1、李勇复旦大学附属华山医院心脏科上海 200040The Cardiovascular ContinuumAdapted from Dzau V,Braunwald E.Am Heart J.1991;121:1244-1263.Risk factorsDiabetes,hypertensionAtherosclerosisand LVHMyocardialinfarctionSudden Cardiac DeathAcute Coronary SyndromeHeart failure End-stageheart diseaseDeathStable angina受体阻滞剂的适应症及其应用
2、高血压 冠心病急性心肌梗死心肌梗死后急性冠脉综合征稳定性心绞痛 心力衰竭 心律失常A Scientific Statement From the AHA May 14,2007Circulation 2007;115;2761-2788;受体阻滞剂在高血压患者中的应用MAPHY(Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives)study：分 组心肌梗塞,心绞痛,中风随 机n=3,234利 尿 剂n=1,625Betalocn=1,609MAPHY：美托洛尔降低高血压患者总死亡率Wikstrand J,et al.JAMA 1988;
3、259:1976-1982时间(年)累积死亡数利尿剂(83/1625)美托洛尔(65/1609)P=0.028降低危险率2290807060504030201000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11受体阻滞剂在高血压患者中的应用 在早期的研究中，使用受体阻滞剂治疗高血压与长期临床转归的改善有关，包括降低死亡率，减少卒中和心力衰竭的发生率 但是，最近的荟萃分析显示：受体阻滞剂与安慰剂组相比能有效预防卒中和心力衰竭，但未优于利尿剂 心绞痛的预后25%的男性在五年内可出现 MI 30%55岁的男性患者在8年内死亡44%的冠心病死亡为猝死Kannel and Feinleib.The F
4、ramingham Study,1972吕卓人受体阻滞剂在慢性稳定型缺血性心脏病的应用：指南推荐美托洛尔减少心绞痛发作的有效率Gilfrich,1984:Open,multicentre trial in 13966 patients.One Durules of metoprolol(200 mg)daily.Howe,1982:Open,multicentre trial in 618 patients.One Durules of metoprolol(200 mg)daily.Arauic et al,1978:Double-blind,cross-over trial in 38 p
5、atients.200 mg daily.Chaudron et al,1978:Open trial in 28 patients.200 mg daily.Taylor and Thadani,1976:Double-blind trial in 16 patients.400 mg daily.86%82%94%92%81%12345ACC/AHA指南：稳定性心绞痛药物治疗（2005年修订版，第一级推荐水平）阿斯匹林（无禁忌证者）-阻滞剂，作为首选抗心绞痛药（无禁忌证者）ACE抑制剂，用于合并糖尿病和/或左心室收缩功能异常的确诊冠心病患者 他汀类降胆固醇药，用于LDL-C130mg/dl
6、的确诊或拟诊冠心病患者（目标 placeboAtenolol Silent Ischaemia Study(ASIST):Atenolol placebo Total Ischaemic Burden Bisoprolol Study(TIBBS):BisoprololNifedipineTotal Ischaemic Burden Bisoprolol Study(TIBBS):BisoprololNifedipine International Multicenter Angina Exercise(IMAGE):MetoprololNifedipineInternational Mult
7、icenter Angina Exercise(IMAGE):MetoprololNifedipine受体阻滞剂在非ST段抬高型急性冠脉综合征的应用：指南推荐A meta-analysis suggested that-blocker treatment was associated with a 13%relative reduction in risk of progression to AMI.受体阻滞剂在急性冠脉综合征的应用 基于小样本研究得出，不能证实对不稳定型心绞痛死亡率的明显影响 一项荟萃分析显示受体阻滞剂治疗和发展为急性心肌梗死相对危险性下降13%有关 但是对非Q波心梗可能降低
8、死亡率 在血管痉挛性心绞痛患者中禁忌使用再灌注治疗前：受体阻滞剂静脉用药28项研究受体阻滞剂静脉用药的早期临床研究的荟萃分析表明：短期死亡率从4.3%显著降低到3.7%(每治疗1000例患者可挽救7例）ISIS-1 trial patients within 12 h of onset of AMI were randomised to receive i.v.atenolol followed by oral administration for 7 days,or conventional treatment,revealing a significant reduction in mor
9、tality at 7 days(3.7%vs.4.6%;equivalent to 6 lives saved per 1000 treated),and evident by the end of day 1 and sustained at 1 month and 1 year.溶栓和PCI治疗后：受体阻滞剂静脉用药TIMI-II研究：溶栓后患者随机分组接受美托洛尔治疗第6天后口服治疗，早期应用组再梗和复发缺血的发生率均较低，如症状出现后2小时内给予受体阻滞剂治疗，死亡和再梗复合终点的发生率下降美国国家心肌梗死注册登记2:r-PA治疗后立即给予受体阻滞剂可降低颅内出血发生率(0.7%an
10、d 1.0%;3 patients/1000 treated).GUSTO-I：未支持常规早期静脉应用受体阻滞剂New data from the PAMI,Stent-PAMI,Air-PAMI and CADILLAC trials seems to demonstrate a reduction in mortality when b-blockers are used before primary percutaneous interventions.受体阻滞剂用于MI后患者的长期二级预防是有效的系统回顾和meta回归分析结果：54234个患者中总共有5477个患者（10.1)死亡，治
11、疗组在长期的试验中死亡率下降23%，95%CI 15-31%，但是在短期的试验中仅有4%的死亡率的下降，大多数的证据是关于普奈洛尔，替米洛尔，和美托洛尔。结论：受体阻滞剂在心梗后患者的长期的二级预防是有效的，但是目前应用不足，导致了原本可以避免的死亡。AMI后长期使用阻滞剂 82项随机研究的荟萃分析：每84名患者接受治疗1年可避免1例死亡每107名患者接受治疗1年可避免1例非致死性再发心肌梗死Cooperative Cardiovascular Project,including over 200,000 patients with myocardial infarction,-blocker
12、 use was associated with a reduction in mortality,independent of age,race,presence of pulmonary disease,diabetes,BP,LVEF,HR,renal function and treatment received during hospitalisation including myocardial revascularisation受体阻滞剂在高危和低危患者中的区别 尽管受体阻滞剂在广泛的梗死后人群中均有益处，但对于高危患者（如大面积或前壁心肌梗死的患者）进行长期治疗受益最大 糖尿病
13、的患者中疗效更佳 老龄，梗死后心肌缺血、Q波或非Q波梗死、迟发性心律失常也能获益 而低危患者（年轻、进行血运重建但无心肌梗死史、残余心肌缺血或室性心律失常患者以及心功能正常的患者）由于预后良好，是否应该应用受体阻滞剂一直存在争议。即使在相对禁忌的患者中，受体阻滞剂降低再梗和死亡率的益处大于风险Other subgroups at high risk,include late ventriculararrhythmias and post infarction ischaemia,Qwave and non-Q wave infarctions and elderly patientsalso
14、benefit from b-blockers.受体阻滞剂在慢性心力衰竭中的应用：指南推荐-阻滞剂治疗心力衰竭：无可辩驳的证据34%Cumulative Mortality(%)Days20155010P=.0062(adjusted)Metoprolol CR/XL(n=1990)Placebo(n=2001)US Carvedilol Trials1Probability ofEvent-free SurvivalCarvedilol(n=696)Placebo(n=398)DaysP.0010.00 100200 300 40065%1.00.80.70.9MERIT-HF2Surviv
15、al(%of Patients)1009080607006000400300200100DaysCarvedilol(n=1156)Placebo(n=1133)500600040030020010050035%P=.00013COPERNICUS4Days0.02004008001.00.80.6P.000134%Bisoprolol(n=1327)Placebo(n=1320)CIBIS-II30600Survival1.Packer M et al.N Engl J Med.1996;334:13491355.2.MERIT-HF Study Group.Lancet.1999;253:
16、20012007.3.CIBIS-II Investigators.Lancet.1999;353:913.4.Packer M et al.N Engl J Med.2001;344:16511658.Bucindilol in Chronic Heart Failure(BEST)03691215182124Follow-up(months)020406080100Survival ProportionBucindilolPlaceboRR 0.90 P=0.105n=1352n=13542708 patients with CHF Class IIIIV,average age 60 a
17、nd LVEF 0.23 randomized to Bucindolol(3 mg titrated to 50 mg PO bid).BEST Investigators.N Engl J Med.2001;344:16591667.Mortality：Bucindilol30 vs Placebo33HR0.10,95%CI=0.78-1.02,P=0.13Placebo1354 1261 1046 822 671Bucinolol1354 1265 1058 855 697受体阻滞剂在心力衰竭中的临床实用指南受体阻滞剂 美托洛尔、卡维地洛和比索洛尔剂量 低剂量开始 缓慢有规律地增加剂量
18、，剂量加倍时间间隔不少于2周 达到目标剂量，如不能耐受则采用最大耐受剂量-受体阻滞剂治疗心律失常受体阻滞剂治疗心律失常 对各种与儿茶酚胺过度刺激有关的室上性对各种与儿茶酚胺过度刺激有关的室上性或室性心律失常有较好疗效或室性心律失常有较好疗效休息状态下心律失常，休息状态下心律失常，-阻滞剂仅有轻到中阻滞剂仅有轻到中度疗效度疗效运动、兴奋、焦虑、心肌梗死后、以及洋地运动、兴奋、焦虑、心肌梗死后、以及洋地黄中毒所引起的心律失常，黄中毒所引起的心律失常，-阻滞剂疗效较好阻滞剂疗效较好 促心律失常危险性小或无促心律失常危险性小或无 提高心律失常患者的生存率提高心律失常患者的生存率 预防心房颤动、预防心房
19、颤动复发预防心房颤动、预防心房颤动复发CAST：-阻滞剂与心律失常患者死亡阻滞剂与心律失常患者死亡 CAST:1 类抗心律失常药物减少早搏、增加死亡类抗心律失常药物减少早搏、增加死亡 回顾性分析基线时使用回顾性分析基线时使用-阻滞剂阻滞剂对死亡率的影响对死亡率的影响 2611例入选患者（心肌梗死后例入选患者（心肌梗死后/LVEF 40%）-阻滞剂组阻滞剂组:718例例 非非-阻滞剂组阻滞剂组:1893例例 结果结果:-阻滞剂组阻滞剂组30天、天、1年、年、2年心律失常死亡年心律失常死亡/非致非致死心脏骤停（主要终点）和总死亡率均显著降低死心脏骤停（主要终点）和总死亡率均显著降低 -阻滞剂能阻滞
20、剂能二级预防二级预防、并可能有、并可能有抗致心律失常抗致心律失常作用作用Kennedy HL,et al.Am J Cardiol 1994;74:674-680During long-term phaseKennedy HL,et al.Am J Cardiol 1994;74:674-680.Beta-blocker therapy significantly enhances survival in the CAST studyNo beta-blocker14.7%P=0.0003Beta-blocker9.5%4.9%Survival(%)10.3%1009080706050000.
21、511.52yearsP=0.0001Beta-blockers significantly reduced mortality risksin CAST trial patientsCAST=Cardiac Arrhythmia Suppression Trial.Beta-blockersMoricizineCaluium antagonistsEncainide/flecainideAll-cause deathArrhythmic deathor cardiac arrestRelative riskRelative riskMortalityMortalityMortalityMor
22、tality0.250.5 1 2 40.250.5 1 2 4Kennedy HL,et al.Am J Cardiol 1994;74:674-680Stockholm Metoprolol TrialCumulative incidence of sudden death in MI survivors141210864204 8 12 16 20 24 28 32 36Oisson G,et al.J Am Coll Cardiol 1985;5:1428-1437P0.05Cumulativemortality(%)monthsMetoprolol(9/154)Placebo(21/
23、147)Risk reduction=57%-阻滞剂降低老年心肌梗死患者死亡率阻滞剂降低老年心肌梗死患者死亡率研究研究哥德堡试验哥德堡试验挪威多中心研究挪威多中心研究-阻滞心梗试验阻滞心梗试验随访时间随访时间90天天平均平均61月月平均平均25月月年龄年龄65-7465-7460-69药物药物美托洛尔美托洛尔噻吗洛尔噻吗洛尔普萘洛尔普萘洛尔降低死亡率降低死亡率45%（p=0.032）19%（p=0.022）33%（p0.031）-阻滞剂长期治疗对死亡率的影阻滞剂长期治疗对死亡率的影响响糖尿病患者糖尿病患者 vs 非糖尿病患者非糖尿病患者研究研究GundersonBHATKjekshus 合计合
24、计-阻滞剂降低死亡率阻滞剂降低死亡率例数例数1884383716707391药物药物噻吗洛尔噻吗洛尔普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔非糖尿病患者非糖尿病患者安慰剂安慰剂138(15.5)155(9.2)103(12.8)396(11.7)33%-阻滞剂阻滞剂92(10.3)116(6.9)42(6.5)250(7.8)糖尿病患者糖尿病患者安慰剂安慰剂14(30.5)33(14.4)33(23.4)80(19.2)48%-阻滞剂阻滞剂6(11.3)22(9.3)13(10.2)41(9.9)0 6 12 18 24 201,752 173,906 162,745 152,298 138,077M
25、onthsProportion SurvivingNo.Alive1.00.80.60.40.20.0Adjusted Probability of Survival among Patients with or without a History of Chronic ObstructivePulmonary Disease(COPD)Who Received or Did Not Receive Beta-Blockers.Patients with chronic obstructive pulmonary disease had a larger absolute benefit wi
26、th beta-blockade.No beta-blocker,no COPDNo beta-blocker,COPDBeta-blocker,no COPDBeta-blocker,COPD心血管协作计划：COPD患者绝对得益更多Gottlieb SS,et al.New Engl J Med 1998Effectiveness of Cardiovascular Protective TherapiesOtterstad JE,Sleight P.Eur Heart J.2001;22:13071310.Packer M et al.N Engl J Med.2001;344:16511
27、658.MERIT Investigators Study Group.Lancet.1999;353:20012007.Otterstad JE,Ford I.Eur J Heart Fail.2002;4:501506.22115986432614受体阻滞剂的作用机制防止儿茶酚胺的心脏毒性作用抗高血压作用 抗缺血作用：降低心肌需氧量，增加心肌灌注拮抗RAS系统：阻断肾小球旁细胞的肾上腺素能受体，减少肾素释放和减少血管紧张素与醛固酮的生成。改善左心室的结构和功能 降低心率、延长舒张期充盈和冠脉灌注时间降低心肌需氧量抑制游离脂肪酸的释放改善心肌能量代谢长期使用：上调受体降低氧化应激抗心律失常作
28、用 其他：抑制心肌细胞凋亡，抑制血小板的聚集等交感系统的激活1受体2受体1受体心脏毒性受体阻滞剂的选择性选择性1受体阻滞剂非选择性受体阻滞剂1,2,1受体阻滞剂心肌梗死,糖尿病,胰岛素抵抗-受体阻滞剂的药理学差异 三种主要差异与临床使用有关 脂溶性：与药物作用的持续时间及稳定性有关 心脏选择性 内在拟交感活性（ISA）亲脂性/心脏选择性/无ISA的药物才有好的效益！与药物的副作用有关Kaplans clinical hypertension.8 ed,2002:262正确使用-受体阻滞剂 强1选择性+脂溶性 急性期：早用、足量、静脉给药 二级预防：长期使用（显著降低死亡率）12小时，小时，75
29、%18-24小时，小时，几乎几乎100%室颤等恶性心律失常的也最常发生在起病的数小时内室颤等恶性心律失常的也最常发生在起病的数小时内 -Metoprolol CR/XL vs Metoprolol Immediate Release Plasma Profiles(n=12)Metoprolol immediate release100 mgMetoprolol CR/XL100 mg020040060080010001200Plasma concentrationnmol/l24 2691224Time after dose(h)Sandberg A et al,Eur J Clin Pha
30、rmacol 1988;33Suppl:S9S14Stable concentration over 24 hours with Metoprolol CR/XLCardiovascular Drugs and Therapy 3:529-533 1989 发病当天 缓慢静脉注射：5mg+5mg+5mg，每5分钟 注射速率：1mg/分；15分钟后 口服普通片：50mg，qid，200mg/天普通片：100mg bid；或控释片：200mg qd*Everts B et al Eur J Clin Pharmacol 1997;53:23COMMIT/CCS-2 起始剂量：起始剂量：25mg b
31、id 维持剂量：维持剂量：50mg-75mg bid 起始剂量：起始剂量：100mg qd 维持剂量：维持剂量：200mg 300mg qd -受体阻滞剂的禁忌症 绝对禁忌症：哮喘症状性低血压症状性心动过缓：病窦，高度AVB，双束支传导阻滞严重失代偿性心衰：浮肿或水钠潴留无支气管痉孪的COPD和外周血管疾病 心动过缓（病窦和II、III度AVB）患者安装起搏器后 糖尿病 下肢间歇性破行-受体阻滞剂在冠心病中的应用 稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物 不稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物 急性心肌梗死患者必须使用的保护心脏药物 心肌梗死后患者必须长期使用的保护心脏药物 相对禁忌证患者也应积极考虑使用，因为得益超过危险谢谢
