1、第三节第三节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素Macrolide AntibioticsMacrolide Antibiotics 大环内酯类抗生素是由大环内酯类抗生素是由链霉菌链霉菌产生的一类产生的一类弱碱性弱碱性抗生素。抗生素。分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元环的分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元环的大环内酯母体大环内酯母体，通过内酯环上，通过内酯环上羟基羟基和和去氧氨基糖去氧氨基糖或或6-6-去氧糖（克拉定糖）去氧糖（克拉定糖）缩合成缩合成碱性苷碱性苷。红霉素红霉素麦迪霉素麦迪霉素螺旋霉素螺旋霉素去氧糖去氧糖去氧糖去氧糖去氧糖去氧糖双乙酰麦迪霉素双乙酰麦迪霉素 乙酰螺旋霉素乙酰
2、螺旋霉素Erythromycin and its DerivativesErythromycin and its Derivatives 红霉素是由红霉素是由红色链丝菌红色链丝菌产生的抗产生的抗生素，包括红霉素生素，包括红霉素A A、B B、C C三种，三种，红霉素红霉素A A是抗菌的主要成分，是抗菌的主要成分，C C的的活性低，活性低，B B的的活性低且毒性大。红活性低且毒性大。红霉素霉素A A是由是由红霉内酯红霉内酯与与去氧氨基糖去氧氨基糖和和克拉定糖克拉定糖缩合而成的碱性苷。缩合而成的碱性苷。35ABCC12 =OHC12 =OHC12 =CCCOH333=HOCH3OCH3:1212克
3、拉定糖克拉定糖 -无双键无双键 -偶数碳上有偶数碳上有六个甲基六个甲基-9-9位羰基位羰基 -C-3-C-3、C-5C-5、C-6C-6、C-11C-11、C-12 C-12 共有共有5 5个羟基个羟基 碱性苷碱性苷 C-3 C-3与去氧糖连结与去氧糖连结 C-5 C-5与氨基去氧糖连结与氨基去氧糖连结 14 14原子原子 大环大环红霉内酯环红霉内酯环内酯母核内酯母核 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素对酸、碱不稳定对酸、碱不稳定，体内易被酶分解，不论，体内易被酶分解，不论苷键水解、内酯环开环或脱去酰基，都可丧失或降低抗菌活苷键水解、内酯环开环或脱去酰基，都可丧失或降低抗菌活性性 此类抗生素对革
4、兰氏阳性菌和某些阴性菌、此类抗生素对革兰氏阳性菌和某些阴性菌、支原体支原体等有较等有较强作用，与临床常用的其它抗生素之间无交叉耐药性，但细强作用，与临床常用的其它抗生素之间无交叉耐药性，但细菌对同类药物仍可产生耐药性，毒性较低，无严重不良反应菌对同类药物仍可产生耐药性，毒性较低，无严重不良反应由于有多个羟基及由于有多个羟基及9 9位羰基，酸性条件下不稳定位羰基，酸性条件下不稳定易发生分子内脱水环合易发生分子内脱水环合69812869126910128水解水解H2OH2O6891012红霉胺红霉胺-由于酰基的引入，由于酰基的引入，空间位阻增加空间位阻增加，阻止内酯环的破裂，阻止内酯环的破裂，分子
5、的分子的亲脂性增强亲脂性增强，易被吸收和穿透细菌细孢膜，而发挥，易被吸收和穿透细菌细孢膜，而发挥较好抗菌作用。较好抗菌作用。使大环内酯环或去氧糖分子中使大环内酯环或去氧糖分子中羟基酰化羟基酰化，性质显著改变，性质显著改变，增加了其对酸的稳定性，提高了血药浓度，延长作用时，增加了其对酸的稳定性，提高了血药浓度，延长作用时间，降低了毒性。间，降低了毒性。6 6位位羟基经甲基化制得羟基经甲基化制得克拉霉素克拉霉素，抗菌活性强于红霉素，耐，抗菌活性强于红霉素，耐酸，血药浓度高，对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体均有酸，血药浓度高，对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体均有效效将将9 9位位上羰基转化成红霉肟，
6、再对其进行醚化，引入氮、氧上羰基转化成红霉肟，再对其进行醚化，引入氮、氧的基团可制得的基团可制得罗红霉素罗红霉素，具有对酸稳定，口服吸收快，毒副，具有对酸稳定，口服吸收快，毒副作用小等优点。作用小等优点。利用电子等排原理，在利用电子等排原理，在8 8位位上以氟原子代替氢，可得上以氟原子代替氢，可得氟红霉氟红霉素素，其对酸稳定，半衰期长，对肝无损害。，其对酸稳定，半衰期长，对肝无损害。在在5 5位位的氨基糖的氨基糖22的氧原子上，制成的氧原子上，制成各种酯各种酯的衍生物。可的衍生物。可增加稳定性和水溶性。增加稳定性和水溶性。253 是耐青霉素的是耐青霉素的金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌和溶血性链环
7、菌引起的感染和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。的首选药物。698Medemycins and its DerivativesMedemycins and its Derivatives 麦迪霉素是从麦迪霉素是从米加链霉菌米加链霉菌产生，包括麦迪霉素产生，包括麦迪霉素A A1 1、A A2 2、A A3 3、A A4 4，其中，其中 A A1 1为主要抗菌成分为主要抗菌成分。它们均由十六元环内酯。它们均由十六元环内酯与与碳霉胺糖碳霉胺糖和和碳霉糖碳霉糖缩合成的碱性苷。缩合成的碱性苷。麦迪霉素 A1OROCH3H3COCH3CHOOOOHONCH3CH3CH3OOHCH3H3COR1OOH3C麦
8、迪霉素 A2R=O R1=COCH2CH3麦迪霉素 A3麦迪霉素 A4R=O R1=COCH2CH2CH3R=OH R1=COCH2CH3R=OH R1=COCH2CH2CH31231234455碳霉胺糖碳霉胺糖碳霉糖碳霉糖十六元环内酯十六元环内酯TelithromycinTelithromycin C-3 C-3位为酮羰基的位为酮羰基的1414元大环内酯元大环内酯的半合成抗生素。的半合成抗生素。又称酮内酯又称酮内酯 在在C-11C-11，C-12C-12形成环状的氨基甲酸酯。形成环状的氨基甲酸酯。1112931 细菌对红霉素产生耐药性细菌对红霉素产生耐药性 -C-3-C-3位的位的Cladi
9、noseCladinose是引起细菌对大环内酯类耐药的原因是引起细菌对大环内酯类耐药的原因 将红霉素将红霉素C-3C-3位的糖基脱去，将羟基氧化为羰基位的糖基脱去，将羟基氧化为羰基 -有微弱的活性，但无诱导耐药性有微弱的活性，但无诱导耐药性 C-3C-3位的酮羰基位的酮羰基是排除药物耐药性重要基团是排除药物耐药性重要基团 发现酮内酯发现酮内酯39红霉素红霉素131泰利霉素泰利霉素酮内酯酮内酯克拉定糖克拉定糖69899肟肟醚化醚化脱水醚化脱水醚化贝克曼重排贝克曼重排119红霉红霉肟肟扩环产物扩环产物11红霉素红霉素第四节第四节 四环素类抗生素四环素类抗生素Tetracycline Antibio
10、ticsTetracycline Antibiotics四环素类抗生素是由四环素类抗生素是由放线菌属放线菌属产生一类可以口服广谱产生一类可以口服广谱抗生素，具有抗生素，具有氢化并四苯氢化并四苯的基本结构。的基本结构。19481948年年由由金色链丝菌金色链丝菌（Streptomyces auraofaciensStreptomyces auraofaciens）的培养液中分离出）的培养液中分离出金霉素金霉素（ChlotetracyclineChlotetracycline）；）；19501950年年从土壤中从土壤中皲裂链丝菌皲裂链丝菌（Streptomyces rimosusStreptomy
11、ces rimosus）的培养液中分离出）的培养液中分离出土霉素土霉素（OxytetracyclineOxytetracycline）；）；19531953年年在研究金霉素和土霉素结构时发现若将在研究金霉素和土霉素结构时发现若将金霉素金霉素进行催化进行催化氢化脱去氯原子，可得到氢化脱去氯原子，可得到四环素四环素（TetracyclineTetracycline），），后又发现后又发现用不含用不含氯的培养基中生长的氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵链霉菌菌株发酵可生产可生产四环素四环素。ChlotetracyclineChlotetracycline金霉素金霉素OxytetracyclineOxy
12、tetracycline土霉素土霉素四环素类抗生素发现四环素类抗生素发现5566776-6-甲基甲基-4-4-（二甲氨基）（二甲氨基）-3-3，6 6，1010，1212，12a 12a 五羟基五羟基-1-1，11-11-二氧代二氧代-1-1，4 4，4a4a，5 5，5a5a，6 6，1111，12a 12a 八八氢氢-2-2-并四苯并四苯甲酰胺甲酰胺母体母体由由A A、B B、C C、DD四个环组四个环组成母核，仅在成母核，仅在5 5、6 6、7 7位位上有不同取代基。上有不同取代基。654321121110798ABCDPH2在酸性在酸性PH 26PH 26条件下，条件下，C C4 4位
13、上的位上的二甲氨基二甲氨基易发生可逆性的易发生可逆性的差向差向异构化异构化，生成无抗菌作用的差向异构体。，生成无抗菌作用的差向异构体。在酸性条件下在酸性条件下,C-6C-6上的羟基上的羟基和和C-5aC-5a上氢上氢发生发生消除反应消除反应生成无活生成无活性橙黄色脱水物。性橙黄色脱水物。65a 某些阴离子的存在某些阴离子的存在,可加速异构化反应的进行可加速异构化反应的进行-如如:磷酸根磷酸根 、枸橼酸根、醋酸根离子、枸橼酸根、醋酸根离子-差向异构化产物会进一步脱水差向异构化产物会进一步脱水 -生成脱水差向异构化产物生成脱水差向异构化产物PH=2644442222H+H+H+四环素四环素四环素四
14、环素在碱性条件下，在碱性条件下，C C6 6上羟基上羟基在在OHOH-的作用下形成氧负离子，的作用下形成氧负离子，向向C C1111发生分子内亲核发生分子内亲核进攻，经电子转移，进攻，经电子转移，C C环破裂，生成环破裂，生成具有内酯结构的异构体。具有内酯结构的异构体。611666611H+内酯结构异构体内酯结构异构体与金属离子的反应：与金属离子的反应：四环素类药物分子中含有许多羟基、烯四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。性螯合物。与钙或镁离子与钙或镁离子形成不溶性的盐或镁盐，形成不
15、溶性的盐或镁盐，与铁离子与铁离子形成红色络合物；形成红色络合物；与铝离子与铝离子形成黄色络合物。形成黄色络合物。四环素类药物能和钙离子形成络合物四环素类药物能和钙离子形成络合物，在体内该络合物呈黄色沉，在体内该络合物呈黄色沉积在骨骼和牙齿上，小儿服用牙齿会变黄，孕妇服用产儿可能发积在骨骼和牙齿上，小儿服用牙齿会变黄，孕妇服用产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制。生牙齿变色、骨骼生长抑制。结构改造结构改造临床药效临床药效由于四环素其耐药现象较严重，毒副作用较多，临床应用受到由于四环素其耐药现象较严重，毒副作用较多，临床应用受到一定限制，现很少用。一定限制，现很少用。增强稳定性增强稳定性 解决耐药性
16、解决耐药性1OH32R4R3R2R1N(CH3)2CONH2OOHOOHABCD465789101112R1 R2R3R4HOHCH3ClOHOHOHOHOHHHHHHHHHHHHHHCH3CH3CH3CH2N(CH3)2金霉素金霉素土霉素土霉素四环素四环素多西环素多西环素美他环素美他环素去甲氧四环素去甲氧四环素米诺环素米诺环素将四环素分子中将四环素分子中6-6-位的羟基位的羟基除去，不仅不影响抗菌活性，而除去，不仅不影响抗菌活性，而且提高了脂溶性、改善了吸收，增加了稳定性。如且提高了脂溶性、改善了吸收，增加了稳定性。如多西环素多西环素（强力霉素）、强力霉素）、美他环素美他环素（甲烯土霉素）。
17、（甲烯土霉素）。6-6-位甲基位甲基的存在对的存在对抗菌活性没有影响，如抗菌活性没有影响，如去甲氧四环素去甲氧四环素。若在去甲氧四环素。若在去甲氧四环素7-7-位引入二甲氨基位引入二甲氨基则得则得米诺环素米诺环素，抗菌活性强。，抗菌活性强。Doxycycline HyclateDoxycycline Hyclate6-6-甲基甲基-4-4-（二甲氨基）（二甲氨基）-3-3，5 5，1010，1212，12a-12a-五羟基五羟基-1 1，11-11-二氧代二氧代-1-1，4 4，4a4a，5 5，5a5a，6 6，1111，12a-12a-八氢八氢-2-2-并四苯甲酰胺盐酸盐并四苯甲酰胺盐酸盐
18、半乙醇半乙醇半水化合物半水化合物OHOHN(CH3)2OHCONH2OOCH3OHHHOH,HCl,1/2H2O,1/2CH3CH2OH324112561171089 具有高效、长效、剂量小的优点，主要用于治疗泌具有高效、长效、剂量小的优点，主要用于治疗泌尿系统和呼吸道的感染。尿系统和呼吸道的感染。第五节第五节 氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素Chloramphenicol AntibioticsChloramphenicol Antibiotics氯霉素是氯霉素是19471947年由委内瑞拉年由委内瑞拉链霉菌培养滤液链霉菌培养滤液中得中得到的到的广谱抗生素广谱抗生素，次年便可使用，次年便可使用化
19、学方法合成化学方法合成，并，并应用于临床。应用于临床。D-D-苏式苏式-（-）-N-N-（羟基甲基）（羟基甲基）-羟基羟基-对硝基苯乙基对硝基苯乙基-2 2，2-2-二氯二氯乙酰胺乙酰胺21ChloramphenicolChloramphenicolD-Threo-(-)-N-D-Threo-(-)-N-(hydroxymethyl)-hydroxy-p-(hydroxymethyl)-hydroxy-p-nitrophenethyl-2,2-dichloro acetaminenitrophenethyl-2,2-dichloro acetamine1221丙二醇丙二醇二氯乙酰氨基二氯乙酰氨
20、基对硝基苯基对硝基苯基NO2NO2NO2NO2CCCCCCCCHOHHNHCOCHCL2CH2OHOHHHCL2CHCOHNCH2OHHOHHNHCOCHCL2CH2OHHOCL2CHCOHNHHCH2OH 合成氯霉素含合成氯霉素含两个手性碳原子两个手性碳原子，四个旋光异构体四个旋光异构体，其中仅，其中仅1R1R，2R2R（-）D-D-（-）苏阿糖型）苏阿糖型有抗菌活性，为临床使用氯霉素。有抗菌活性，为临床使用氯霉素。1R1R，2R2R（-）D-D-（-）-苏阿糖型苏阿糖型1S1S，2S2S（+）L-L-（+）-苏阿糖型苏阿糖型1S1S，2R2R（+）D-D-（+）-赤藓糖型赤藓糖型1R1R，
21、2S2S（-）L-L-（-）-赤藓糖型赤藓糖型RCCR/aabdRCCR/aabdCCC H OH OH OHHC H2O HCCC H OH OHHC H2O HO H赤 藓 糖 型（赤 型 或 赤 式）赤 藓 糖苏 阿 糖苏 阿 糖型（苏 型 或 苏 式）性质稳定且耐热，水溶液煮沸性质稳定且耐热，水溶液煮沸5 5小时不失效。在中性或弱酸小时不失效。在中性或弱酸性的水溶液中较稳定，但在性的水溶液中较稳定，但在强酸碱溶液强酸碱溶液中均可水解失效。中均可水解失效。O2NHOHHHNOHOHClClO2NHOHHHNOHOHO2NHOHHHNOHOHOH2OH-HClCl2CHCOOH-氯霉素氯霉
22、素PH 9.0PH2.0123123321为了避免苦味，增强抗菌活性，延长作用时间，减少毒性，为了避免苦味，增强抗菌活性，延长作用时间，减少毒性，合成了它的酯类和类似物。如：合成了它的酯类和类似物。如：琥珀氯霉素琥珀氯霉素棕榈氯霉素棕榈氯霉素O2NHOHHHNOHClClOOOOHO2NHOHHHNOHClClOCO(CH2)14CH3 对对G G-及及G G+都有抑制作用。都有抑制作用。治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效。对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效。可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血。可损害骨髓
23、的造血功能，引起再生障碍性贫血。R-R-（R R*，R R*）N-1-N-1-（羟甲基）（羟甲基）-2-2-羟基羟基-2-4-2-4-（甲基磺酰基甲基磺酰基）苯基苯基 乙基乙基-2-2，2-2-二氯二氯乙酰胺乙酰胺，又名硫霉素，又名硫霉素将氯霉素分子中的硝基用强吸电子基将氯霉素分子中的硝基用强吸电子基甲砜基甲砜基取代得取代得甲砜霉素甲砜霉素4O2NHO HHH NOHC lC lO H1212SH3COO第六节第六节 其它类抗生素其它类抗生素一、多黏菌素类一、多黏菌素类多黏菌素由多黏菌素由多黏芽胞杆菌多黏芽胞杆菌所产生，是多种氨基酸和脂肪酸结所产生，是多种氨基酸和脂肪酸结合而成的合而成的碱性多
24、肽类抗生素碱性多肽类抗生素的总称。的总称。已发现有多黏菌素已发现有多黏菌素A A、B B1 1、B B2 2、C C、DD、E E1 1、E E2 2、MM等，都是等，都是环状多肽和一种脂肪酸结合而成的碱性物质。临床上应用的环状多肽和一种脂肪酸结合而成的碱性物质。临床上应用的是是多黏菌素多黏菌素B B和多黏菌素和多黏菌素E E的硫酸盐。的硫酸盐。多黏菌素多黏菌素B B和多黏菌素和多黏菌素E E的区别：的区别：在于环状多肽中有一个氨基酸不同，在于环状多肽中有一个氨基酸不同，多黏菌素多黏菌素B B中为中为D-D-苯丙氨苯丙氨酸，而酸，而多黏菌素多黏菌素E E中为中为D-D-亮氨酸。亮氨酸。黏菌素构
25、成（黏菌素构成（E）R RCO-CO-L-DABL-DAB-L-L-苏氨酸苏氨酸-L-DAB-L-DABL-DAB-L-DABL-DABL-DAB-D-D-亮氨酸亮氨酸-L-L-亮氨酸亮氨酸L-L-苏氨酸苏氨酸 L DAB-L-L DAB-L-DABDABR R=（+）-6-6-甲基庚基甲基庚基 多黏菌素多黏菌素E1E1 R R=6-=6-甲基己基甲基己基 多黏菌素多黏菌素E2E2L-DAB=L-L-DAB=L-，-二氨基丁酰基二氨基丁酰基二、林可霉素和克林霉素二、林可霉素和克林霉素盐酸林可霉素盐酸林可霉素由链霉菌所产生抗生素。由链霉菌所产生抗生素。克林霉素克林霉素是为提高是为提高林可霉素林可
26、霉素的抗菌活的抗菌活性，克服吸收不完全及不适臭味等缺点而研制的衍生物性，克服吸收不完全及不适臭味等缺点而研制的衍生物。克林霉素克林霉素NH3CHCH3HNHOHHOHCH3OHOOHOHSCH3,HCl,H2ONH3CHCH3HNHOHCH3OHOOHOHSCH3HCl三、磷霉素三、磷霉素 是由链霉菌属菌所产生的抗生素是由链霉菌属菌所产生的抗生素,毒性低，且与其他抗毒性低，且与其他抗生素无交叉耐药性。生素无交叉耐药性。磷霉素钠磷霉素钠OH3CHHPONaONaO大环内酯类大环内酯类结构改造结构改造典型药物典型药物化学命名化学命名临床药效临床药效四环素类四环素类结构特征结构特征天然天然合成合成氯
27、霉素类及其它氯霉素类及其它过敏反应过敏反应 体内代谢体内代谢典型药典型药青霉素与头孢菌素类青霉素与头孢菌素类天然天然碳青霉烯类碳青霉烯类-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂氨基糖苷类氨基糖苷类-内酰胺类内酰胺类化学稳定性化学稳定性结构改造结构改造构效关系构效关系结构特征结构特征化学合成化学合成命名命名临床应用临床应用单环单环内酰胺类内酰胺类四环素类四环素类大环内酯类大环内酯类试说明氨基糖苷类抗生素结构特征，举出两试说明氨基糖苷类抗生素结构特征，举出两例常用药物名称。例常用药物名称。试说明大环内酯类抗生素结构特征，举出两试说明大环内酯类抗生素结构特征，举出两例常用药物名称。例常用药物名称。3.3.氯霉
28、素结构中含几个手性碳原子？其中那种氯霉素结构中含几个手性碳原子？其中那种光学异构体有活性？光学异构体有活性？1.了解四环素类抗生素的结构特点，临床应用及毒副了解四环素类抗生素的结构特点，临床应用及毒副作用；熟悉天然四环素类抗生素的理化性质。作用；熟悉天然四环素类抗生素的理化性质。2.了解氨基糖苷类抗生素结构特点，临床应用及毒副了解氨基糖苷类抗生素结构特点，临床应用及毒副作用；了解细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药的主作用；了解细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药的主要原因及半合成氨基糖苷类抗生素结构改造方法。要原因及半合成氨基糖苷类抗生素结构改造方法。3.了解大环内酯类抗生素的结构特点及临床应用；了解大环内酯类抗生素的结构特点及临床应用；熟悉红霉素的理化性质及半合成红霉素衍生物的结熟悉红霉素的理化性质及半合成红霉素衍生物的结构改造方法；熟悉红霉素，罗红霉素，阿齐霉素，构改造方法；熟悉红霉素，罗红霉素，阿齐霉素，克拉霉素及泰利霉素的作用特点。克拉霉素及泰利霉素的作用特点。4.掌握氯霉素的结构，理化性质及临床应用；熟悉掌握氯霉素的结构，理化性质及临床应用；熟悉氯霉素的合成方法。氯霉素的合成方法。
