1、第三章 非口服药物的吸收长沙医学院药学系药剂教研室 黄明秋内容：注射给药 经皮给药 口腔黏膜给药 直肠给药 鼻腔给药 肺部吸入给药 眼部给药第一节 注射给药（parenteral drug delivery）局部给药：皮内、关节腔、眼底、鞘内局部给药：皮内、关节腔、眼底、鞘内全身给药：静脉、肌内、皮下、腹腔全身给药：静脉、肌内、皮下、腹腔一、给药部位与吸收途径一、给药部位与吸收途径静脉注射（静脉注射（intravenous administration，iv）v 无吸收过程，起效快无吸收过程，起效快v 生物利用度为生物利用度为100%、肺首过效应、肺首过效应v 静脉滴注静脉滴注（intrave
2、nous infusion）v 静注静注 50 ml 静滴静滴 1000 mlv 溶液剂、乳剂溶液剂、乳剂第一节 注射给药第一节 注射给药肌内注射（肌内注射（intramuscular administration）：v 起效较快，用量起效较快，用量25 mlv 水（油）溶液、乳剂、混悬液水（油）溶液、乳剂、混悬液v 吸收途径：吸收途径：毛细管途径：毛细管途径：脂溶性药物（类脂，扩散）脂溶性药物（类脂，扩散）小分子水溶性（孔隙，滤过）小分子水溶性（孔隙，滤过）毛细淋巴管途径：毛细淋巴管途径：分子量大于分子量大于4000的的药物药物皮下注射（皮下注射（subcutaneous，sc）v 皮下结缔
3、组织间隙多，血管少，血流速度慢皮下结缔组织间隙多，血管少，血流速度慢v 起效较慢，可延长药效起效较慢，可延长药效v 用量为用量为12 ml皮内注射（皮内注射（intracutaneous，ic）v 真皮以下血管细微，药物吸收差真皮以下血管细微，药物吸收差v 一般用做诊断或过敏试验一般用做诊断或过敏试验v 用量为用量为0.10.2 ml第一节 注射给药二、影响注射给药吸收的因素二、影响注射给药吸收的因素第一节 注射给药 生理因素生理因素v 注射部位血流量注射部位血流量v 上臂三角肌大腿外侧肌臀大肌上臂三角肌大腿外侧肌臀大肌v 运动、按摩或热敷，促进药物吸收运动、按摩或热敷，促进药物吸收v 肾上腺
4、素、冷敷，可减少药物吸收肾上腺素、冷敷，可减少药物吸收药物的理化性质药物的理化性质v药物分子量的大小决定药物吸收途径；药物分子量的大小决定药物吸收途径；v药物的脂溶性和解离度对药物吸收影响不大；药物的脂溶性和解离度对药物吸收影响不大；v难溶性药物的溶解度影响较大；难溶性药物的溶解度影响较大；v药物与蛋白的结合对药物吸收的影响；药物与蛋白的结合对药物吸收的影响；第一节 注射给药第一节 注射给药 剂型因素剂型因素 水溶液水混悬液油溶液水溶液水混悬液油溶液O/W型乳剂型乳剂W/O型乳剂油混悬液型乳剂油混悬液 1、溶液型注射剂、溶液型注射剂 2、混悬型注射剂、混悬型注射剂 3、乳剂型注射剂、乳剂型注射
5、剂第一节 注射给药溶液型注射剂溶液型注射剂v 药物的水溶液吸收很快药物的水溶液吸收很快v 有机溶媒的影响有机溶媒的影响v pH的影响的影响v 渗透压的影响渗透压的影响第一节 注射给药混悬型注射剂混悬型注射剂v 药物在组织液中的溶出是吸收的限速过程药物在组织液中的溶出是吸收的限速过程v 药物粒子越小越有利于溶出药物粒子越小越有利于溶出v 助悬剂可使粘度增大，降低扩散和溶出速度助悬剂可使粘度增大，降低扩散和溶出速度v 药物的晶型和溶解度药物的晶型和溶解度第二节 口腔粘膜给药局部作用：漱口剂、口腔含片、膜剂等局部作用：漱口剂、口腔含片、膜剂等全身作用：舌下含片，口腔粘附片等全身作用：舌下含片，口腔粘
6、附片等 一、口腔粘膜的结构和生理一、口腔粘膜的结构和生理v 复层鳞状上皮细胞复层鳞状上皮细胞v 咀嚼粘膜、内衬粘膜、特性粘膜咀嚼粘膜、内衬粘膜、特性粘膜v 毛细血管丰富，吸收迅速，可避免首过。毛细血管丰富，吸收迅速，可避免首过。v 唾液：润湿消化作用，有利于咀嚼和吞咽；唾液：润湿消化作用，有利于咀嚼和吞咽；v 咀嚼粘膜咀嚼粘膜：硬腭，牙龈；角质化程度高，硬腭，牙龈；角质化程度高，25%；v 内衬粘膜内衬粘膜：舌背以外的口腔表面组织；未角质化；颊舌背以外的口腔表面组织；未角质化；颊粘膜和舌下粘膜；粘膜和舌下粘膜；60%；v 特性粘膜特性粘膜：舌背部；角质化程度不同；舌背部；角质化程度不同；15%
7、；第二节 口腔粘膜给药第二节 口腔粘膜给药二、影响口腔粘膜吸收的因素二、影响口腔粘膜吸收的因素生理因素：生理因素：v 给药部位：舌下粘膜颊粘膜硬腭，牙龈给药部位：舌下粘膜颊粘膜硬腭，牙龈v 吸收途径：吸收途径：脂质途径脂质途径-低分子量脂溶性药物低分子量脂溶性药物 膜孔途径膜孔途径-低分子量水溶性药物低分子量水溶性药物 和和一些脂溶性一些脂溶性药物药物v 唾液的冲洗作用；唾液的冲洗作用；v 唾液无缓冲能力，药物可改变局部唾液无缓冲能力，药物可改变局部pH值；值；v 唾液中的无机盐和酶对吸收的影响较小；唾液中的无机盐和酶对吸收的影响较小；第二节 口腔粘膜给药剂型因素剂型因素v舌下粘膜吸收：舌下粘
8、膜吸收：优点：起效快，无首过。优点：起效快，无首过。缺点：易受唾液冲洗，保留时间短。缺点：易受唾液冲洗，保留时间短。要求药物溶出快，剂量小，作用强。要求药物溶出快，剂量小，作用强。v颊粘膜吸收：颊粘膜吸收：避免首过，较少受唾液冲洗的影响。避免首过，较少受唾液冲洗的影响。生物粘附片作用时间长。生物粘附片作用时间长。v药物本身的脂溶性、解离度、分子量。药物本身的脂溶性、解离度、分子量。第三节 经皮给药 （transdermal drug delivery systems，TDDS）软膏、硬膏、凝胶剂、贴膏（片）、喷剂等软膏、硬膏、凝胶剂、贴膏（片）、喷剂等一、皮肤的结构和药物的转运一、皮肤的结构和
9、药物的转运 皮肤的结构皮肤的结构 v 抵御外来侵略，厚度抵御外来侵略，厚度0.54 mm；v 功能：保护人体、调节体温、吸收、分泌、功能：保护人体、调节体温、吸收、分泌、排泄、感觉；排泄、感觉；v 包括：表皮（活性表皮、角质层）、真皮、包括：表皮（活性表皮、角质层）、真皮、皮下组织和皮肤附属器官；皮下组织和皮肤附属器官；第三节 经皮给药（1）表皮）表皮v 角质层，透明层，粒层，棘层，基层角质层，透明层，粒层，棘层，基层 v 角质层由角质细胞组成，间隙充满类脂，角质层由角质细胞组成，间隙充满类脂，是药物吸收的主要屏障。是药物吸收的主要屏障。v 角质细胞由大量蛋白质、非纤维蛋白和少角质细胞由大量蛋
10、白质、非纤维蛋白和少量脂质组成；量脂质组成；v 活性表皮，含少量酶。活性表皮，含少量酶。（2）真皮：）真皮：疏松的结缔组织，血管丰富，疏松的结缔组织，血管丰富，皮肤附属器官分布于其中。皮肤附属器官分布于其中。（3）皮下组织：）皮下组织：脂肪组织脂肪组织（4）皮肤附属器官：）皮肤附属器官：毛囊、皮脂腺、汗腺毛囊、皮脂腺、汗腺第三节 经皮给药药物在皮肤内的转运药物在皮肤内的转运（1）表皮途径：）表皮途径：细胞间隙扩散细胞间隙扩散*：类脂分子的亲水区和疏水区。类脂分子的亲水区和疏水区。细胞膜扩散：细胞膜扩散：非脂质双分子层，蛋白网状结非脂质双分子层，蛋白网状结 构，巨大的扩散面积。构，巨大的扩散面积
11、。（2）附属器官途径：吸收速度快，非主要途径）附属器官途径：吸收速度快，非主要途径第三节 经皮给药二、影响药物经皮渗透的因素二、影响药物经皮渗透的因素生理因素生理因素v 皮肤角质化程度和附属器官分布的影响皮肤角质化程度和附属器官分布的影响v 年龄和性别年龄和性别v 用药部位：阴囊耳后腋窝区头皮用药部位：阴囊耳后腋窝区头皮手臂腿部胸部手臂腿部胸部v 皮肤状态：破损、水化程度、表面微生物皮肤状态：破损、水化程度、表面微生物v 药物在皮肤组织中的蓄积：角质层药物在皮肤组织中的蓄积：角质层v 药物在皮肤中的代谢：活性表皮药物在皮肤中的代谢：活性表皮第三节 经皮给药剂型因素剂型因素（1）药物理化性质）药
12、物理化性质分子量分子量300易，易，600难，适当的脂溶性。难，适当的脂溶性。（2）给药系统性质）给药系统性质v 药物从基质中的释放速度：不选与药物亲和药物从基质中的释放速度：不选与药物亲和力大的基质力大的基质v 药物在基质中的扩散速度：油脂性基质药物在基质中的扩散速度：油脂性基质W/O型型O/W型水溶性基质型水溶性基质v 基质基质pH的影响的影响第三节 经皮给药透皮吸收促进剂透皮吸收促进剂v 使角质层蛋白变性，改善皮肤屏障性质使角质层蛋白变性，改善皮肤屏障性质-表面活性剂表面活性剂v 溶解角质层油脂性成分，膨胀角质层，增溶解角质层油脂性成分，膨胀角质层，增加皮肤通透性加皮肤通透性-醇类、醇类
13、、DMSO等等v 溶解角质，拓宽毛囊口溶解角质，拓宽毛囊口-氮酮类氮酮类v 增加皮肤水合作用增加皮肤水合作用-尿素尿素第四节 鼻粘膜给药滴鼻剂、气雾剂发挥局部或全身在作用滴鼻剂、气雾剂发挥局部或全身在作用优点：优点：v 血管丰富、通透性高血管丰富、通透性高v 避免肝首过、避开消化道的代谢和降解避免肝首过、避开消化道的代谢和降解v 吸收速度和程度可与静脉注射相当吸收速度和程度可与静脉注射相当v 给药方便易行给药方便易行适用于：适用于：v 口服剂型个体差异大、生物利用度低的药物口服剂型个体差异大、生物利用度低的药物v 口服易破坏或不吸收，只能注射的药物口服易破坏或不吸收，只能注射的药物第四节 鼻粘
14、膜给药一、鼻腔的结构和生理一、鼻腔的结构和生理v 主要吸收部位：鼻中隔和鼻甲粘膜主要吸收部位：鼻中隔和鼻甲粘膜v 假复层纤毛柱状上皮细胞假复层纤毛柱状上皮细胞v 微纤毛结构大大增加吸收面积微纤毛结构大大增加吸收面积v 杯状细胞分泌粘液：水分、蛋白杯状细胞分泌粘液：水分、蛋白v 上皮细胞下有大而多孔的毛细血管和淋巴网上皮细胞下有大而多孔的毛细血管和淋巴网v 纤毛的运动；纤毛的运动；v 粘液中的肽酶和蛋白水解酶；粘液中的肽酶和蛋白水解酶；Ciliated cell(20%)Goblet cell(10%)Non ciliated cell(70%)Basal cellCilliaMucus lay
15、erBasement membraneTight junction第四节 鼻粘膜给药二、影响鼻粘膜吸收的因素二、影响鼻粘膜吸收的因素v 吸收途径：脂质通道、水性孔道；吸收途径：脂质通道、水性孔道；v 易受多种因素影响：温湿度、鼻腔疾病等；易受多种因素影响：温湿度、鼻腔疾病等；v 粘液中的酶种类较少、活性较低；粘液中的酶种类较少、活性较低；v 纤毛的运动与药物在鼻腔的停留时间；纤毛的运动与药物在鼻腔的停留时间；v 不同剂型的影响；脂溶性大的药物吸收迅速；不同剂型的影响；脂溶性大的药物吸收迅速；v 分子量与粒子大小：分子量与粒子大小：1000易，易，220m；v 吸收促进剂：刺激小，作用强，对纤毛
16、运动影吸收促进剂：刺激小，作用强，对纤毛运动影响小，毒副作用小；响小，毒副作用小；第五节 肺部给药（pulmonary drug delivery）气雾剂、雾化剂、粉末吸入剂气雾剂、雾化剂、粉末吸入剂一、呼吸器官的结构和生理一、呼吸器官的结构和生理v 气管、支气管：纤毛细胞和杯细胞气管、支气管：纤毛细胞和杯细胞v 肺泡：单层扁平上皮细胞肺泡：单层扁平上皮细胞v 表面积大、毛细血管丰富、转运距离小表面积大、毛细血管丰富、转运距离小v 避免肝脏首过效应避免肝脏首过效应v 吞噬细胞和代谢酶吞噬细胞和代谢酶第五节 肺部给药二、影响肺部药物吸收的因素二、影响肺部药物吸收的因素v 纤毛的运动、粘膜表面的粘
17、液层、酶；纤毛的运动、粘膜表面的粘液层、酶；v 肺泡无纤毛；药物停留时间长；肺泡无纤毛；药物停留时间长；v 气雾剂使用方法、患者肺活量、屏气等；气雾剂使用方法、患者肺活量、屏气等；v 吸收途径：细胞通道和细胞旁路吸收途径：细胞通道和细胞旁路v 分子量的影响；微粒的大小；分子量的影响；微粒的大小；v 气雾粒子喷出的初速度；气雾粒子喷出的初速度；第六节 直肠给药灌肠剂、栓剂灌肠剂、栓剂优点：优点：v避免胃酸或胃酶对药物的降解避免胃酸或胃酶对药物的降解v消除胃刺激消除胃刺激v适用于吞咽功能差的人群（儿童，昏迷）适用于吞咽功能差的人群（儿童，昏迷）v部分的避免首过效应（部分的避免首过效应（5070%可
18、避免）可避免）v 作用时间一般较口服片剂长作用时间一般较口服片剂长第六节 直肠给药一、直肠粘膜的血液循环一、直肠粘膜的血液循环v 上直肠静脉：经肝门静脉进入体循环；上直肠静脉：经肝门静脉进入体循环；v 中直肠、下直肠、肛管静脉：经下腔静脉进中直肠、下直肠、肛管静脉：经下腔静脉进入体循环，可避免肝首过；入体循环，可避免肝首过；插入肛门的距离会影响药物的生物利用度：插入肛门的距离会影响药物的生物利用度：v 距肛门口距肛门口2 cm处较处较4 cm处的生物利用度高；处的生物利用度高；v 距肛门口距肛门口6 cm处，首过作用就较大；处，首过作用就较大；第六节 直肠给药二、影响直肠粘膜吸收的因素二、影响直肠粘膜吸收的因素生理因素生理因素v 直肠粘膜无绒毛，但血流丰富直肠粘膜无绒毛，但血流丰富v 肠液分泌少，肠液分泌少，pH值为值为7.3，无缓冲能力，无缓冲能力v 粪便对药物扩散的影响粪便对药物扩散的影响剂型因素剂型因素v 药物的脂溶性与解离度：药物的脂溶性与解离度：pKa4.3或或8.5v 药物的溶解度与粒度药物的溶解度与粒度v 基质的影响基质的影响v 吸收促进剂的使用吸收促进剂的使用
