溶性的化学物，不能以简单扩散形式透过生物膜，它的化学物，不能以简单扩散形式透过生物膜，它们可以与膜们可以与膜 上的载体结合由高浓度向低浓度处转运
7、。上的载体结合由高浓度向低浓度处转运。n如葡萄糖、某些氨基酸、甘油、嘌呤碱等亲水化合物，可如葡萄糖、某些氨基酸、甘油、嘌呤碱等亲水化合物，可在特定载体和顺浓度梯度的情况下进行转运。在特定载体和顺浓度梯度的情况下进行转运。第3章生物转运和生物转化2、易化扩散的特点：、易化扩散的特点：顺浓度梯度进行，不消耗谢能量。顺浓度梯度进行，不消耗谢能量。需要载体。需要载体。转运非脂溶性化学物；转运非脂溶性化学物；具有特异性和饱合性。具有特异性和饱合性。第3章生物转运和生物转化三、滤过三、滤过n1、滤过的概念、滤过的概念n滤过是指化学物质透过生物膜上亲水性孔道的过程。滤过是指化学物质透过生物膜上亲水性孔道的过
8、程。n主要动力是：渗透压梯度和液体静压。主要动力是：渗透压梯度和液体静压。n主要转运物质：分子直径小于膜孔的主要转运物质：分子直径小于膜孔的水溶性化学物水溶性化学物，以水，以水作为载体而转运。作为载体而转运。第3章生物转运和生物转化n2、滤过的特点、滤过的特点n不同生物膜孔径差别很大。肾小球中的生物膜孔径大（约不同生物膜孔径差别很大。肾小球中的生物膜孔径大（约70 nm)，能够允许分子量小于白蛋白，能够允许分子量小于白蛋白(约约 60 kD)的物质通的物质通过。相反，其它细胞膜孔比较小，仅允许过。相反，其它细胞膜孔比较小，仅允许100-200D以下的以下的物质通过。物质通过。除水分子外，有些无
9、机离子和有机离子等外源除水分子外，有些无机离子和有机离子等外源化学物，亦可滤过。化学物，亦可滤过。第3章生物转运和生物转化 四、主动转运四、主动转运 1、主动转运的概念、主动转运的概念n外来化合物透过生物膜由外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动低浓度处向高浓度处移动的过程。的过程。n主动转运对于已吸收的化学物在体内的不均匀分布和排泄主动转运对于已吸收的化学物在体内的不均匀分布和排泄具有重要意义。如具有重要意义。如:n许多外源化学物的代谢产物经由肾脏和肝脏排出；许多外源化学物的代谢产物经由肾脏和肝脏排出；n机体需要的某些营养物质如某些糖类、氨基酸、核酸和无机体需要的某些营养物质如某些糖类
10、、氨基酸、核酸和无机盐等由肠道吸收进入血液。机盐等由肠道吸收进入血液。第3章生物转运和生物转化2、主动转运的主要特点、主动转运的主要特点n可逆浓度梯度转运，消耗能量；可逆浓度梯度转运，消耗能量；n转运过程需要载体参加；转运过程需要载体参加；n载体对转运的化学物有特异选择性；载体对转运的化学物有特异选择性；受饱合限速和竞争性抑制的影响。载体是生物膜的组成受饱合限速和竞争性抑制的影响。载体是生物膜的组成成分，所以有一定的容量；当化合物浓度达到一定程度成分，所以有一定的容量；当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即达到极限；如果两种化合物时，载体可以饱和，转运即达到极限；如果两种化合物基本结
11、构相似，在生物转运过程中又需要同一转运系统，基本结构相似，在生物转运过程中又需要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生竞争抑制。两种化合物之间可出现竞争，并产生竞争抑制。第3章生物转运和生物转化五、膜动转运五、膜动转运n胞吞胞吞：液体或固体外来化合物被伸出的生物膜包围，然：液体或固体外来化合物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬。入侵的细菌、病目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬。入侵的细菌、病毒、死亡的细菌、组织碎片、铁蛋白等可通过吞噬作用毒、死亡的细菌、组织碎片、铁蛋白等可
12、通过吞噬作用被细胞清除。被细胞清除。n胞吐胞吐：某些颗粒物液态大分子物质可从细胞内转运到细：某些颗粒物液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外，如腺体分泌及递质释放。胞外，如腺体分泌及递质释放。n膜动转运对外源化学物或异物的清除转运具有重要意义。膜动转运对外源化学物或异物的清除转运具有重要意义。第3章生物转运和生物转化一、基本概念一、基本概念n1、吸收（、吸收（absorption)n吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要是通过消化道、呼
13、吸道和皮肤吸收。是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。n2、首过效应（、首过效应（first-pass effect）n外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经开始被消除，此即首过效应或首过消除。开始被消除，此即首过效应或首过消除。第3章生物转运和生物转化n对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。因为它对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先要经过们在经体循环到达机体其它部位前，首先要经过胃肠道粘胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。膜细胞、肝和肺的首过消除。n首过效应可以减少经体循环到达靶器官
14、组织的外源性化学首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。物的数量，可能减轻毒性效应。u乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化；u吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合；u锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。第3章生物转运和生物转化二、主要吸收途径二、主要吸收途径 经胃肠道吸收经胃肠道吸收 经呼吸道吸收经呼吸道吸收 经皮肤吸收经皮肤吸收1.其它途径吸收其它途径吸收 第3章生物转运和生物转化1.1.经胃肠道吸收经胃肠道吸收、经胃肠道吸收、经胃肠道吸收n胃肠道是外来化合物最主要吸收途径。许多外来化合物可胃肠道是外来化合物最主要吸收途径。许多外来化合物可随同食物或饮水进入消化
15、道并在胃肠道中吸收。外来化合随同食物或饮水进入消化道并在胃肠道中吸收。外来化合物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠。物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠。n毒物经胃肠道的吸收途径，毒物经胃肠道的吸收途径，绝大数物质是经简单扩散方式绝大数物质是经简单扩散方式进行。进行。相对来说，经主动转运吸收的毒物比较少。相对来说，经主动转运吸收的毒物比较少。第3章生物转运和生物转化n经简单扩散吸收，主要取决于外源性化学物的经简单扩散吸收，主要取决于外源性化学物的脂溶性、脂溶性、pKa,以及胃肠道腔内的以及胃肠道腔内的PH值。值。n如由于胃液酸度极高如由于胃液酸度极高(pH 1.0)，弱有机
16、酸类物质多以未能解离，弱有机酸类物质多以未能解离形式存在，所以容易吸收；但弱有机碱类物质，在胃中离解形式存在，所以容易吸收；但弱有机碱类物质，在胃中离解度较高，一般不易吸收。度较高，一般不易吸收。n有机碱易在肠道中吸收。小肠内内酸碱度相对趋向中性有机碱易在肠道中吸收。小肠内内酸碱度相对趋向中性(pH 6.6)，化合物离解情况与胃内不同。例如，弱有机碱类在小肠，化合物离解情况与胃内不同。例如，弱有机碱类在小肠主要呈非离解状态，因此易被吸收。主要呈非离解状态，因此易被吸收。第3章生物转运和生物转化n小肠中载体介导的特殊转运系统吸收营养素和电解质。小肠中载体介导的特殊转运系统吸收营养素和电解质。第3
17、章生物转运和生物转化n一些外源性化学物的结构或者性质与机体的营养素相似时，可以借助这些相同的特殊转运系统而吸收。钴、锰可以利用铁的转运系统；铅可以利用钙的转运系统；5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）可以利用嘧啶转运系统；第3章生物转运和生物转化2.经呼吸道吸收经呼吸道吸收n空气中的外源性化学物主要从呼吸道吸收，其中以肺泡空气中的外源性化学物主要从呼吸道吸收，其中以肺泡吸收为主。吸收为主。n（1）气态物质的吸收）气态物质的吸收nA、气态物质的水溶性影响其吸收部位。、气态物质的水溶性影响其吸收部位。易溶于水的气体在上呼吸道吸收，如二氧化硫、氯易溶于水的气体在上呼吸道吸收，如二氧化硫、氯
18、气等；气等；水溶性差的气体则可深入到肺泡，如光气、水溶性差的气体则可深入到肺泡，如光气、NO2。nB、气态物质到达肺泡后，主要通过简单扩散透过呼吸、气态物质到达肺泡后，主要通过简单扩散透过呼吸膜而进入血液，这一过程受膜而进入血液，这一过程受血气分配系数血气分配系数的影响。的影响。第3章生物转运和生物转化n呼吸膜由呼吸膜由6层结构组成：层结构组成：含有表面活性物质的液体分子层、肺泡上皮细含有表面活性物质的液体分子层、肺泡上皮细胞、肺泡上皮基膜、组织间隙、毛细血管基膜和毛细血管内皮细胞。胞、肺泡上皮基膜、组织间隙、毛细血管基膜和毛细血管内皮细胞。第3章生物转运和生物转化n血气分配系数血气分配系数:
19、气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血血气分配系数气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越易被吸收。气体越易被吸收。血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要取决于取决于肺血流量肺血流量；血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要取决于取决于呼吸频率和深度呼吸频率和深度。第3章生物转运和生物转化n（2）气溶胶物
20、质的吸收气溶胶物质的吸收n影响气溶胶物质的吸收的重要因素是气溶胶中颗粒的大小影响气溶胶物质的吸收的重要因素是气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性。和化学物质的水溶性。A、气溶胶沉积的部位主要取决于颗粒物的大小。、气溶胶沉积的部位主要取决于颗粒物的大小。直径在直径在5 um以上的颗粒物质通常在鼻咽部吸收；以上的颗粒物质通常在鼻咽部吸收；直径在直径在2-5 um的颗粒物质主要沉积在肺的气管支气管区域；的颗粒物质主要沉积在肺的气管支气管区域；直径在直径在1 um及以内的颗粒物可以到达肺泡。及以内的颗粒物可以到达肺泡。B、颗粒物质的水溶性。、颗粒物质的水溶性。可溶性有毒颗粒很快能被吸收入血，引起中毒；
21、可溶性有毒颗粒很快能被吸收入血，引起中毒；不溶性颗粒则可引起尘肺病。不溶性颗粒则可引起尘肺病。第3章生物转运和生物转化 3.经皮肤吸收经皮肤吸收n皮肤是机体与外界环境的屏障。许多化学物能通过皮肤皮肤是机体与外界环境的屏障。许多化学物能通过皮肤大量地吸收，产生全身毒性。大量地吸收，产生全身毒性。第3章生物转运和生物转化n化学物质经皮肤吸收，一般可分为两个阶段。化学物质经皮肤吸收，一般可分为两个阶段。n第第1 1阶段：外源物质以简单扩散透过皮肤表皮，即角质阶段：外源物质以简单扩散透过皮肤表皮，即角质层（层（stratum corneum）的过程，为穿透阶段。的过程，为穿透阶段。n第第2 2阶段：即
22、由角质层进入表皮深层（颗粒层、棘层和阶段：即由角质层进入表皮深层（颗粒层、棘层和生发层）和真皮（生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶，并被吸收入血，为吸收阶段。段。经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素有关。在穿透阶段主要影响因素是有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的外来化合物分子量的大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。第3章生物转运和生物转化影响皮肤吸收的化学物本身因素影响皮肤吸收的化学物本身因素n与化学物的脂溶性有关。非极性化合物通过表皮的速度与化学物的脂溶性有关。
23、非极性化合物通过表皮的速度与脂溶性高低，即与脂溶性高低，即脂脂/水分配系数水分配系数成正比。成正比。n与分子量成反比。分子量大于与分子量成反比。分子量大于300的物质不易通过无损的的物质不易通过无损的皮肤。皮肤。n尽管脂溶性高的物质能够容易透过角质层，但到了真皮尽管脂溶性高的物质能够容易透过角质层，但到了真皮就成了限速因素。在吸收阶段，外来化合物必须具有一就成了限速因素。在吸收阶段，外来化合物必须具有一定的水溶性才易被吸收。同时具有一定的脂溶性和水溶定的水溶性才易被吸收。同时具有一定的脂溶性和水溶性的化合物（脂性的化合物（脂/水分配系数接近于水分配系数接近于1），易被吸收进入），易被吸收进入血
24、液。而高脂溶性或高水溶性都难于通过皮肤吸收。血液。而高脂溶性或高水溶性都难于通过皮肤吸收。第3章生物转运和生物转化影响皮肤吸收的其它因素影响皮肤吸收的其它因素n皮肤的完整性，尤其是角质层的完整性；皮肤的完整性，尤其是角质层的完整性；n气温、湿度的影响：水对皮肤的通透性有重要影响。通常气温、湿度的影响：水对皮肤的通透性有重要影响。通常情况下，角质层含水情况下，角质层含水7%左右，当与水接触后重量增加左右，当与水接触后重量增加5倍，倍，通透性增加通透性增加2-3倍。温度升高能通过加快皮肤血流，增加皮倍。温度升高能通过加快皮肤血流，增加皮肤通透性，增加毒物吸收。这一点对于某些毒物的职业暴肤通透性，增
25、加毒物吸收。这一点对于某些毒物的职业暴露尤为重要。露尤为重要。如农民的杀虫剂中毒。如农民的杀虫剂中毒。n人体不同部位的皮肤（人体不同部位的皮肤（角质层厚度角质层厚度）毒物的通透性不同。）毒物的通透性不同。阴囊阴囊腹部腹部额部额部手掌手掌足底。足底。n不同物种动物的皮肤通透性不同，不同物种动物的皮肤通透性不同，大鼠、兔大鼠、兔的皮肤通透性的皮肤通透性大于人，大于人，豚鼠豚鼠、猪和猴的皮肤通透性与人相似。、猪和猴的皮肤通透性与人相似。第3章生物转运和生物转化4.其它途径吸收其它途径吸收n其它途径吸收其它途径吸收静脉注射：静脉注射：腹腔注射：腹腔注射：肌肉和皮下注射。肌肉和皮下注射。第3章生物转运和
26、生物转化n.分布概念分布概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。n.影响外源性化学物分布的主要因素影响外源性化学物分布的主要因素器官或组织的血流量。器官或组织的血流量。器官或组织与外源性物质的亲和力。器官或组织与外源性物质的亲和力。第3章生物转运和生物转化n在外源性化学物的在外源性化学物的初始分布阶段初始分布阶段主要取决于器官或组主要取决于器官或组织和灌注速率，因此在初始分布阶段，灌注好的器官织和灌注速率，因此在初始分布阶段，灌注好的器官中毒物的
27、浓度高。灌注速率高的器官有肺肾肝心脑等，中毒物的浓度高。灌注速率高的器官有肺肾肝心脑等，灌注速率低的器官组织有皮肤、骨胳肌、脂肪等。灌注速率低的器官组织有皮肤、骨胳肌、脂肪等。n随着随着时间的延长时间的延长，受到外源性化学物经膜扩散速率和，受到外源性化学物经膜扩散速率和器官组织对化学物质亲和力的影响，引起外源性化学器官组织对化学物质亲和力的影响，引起外源性化学物的再分布。物的再分布。n如铅一次经口染毒后二小时，剂量的如铅一次经口染毒后二小时，剂量的50%在肝内，一在肝内，一个月后铅在体内的残留剂量的个月后铅在体内的残留剂量的90%与骨结合。与骨结合。第3章生物转运和生物转化.毒物在组织中的贮存
28、的意义毒物在组织中的贮存的意义对急性中毒对急性中毒具有保护作用具有保护作用，可减少在靶器官中的外源，可减少在靶器官中的外源性化学物的浓度；性化学物的浓度；贮存库的毒物与血浆中的毒物之间存在动态平衡，当贮存库的毒物与血浆中的毒物之间存在动态平衡，当血浆中的游离毒物被除之后，贮存库中的化学物就会血浆中的游离毒物被除之后，贮存库中的化学物就会重新释放进入血液，而成为血液中游离型毒物的来源，重新释放进入血液，而成为血液中游离型毒物的来源，具有潜在的危害具有潜在的危害。第3章生物转运和生物转化.体内主要的贮存库体内主要的贮存库n血浆蛋白。血浆蛋白。外源化学物进入血液之后往往与血浆蛋白，尤外源化学物进入血
29、液之后往往与血浆蛋白，尤其是血浆白蛋白结合。这种结合是可逆的。其是血浆白蛋白结合。这种结合是可逆的。n肝肾。肝肾。肝肾既是一些外源性化学物的贮存库，又是体内有肝肾既是一些外源性化学物的贮存库，又是体内有毒物质转化和排泄的重要器官。毒物质转化和排泄的重要器官。肝内有一种配体蛋白，能与多种有机酸结合；肝内有一种配体蛋白，能与多种有机酸结合；肝肾还有金属硫蛋白：能与镉、铅、汞等结合。肝肾还有金属硫蛋白：能与镉、铅、汞等结合。第3章生物转运和生物转化n脂肪组织。脂肪组织。脂溶性有机物易于蓄积在体脂内，如有机氯脂溶性有机物易于蓄积在体脂内，如有机氯农药等，并不呈现生物学活性。因此这一类毒物对肥胖农药等，
30、并不呈现生物学活性。因此这一类毒物对肥胖者比消瘦者毒性小。但值得注意的是，当脂肪迅速动员者比消瘦者毒性小。但值得注意的是，当脂肪迅速动员时，可使血中的毒物浓度突然升高，而引起中毒。时，可使血中的毒物浓度突然升高，而引起中毒。n骨骼。骨骼。骨骼也可作为许多外来化合物的贮存沉积场所。骨骼也可作为许多外来化合物的贮存沉积场所。骨骼中某些成分与某些外源性化学物具有特殊亲和力。骨骼中某些成分与某些外源性化学物具有特殊亲和力。铅可取代骨骼中的钙，而贮存于骨中。铅可取代骨骼中的钙，而贮存于骨中。氟离子可替代羟基磷灰石中的氟离子可替代羟基磷灰石中的OH，使骨氟含量上升，使骨氟含量上升，引起氟骨病。引起氟骨病。
31、第3章生物转运和生物转化、体内特殊屏障、体内特殊屏障n 血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier)n血脑屏障并非是对毒物的进入中枢神经系统的完全屏障，血脑屏障并非是对毒物的进入中枢神经系统的完全屏障，仅表现为较身体其他多数部位的通透性小。炎症时可改变仅表现为较身体其他多数部位的通透性小。炎症时可改变其通透性。新生儿由于血脑屏障没有发育完全，因此吗啡、其通透性。新生儿由于血脑屏障没有发育完全，因此吗啡、铅等物质对他们的毒性大。铅等物质对他们的毒性大。第3章生物转运和生物转化 胎盘屏障胎盘屏障(placental barrier)关于胎盘屏障是否能够防止毒关于胎盘屏障是否能够防止毒
32、物从母体进入胚胎，至今没有物从母体进入胚胎，至今没有得出明确的结论。相反，有些得出明确的结论。相反，有些毒物则可以通过胎盘进入胚胎。毒物则可以通过胎盘进入胚胎。如致畸物通过胎盘引起畸形；如致畸物通过胎盘引起畸形；致癌物也可通过胎盘致癌。致癌物也可通过胎盘致癌。第3章生物转运和生物转化一、一、排泄的概念排泄的概念 排泄是外来化合物及其代谢产物向机体外转运的过程，排泄是外来化合物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。是生物转运的最后一个环节。二、排泄的主要途径二、排泄的主要途径经肾脏排泄；经肾脏排泄；经胆汁排泄；经胆汁排泄；其它途径排泄。其它途径排泄。第3章生物转运和生物转化n
33、肾脏是机体最重要、最肾脏是机体最重要、最有效的排泄器官。经肾有效的排泄器官。经肾脏排泄涉及脏排泄涉及3 3个过程：个过程：n肾小球的被动滤过肾小球的被动滤过n肾小管的重吸收；肾小管的重吸收；n肾小管的主动分泌。肾小管的主动分泌。第3章生物转运和生物转化n肾小球过滤：肾小球过滤：肾小球的孔径大。一般来说分子量小于肾小球的孔径大。一般来说分子量小于60KD的物质就能滤过。主要动力是静水压。的物质就能滤过。主要动力是静水压。n肾小管重吸收：肾小管重吸收：滤入肾小管腔的毒物有两条去路：一是滤入肾小管腔的毒物有两条去路：一是随尿排出体外，一是经肾小管重吸收。重吸收主要发生随尿排出体外，一是经肾小管重吸收
34、。重吸收主要发生于近曲小管，占于近曲小管，占75%。可通过主动机制和被动机制吸收。可通过主动机制和被动机制吸收。脂水分配系数高的毒物可以通过脂水分配系数高的毒物可以通过简单扩散简单扩散的方式进入肾的方式进入肾小管上皮细胞，并重新吸收入血，而水溶性高的毒物则小管上皮细胞，并重新吸收入血，而水溶性高的毒物则随尿液体排出。随尿液体排出。第3章生物转运和生物转化nPHPH能影响其排泄。能影响其排泄。尿呈酸性时，易于碱性物质的解离和排泄；尿呈酸性时，易于碱性物质的解离和排泄；尿呈碱性时，易于酸性物质的排泄。尿呈碱性时，易于酸性物质的排泄。如苯巴比妥中毒性服用碳酸氢钠使尿呈碱性加速排泄。如苯巴比妥中毒性服
35、用碳酸氢钠使尿呈碱性加速排泄。肾小管分泌：肾小管分泌：外源性化学物质也可以通过主动转运的方外源性化学物质也可以通过主动转运的方式分泌进入尿液排泄。肾脏具有不同的转运系统如有机式分泌进入尿液排泄。肾脏具有不同的转运系统如有机阴离子转运蛋白家族、有机阳离子转运蛋白家族，通过阴离子转运蛋白家族、有机阳离子转运蛋白家族，通过这些转运系统可将进入肾小球细胞的毒物排入管腔，随这些转运系统可将进入肾小球细胞的毒物排入管腔，随尿液体排出。尿液体排出。第3章生物转运和生物转化n胆汁是另一重要排泄途径。现在的观点认为存在一个阈胆汁是另一重要排泄途径。现在的观点认为存在一个阈值，即值，即分子量小的物质通过肾脏排泄，
36、而分子量大者通分子量小的物质通过肾脏排泄，而分子量大者通过胆汁排泄过胆汁排泄。胆汁是许多结合性产物的主要排泄途径，。胆汁是许多结合性产物的主要排泄途径，如谷胱甘肽结合物、葡萄糖醛酸结合物等。如谷胱甘肽结合物、葡萄糖醛酸结合物等。n肠肝循环（肠肝循环（hepatoenteral circulation)：外源性化学物及外源性化学物及其代谢产物，由胆汁进入肠道后，一部分可以随粪便排其代谢产物，由胆汁进入肠道后，一部分可以随粪便排泄，但另一部分由于肠道微生物的酶（泄，但另一部分由于肠道微生物的酶（-葡萄糖苷酶）葡萄糖苷酶）作用下，增加其脂溶性而重新被肠道吸收，重新返回肝作用下，增加其脂溶性而重新被肠
37、道吸收，重新返回肝脏，形成肠肝循环。脏，形成肠肝循环。第3章生物转运和生物转化肠肝循环肠肝循环n肠肝循环的毒理学意义：肠肝循环的毒理学意义：毒物的排泄速度显著减慢，能延毒物的排泄速度显著减慢，能延长外源性化学物的生物半减期，毒作用持续时间延长。长外源性化学物的生物半减期，毒作用持续时间延长。n对策：对策：引入外源性的化学物来结合水溶性的代谢物阻断肠引入外源性的化学物来结合水溶性的代谢物阻断肠肝循环。如临床上给予甲基汞患者巯基树脂，阻断其重吸肝循环。如临床上给予甲基汞患者巯基树脂，阻断其重吸收。收。第3章生物转运和生物转化呼气呼出：挥发性物质。呼气呼出：挥发性物质。通过呼吸道粘液纤毛系统排出：颗
38、粒状物质。通过呼吸道粘液纤毛系统排出：颗粒状物质。n消化道排泄消化道排泄：大多数不吸收的物质可以通过消化道排泄，这类：大多数不吸收的物质可以通过消化道排泄，这类物质对机体一般不产生作用。但对可以吸收的物质来说，此途物质对机体一般不产生作用。但对可以吸收的物质来说，此途径是比较次要的。径是比较次要的。n乳汁排泄乳汁排泄：许多外来化合物可通过简单扩散进入乳汁。有机氯：许多外来化合物可通过简单扩散进入乳汁。有机氯杀虫剂、乙醚、多卤联苯类和某些金属都可随同乳汁排出。杀虫剂、乙醚、多卤联苯类和某些金属都可随同乳汁排出。对对婴儿影响婴儿影响。n其它途径其它途径：如毛发、汗腺等。可作用生物检测指标。：如毛发
39、、汗腺等。可作用生物检测指标。第3章生物转运和生物转化第第5 5节节 外源化学物的生物转化外源化学物的生物转化一、生物转化一、生物转化(biotransformation)n生物转化的概念：指外源化合物在机体内经多种酶催化生物转化的概念：指外源化合物在机体内经多种酶催化的代谢转化。的代谢转化。1.生物转化是机体对外源性化学物处置的重要环节，是机生物转化是机体对外源性化学物处置的重要环节，是机体维持稳态的重要机制。体维持稳态的重要机制。第3章生物转运和生物转化2 2外源性化学物的生物转化过程：外源性化学物的生物转化过程：n相反应相反应(Phasereaction):(Phasereaction)
40、:包括氧化包括氧化(oxidation)(oxidation)、还原还原(reduction)(reduction)和水解和水解(hydrolysis)(hydrolysis)。这些反应涉及暴。这些反应涉及暴露或引入一个功能基团，如露或引入一个功能基团，如-OH-OH、-COOH-COOH、-SH-SH、和、和-NH2-NH2等。等。相反应相反应(PhasePhasereaction):reaction):主要为结合反应主要为结合反应(conjugation)conjugation)。即外源性化合物经一相反应所形成的中。即外源性化合物经一相反应所形成的中间代谢产物与某些内源性化学物的中间代谢产
41、物相互反应间代谢产物与某些内源性化学物的中间代谢产物相互反应形成结合物的过程。包括：与葡萄糖醛酸、谷胱甘肽、氨形成结合物的过程。包括：与葡萄糖醛酸、谷胱甘肽、氨基酸结合等。基酸结合等。第3章生物转运和生物转化 3.生物转化的意义生物转化的意义引起外源性化合物水溶性的增加，加速其排泄。引起外源性化合物水溶性的增加，加速其排泄。相相反应通常仅导致水溶性少量增加，但反应通常仅导致水溶性少量增加，但多数多数相反应可相反应可导致外源性化学物的水溶性显著增加导致外源性化学物的水溶性显著增加，易于通过肾脏易于通过肾脏经尿液或随同胆汁混入粪便排出体外；经尿液或随同胆汁混入粪便排出体外；生物转化能改变外源性化学
42、物的毒效学性质。生物转化能改变外源性化学物的毒效学性质。代谢解毒代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外。源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外。代谢活化代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增：经生物转化其毒性被增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。第3章生物转运和生物转化 二、生物转化反应二、生物转化反应的类型的类型nI I相反应的类型：相反应的类型：氧化反应氧化反应还原反应还原反应水解反
43、应水解反应n相反应的类型相反应的类型u结合反应结合反应第3章生物转运和生物转化氧化反应氧化反应n催化氧化反应的酶系主要有催化氧化反应的酶系主要有:细胞色素细胞色素P-450P-450酶系；酶系；微粒体含微粒体含FADFAD单加氧酶；单加氧酶；醇脱氢酶和醛脱氢酶；醇脱氢酶和醛脱氢酶；胺氧化酶。胺氧化酶。其中其中和和主要发生于微粒体中，是微粒体酶催化的反主要发生于微粒体中，是微粒体酶催化的反应；应；和和主要发生在线粒体和胞浆中，是非微粒体酶主要发生在线粒体和胞浆中，是非微粒体酶催化的氧化反应：催化的氧化反应：第3章生物转运和生物转化细胞色素细胞色素P-450P-450酶系酶系n细胞色素细胞色素P-
44、450P-450酶系：即微粒体混合功能氧化酶系酶系：即微粒体混合功能氧化酶系(MFO).(MFO).n微粒体微粒体(microsome)：并非单独的细胞器，是内质网在：并非单独的细胞器，是内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，此种碎片存在于细胞匀浆经细胞匀浆过程中形成的碎片，此种碎片存在于细胞匀浆经超速离心去除线粒体后的上清液部分超速离心去除线粒体后的上清液部分(postmitochondral supernatant fraction)。n细胞色素细胞色素P-450P-450催化反应的种类、底物的数量都高居各酶催化反应的种类、底物的数量都高居各酶系首位。系首位。第3章生物转运和生物转化P450P
45、450的分布的分布nP450P450是血红素蛋白的一种酶类。因细胞色素是血红素蛋白的一种酶类。因细胞色素P450P450含有的血红素含有的血红素铁在还原态时与铁在还原态时与COCO结合形成的复合体的最大吸收波长在结合形成的复合体的最大吸收波长在450nm450nm而命名。而命名。P450P450在机体内的分布在机体内的分布：在机体内广泛存在，最主要的器官：在机体内广泛存在，最主要的器官是肝脏，其次如皮肤、肺等也存在。分布模式反映了生物的进是肝脏，其次如皮肤、肺等也存在。分布模式反映了生物的进化防御机制，即在毒物能够进入机体的所有的门户部位都有化防御机制，即在毒物能够进入机体的所有的门户部位都有
46、P450P450分布。分布。P450P450在细胞内的分布：在细胞内的分布：主要位于内质网上，滑面内质网比主要位于内质网上，滑面内质网比粗面内质网更加丰富。线粒体以及核膜中也存在粗面内质网更加丰富。线粒体以及核膜中也存在P450P450。超速离。超速离心提取，即微粒体。心提取，即微粒体。第3章生物转运和生物转化P450P450的分类的分类1 1、分类原则：相同氨基酸序列大于等于分类原则：相同氨基酸序列大于等于40%40%归于归于1 1个家族，大于等于个家族，大于等于55%55%归于归于1 1个亚家族。个亚家族。2 2、命名原则：、命名原则：（1 1）细胞色素）细胞色素P450(P450(cyt
47、ochrome P450)缩写为缩写为CYP。斜体表示基因，大写斜体表示基因，大写CYPCYP表示表示小鼠、果蝇外其它物种的基因；小鼠、果蝇外其它物种的基因；CypCyp：表示小鼠、果蝇的基因。表示小鼠、果蝇的基因。（2 2）接着）接着1 1个数字，表示家族；个数字，表示家族；（3 3）接着）接着1 1个字母，表示亚家族；个字母，表示亚家族；（4 4）最后）最后1 1个数字，表示基因。个数字，表示基因。如：如：CYPCYP12A112A1，表示，表示P450 12P450 12家族家族A A亚家族亚家族1 1号基因；号基因；CYPCYP1A21A2，表示，表示P450 1P450 1家族家族A
48、 A亚家族亚家族2 2号基因；号基因；CYPCYP1717，表示，表示P450 17P450 17家族基因（无亚族）。家族基因（无亚族）。（5 5）基因表达产物（蛋白）的命名与相应的基因相同，但需将）基因表达产物（蛋白）的命名与相应的基因相同，但需将全部斜体字改为正体字，全部斜体字改为正体字，全部小写字母改为大写字母全部小写字母改为大写字母。适合于所有物种。如。适合于所有物种。如CYP12A1CYP12A1，CYP2E1CYP2E1。第3章生物转运和生物转化 P450在外源性化学物代谢中的作用在外源性化学物代谢中的作用第3章生物转运和生物转化P450在内源性物质代谢中的作用在内源性物质代谢中的
49、作用nP450P450参与机体多种内源性物质的合成，如类固醇激素、参与机体多种内源性物质的合成，如类固醇激素、胆汁酸盐、脂溶性微生素（胆汁酸盐、脂溶性微生素（A A、D D）以及前列腺素）以及前列腺素(prostaglandin)(prostaglandin)、血栓噁烷、白三烯、血栓噁烷、白三烯(leukotrienes)(leukotrienes)等等的合成。的合成。第3章生物转运和生物转化nP450催化氧化的总反应为：催化氧化的总反应为：底物（底物（RH）+O2+NADPH+H+产物产物+H2O+NADPH+电子来源：电子来源：NADPH（尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）。（尼克酰胺腺嘌呤二核
50、苷酸磷酸）。第3章生物转运和生物转化nP450P450的催化机制，共有的催化机制，共有7 7步：步：氧化型细胞色素氧化型细胞色素P450(P450(e e3+3+)与底物与底物 (RH)(RH)结合形成复合物；结合形成复合物；上述复合物在上述复合物在NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素P450P450还原酶作用下，由还原酶作用下，由NADPHNADPH提供提供1 1个个电子使其转变为还原型细胞色素电子使其转变为还原型细胞色素P450P450（e e2+2+)复合物；复合物；上述复合物和上述复合物和1 1个分子氧结合形成含氧复合物；个分子氧结合形成含氧复合物；含氧复合物含氧复合物(e e2+
