1、他克莫司的皮肤屏障保护作用角质层的多重屏障功能l皮肤屏障功能，通常是指角质层的调控经皮水分丢失（TEWL），选择性渗透内外源物质的作用l然而，角质层具有多重屏障功能：-免疫屏障，诱导产生特异性受体、细胞、细胞因子和趋化因子，进行先天性和/或细胞免疫应答-抗氧化屏障，通过超氧化物歧化酶和其他系统防止活性氧自由基的氧化损伤-抗菌屏障，通过抗菌肽，比如脂质膜中的cathelicidins和防御素，汗液和血清中的抗菌肽和一些角质层中的脂质-光防护屏障，通过光反射，黑色素和其他化学物质的防紫外线性质-激素受体功能，比如过氧化物酶体增殖激活受体（PPARs）和肝X受体（LXRs）JQ Dol Rosso
2、et al.J Clin Aesthet Dermatol.2011,4(9):22-42.皮肤屏障功能障碍是AD的早期表现 80%的非特应性皮炎患者，IgE水平增加并发展成特应性皮炎。其余20%的患者继续表现为非特应性皮炎，IgE水平也不会增加。这说明在AD病程早期存在非炎症性的表现，比如皮肤屏障功能障碍。受损的皮肤屏障导致变应原或刺激物进入皮肤，与抗原呈递细胞和免疫效应细胞相互作用。MJ Cork et al J Invest Dermatol.2009,129:1892-908.NMFH2O角化性细胞被膜完整的角膜锁链蛋白脂质层NMFH2ONMFH2O蛋白酶抑制剂蛋白酶的降解作用丝聚蛋白
3、原丝聚蛋白正常的皮肤屏障NMF：天然保湿因子脂质传递脂质加工pH 5.5角质细胞MJ Cork et al J Invest Dermatol 2009;129:1892-908.NMF H2O正常的角化性细胞被膜降解的角膜锁链蛋白有缺陷的脂质层 NMF H2O NMF H2O蛋白酶的降解作用蛋白酶抑制剂脂质传递脂质加工AD患者受损的皮肤屏障NMF：天然保湿因子pH 7.0丝聚蛋白原丝聚蛋白MJ Cork et al J Invest Dermatol.2009,129:1892-908.AD皮肤屏障功能的影响因素遗传因素 皮肤屏障结构蛋白编码基因（如丝聚蛋白、角蛋白）蛋白酶编码基因 蛋白酶抑
4、制剂编码基因环境因素肥皂和洗涤剂硬质水食物过敏原金葡菌外用药物、化妆品、植物油等MJ Cork et al J Invest Dermatol 2009;129:1892-908.AD患者皮损和非皮损处也可见丝聚蛋白、角蛋白表达减少Henry et al.The FASEB Journal.2011.环境因素增加皮肤表面pH和蛋白酶活性pH 8.5pH 5.0pH 7.0MJ Cork et al J Invest Dermatol.2009,129:1892-908.环境因素会增加皮肤表面的pH值和蛋白酶活性，导致皮肤屏障功能下降健康皮肤治疗前TCS治疗第22天TCI治疗第22天表皮厚度表皮
5、层厚度（mm）外用皮质类固醇对皮肤屏障的影响（一）Jenssen JM et al J Aller Clin Immunol.2009,123:1124-33.TCS治疗后TCI：外用钙调磷酸酶抑制剂匹美莫司TCS：外用皮质类固醇倍他米松SG：颗粒层；SC：角质层正常脂质双层 使用外用皮质类固醇治疗后，表皮变薄，脂质双层被破坏以Students t检验，各组之间所有数据均显现统计学差异，p0.01使用外用皮质类固醇治疗后，脂质、丝聚合蛋白原/丝聚合蛋白和外皮蛋白含量降低外用皮质类固醇对皮肤屏障的影响（二）020406080100120140160脂质丝聚蛋白原/丝聚蛋白外皮蛋白相对含量健康皮肤
6、（n=9）激素依赖性皮炎患者（n=19）非激素依赖性皮炎（n=20）Sheu,H.M.,et al.J Dermatol.1991,18(8):454-64.（n=19）健康皮肤外用皮质类固醇Sheu HM,et al.Br J Dermatol.1997,136:884890.长期使用外用皮质类固醇治疗（平均15个月）后，角质层层数显著减少，经皮水分丢失（TEWL）显著增加外用皮质类固醇对皮肤屏障的影响（三）6.721.30510152025健康皮肤健康皮肤外用皮质类固醇外用皮质类固醇TEWL（g/m2）18层9.4层P 0.001P 0.01预先形成 IL-1，合成新的IL-1，TNF-，
7、GM-CSF，IL-6炎症细胞屏障修复巨噬细胞衍生的细胞因子成纤维细胞&内皮细胞活化DNA 合成脂质合成皮肤屏障受损皮炎之恶性循环AD皮肤屏障功能受损-炎症反应的恶性循环Elias,Feingold,Fluhr.Skin as an organ of protection.Chap 9,pp107-118,Fitzpatrick,2003 色素沉着长期使用外用皮质类固醇长期使用外用皮质类固醇导致皮肤萎缩导致皮肤萎缩转换为他克莫司治疗转换为他克莫司治疗1212个月，个月，萎缩的皮肤逐渐恢复正常萎缩的皮肤逐渐恢复正常他克莫司他克莫司有效逆转外用有效逆转外用皮质类固醇皮质类固醇引起引起的皮肤萎缩的皮
8、肤萎缩Kyllnen et al.Br J Dermatol.2004,150:1174-1181.他克莫司软膏他克莫司软膏显著降低经皮水分丢失显著降低经皮水分丢失Park CW.Drugs Exp Clin Res.2005,31(2):77-87.0.03%他克莫司软膏治疗特应性皮炎4周TEWL变化,韩国患者（n=65）*与治疗前相比，与治疗前相比，P0.05*23.516.815.114.71214161820222426治疗前治疗前1周周2周周4周周TEWL（g/2h）他克莫司显著增加皮肤厚度*治疗结束时，与基线比较治疗结束时，与基线比较*治疗结束时，他克莫司与激素比较治疗结束时，他克
9、莫司与激素比较:p0.001.:p0.001.ND:ND:未测定未测定分组n皮肤厚度（m）P值*基线治疗12个月后的变化健康对照组171261.5ND他克莫司组441274.2114.7*0.001外用皮质类固醇组301355.4 110.70.001Kyllnen et al.Br J Dermatol.2004,150:1174-1181.他克莫司显著增加胶原蛋白前肽水平，促进胶原蛋白合成最大值最大值Q75%Q75%平均平均中位数中位数Q25%Q25%最小值最小值2,0002,0001,5001,5001,0001,0005005000 0浓度浓度 (g/L)g/L)基线时基线时12 12
10、 个月个月最高值最高值 =4,085=4,085Kyllnen et al.Br J Dermatol.2004,150:1174-1181.健康健康对照组对照组（n=27n=27）外用皮质类外用皮质类固醇治疗组固醇治疗组（n=36）他克莫司他克莫司治疗组治疗组*（n=56n=56）*既往使用外用皮质类固醇治疗，后改为既往使用外用皮质类固醇治疗，后改为0.1%0.1%普特彼治疗普特彼治疗1 1年年他克莫司抑制T细胞介导的角质细胞凋亡A：角质细胞-受刺激的T细胞共培养3天，不同浓度的免疫调节剂对角质细胞生存力的影响B：DNA电泳分析角质细胞和未受刺激的T细胞（Lane 1）和受刺激的T细胞（La
11、ne 2和6）共培养3天，如果角质细胞裂解，LM-PCR后电泳可扩增到目的DNA条带Trautmann et al.J Allergy Clin Immunol.2001,108(5):839-46.他克莫司通过减少角质细胞凋亡，改善AD皮肤屏障结构AD皮损处可见真皮上层和表皮处的海绵状结构，裂解的DNA片段（TUNEL染色呈红色）使用他克莫司治疗6-10天后，TUNEL染色呈阴性或显著减少，同时表皮-真皮连接处的海绵状结构消失 400 200Trautmann et al.J Allergy Clin Immunol.2001,108(5):839-46.AD患者使用他克莫司治疗前后皮损处皮肤活检总结 他克莫司对AD皮肤屏障功能的积极作用 逆转皮质类固醇引起的而皮肤萎缩 显著降低经皮水分丢失 通过促进胶原蛋白合成，显著增加皮肤厚度 通过减少角质细胞的凋亡，改善皮肤屏障结构
