1、HBV相关HCC抗病毒治疗陶开山西京医院肝胆外科HCC是全球第六位最常见恶性肿瘤第三位最常见肿瘤相关性死亡原因瘤种瘤种新发病例（万）新发病例（万）2002 2002 20082008排名排名死亡病例（万）死亡病例（万）2002 2002 20082008排名排名肺癌肺癌135.0 160.91118.0 137.81乳腺癌乳腺癌115.0 138.3241.1 45.85结直肠癌结直肠癌100.0 123.4352.9 60.94胃癌胃癌93.4 99.0470.0 73.72前列腺癌前列腺癌67.9 90.4522.1 25.89肝癌肝癌*62.6 74.9659.8 69.53 Parki
2、n DM,et al.CA Cancer J Clin 2005;55:74-108 Jemal A,et al.CA Cancer J Clin 2011;61:69-90 *包括包括HCC及胆管细胞癌（及胆管细胞癌（10%）3中国是肝癌高发重灾区 GLOBOCAN 2008(IARC),Section of Cancer Information(19/10/2010)http:/globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 10
3、0,000 男性发病率男性发病率:34.7/100,000（292,966例）例）女性发病率女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）例）男性死亡率男性死亡率:34.1/100,000（266,830例）例）女性死亡率女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）例）占全球病人的占全球病人的54%我国常见肿瘤发病构成4我国常见肿瘤死亡构成55-y:12%-25%5-y:5%-15%HCCHCC的危险因素及进展的危险因素及进展Diagrammatic representation of various pathological changes associated wi
4、th liver disease progressionRamakrishna G,et al.Liver Cancer 2013;2:367-383原发性肝癌综合治疗必要性肿瘤异质性，进展快肿瘤异质性，进展快肝内肝内播散播散和远处和远处转移转移手术手术切除切除率低率低(20%)(20%)术后术后复发复发率高率高肝硬化肝硬化-肝功能失代偿肝功能失代偿肝炎病毒复制与激活肝炎病毒复制与激活原发性肝癌的治疗l肝切除术肝切除术l肝移植术肝移植术l介入治疗介入治疗-肝动脉化疗栓塞肝动脉化疗栓塞l消融治疗消融治疗l放射治疗放射治疗l化学药物治疗化学药物治疗l生物治疗、分子靶向治疗生物治疗、分子靶向治疗l中
5、医药治疗中医药治疗l抗病毒治疗抗病毒治疗肝细胞癌抗病毒治疗专家共识乙肝防治指南-肝细胞癌 HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一 抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期 因此，对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。丙肝防治指南-肝细胞癌lHCV相关的HCC发生率在感染30年后为1%-3%，主要见于肝硬化和进展性肝纤维化患者l输血后丙肝患者HCC发生率相对较高lIFN治疗后完全应答者HCC发生率较低l肝硬化和HCC是慢性丙肝患者的主要死因肝癌诊疗规范强调基础肝病治疗在HCC选择治疗方法时，应该强调对于基础肝病（慢性乙型肝炎、肝硬化和
6、肝功能障碍）的治疗在进行手术切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放疗以及系统治疗（分子靶向药物治疗和化疗）时，宜注意检查和监测病毒载量，可以考虑预防性应用抗病毒药物；同时，在肝切除术后，也提倡进行规范的抗病毒治疗肝癌诊疗规范-抗病毒治疗p具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的HCC，应特别注意检查和监测病毒载量(HBV DNA/HCV RNA)及肝炎活动p抗肿瘤药物治疗（包括TACE,分子靶向治疗和化疗等），均有激活肝炎病毒的潜在可能性；病毒复制活跃及肝炎活动往往损害患者的肝功能，并明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果p如检查发现肝炎病毒复制活跃，必须及时积极地进行抗病毒治疗，可选用核苷类似物
7、、干扰素及其长效制剂和胸腺肽1等HBV载量及肝硬化与HCC相关REVEAL:long-term follow-up(mean:11.4 yrs)of untreated HBsAg-positive individuals in Taiwan(N=3653)HBV DNA(copies/mL)HCC(%per Yr)Chen CJ,et al.JAMA.2006;295:65-73.300300-999910,000-99,999100,000-999,999 1 million1.41.21.00.80.60.40.207.06.05.04.03.02.01.00No cirrhosisCi
8、rrhosisHBV 持续感染增加 HCC 风险*Cox proportional hazards models.Risk is relative to 104 copies/mL at entry/not tested at follow-up.Data adjusted for sex,age,cigarette smoking,and alcohol consumption.Adjusted Hazard Ratio*for HCC(95%CI)Low 104Mid 104-105High 105HBV DNA(copies/mL)High 105High 105High 105DNA
9、at entry:DNA at follow-up:10.17.33.80481216n=146120537Chen CJ,et al.JAMA.2006;295:65-73.肝癌抗病毒治疗专家共识HBV/HCVHBV/HCV相关性相关性HCCHCC抗病毒治疗总体目标抗病毒治疗总体目标l HBV/HCVHBV/HCV相关性相关性HCCHCC患者应用抗病毒治疗的总患者应用抗病毒治疗的总体目标是：在针对体目标是：在针对HCCHCC的综合治疗基础上，通的综合治疗基础上，通过抗病毒治疗将过抗病毒治疗将HBV/HCVHBV/HCV的复制抑制至最低水的复制抑制至最低水平，旨在减少平，旨在减少HCCHCC的
10、复发，减少的复发，减少HBV/HCVHBV/HCV的再的再激活，控制疾病进展，改善生命质量，延长激活，控制疾病进展，改善生命质量，延长生存期生存期；抗病毒治疗可改善肝脏功能，减少；抗病毒治疗可改善肝脏功能，减少终末期肝病事件的发生，为终末期肝病事件的发生，为HCCHCC的综合治疗创的综合治疗创造条件。造条件。肝癌抗病毒治疗专家共识HCCHCC的二级预防的二级预防 对对HBVHBV、HCVHCV慢性感染者予以抗病慢性感染者予以抗病毒治疗是毒治疗是防治防治HBV/HCVHBV/HCV相关性相关性HCCHCC发生发生的重要的二级预防措施的重要的二级预防措施。根治术后抗病毒治疗减少HCC复发Lamiv
11、udine(n=16)vs no therapy(n=33)following resection or RFA for HCC1Improved treatment eligibility following recurrence among those receiving lamivudine(P=.005)Lamivudine after resection2Significant improvement in tumor-free survival vs untreated controls(P=.0086)Retrospective study(N=103)3Radiofrequen
12、cy ablation for initial HCCMultivariate analysis:high HBV DNA(HR:2.67;95%CI:1.31-5.47;P=.007),absence of antiviral therapy(HR:2.57;95%CI:1.34-4.94;P=.005)independent risk factors for HCC recurrence1.Kuzuya T,et al.J Gastroenterol Hepatol.2007;22:1929-1935.2.Kubo S,et al.Hepatol Res.2007;37:94-100.3.
13、Chuma M,et al.J Gastroenterol.2009;44:991-999.NA治疗改善HBV相关HCC的生存率Koda M,et al.Intern Med,2009;48:11-7.NAs降低HCC根治术后复发率和病死率Meta-AnalysisMeta-AnalysisRecurrenceRecurrenceP valueP valueMortalityMortalityP valueP valueNAs(n=204)NAs(n=204)55%55%0.040.0438%38%0.0010.001Control Control(n=347)(n=347)58%58%OR
14、0.59OR 0.5942%42%OR 0.27OR 0.27TaiwanTaiwanRecurrenceRecurrenceP valueP valueMortalityMortalityP valueP valueNAs(n=518)NAs(n=518)20.5%20.5%P0.001P0.00110.6%10.6%P0.001P0.001Control(n=4051)Control(n=4051)43.6%43.6%28.3%28.3%6-y Follow up 6-y Follow upRecurrenceRecurrenceP valueP valueMortalityMortali
15、tyP valueP valueNasNas(n=518)(n=518)45.6%45.6%P0.001P0.00129.0%29.0%P0.001P0.001Control(n=4051)Control(n=4051)54.6%54.6%42.4%42.4%Wong JS,et al.Aliment Pharmacol Ther,2011;33:1104-12Wu CY,et al.JAMA,2012;308:1906-13患者生存结局抗病毒治疗改善抗病毒治疗改善HBVHBV相关相关HCCHCC患者术后生存患者术后生存Yin J,et al.J Clin Oncol 2013;31:4167
16、 预防性抗病毒治疗改善预防性抗病毒治疗改善HBVHBV相关相关HCCHCC患者术后生存患者术后生存OSHuang G,et al.Ann Surg 2013;257:490-505PFS对照抗病毒抗病毒对照术前术前HBV DNA2000 IU/mLHBV DNA2000 IU/mLHCC治疗方法激活HBV DNAl根治术根治术 2%2%lTACETACE 15%15%30%30%l放疗放疗 21.8%21.8%l全身化疗全身化疗 36%36%专家共识-HBV相关HCC核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物(NAs)(NAs)应用建议应用建议lHBVHBV相关性相关性HCCHCC患者应用患者应用NAs
17、NAs可选择拉米夫定（可选择拉米夫定（LAMLAM）、阿德福韦酯（、阿德福韦酯（ADVADV）、替比夫定（）、替比夫定（LdTLdT）和恩替卡）和恩替卡韦（韦（ETVETV），替诺福韦酯（），替诺福韦酯（TDFTDF）上市后也可选择。）上市后也可选择。建议建议优先选择强效高耐药屏障药物优先选择强效高耐药屏障药物（ETVETV或或TDFTDF）专家共识-HBV相关HCC核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物(NAs)(NAs)应用建议应用建议lHBVHBV相关性相关性HCCHCC患者检测患者检测HBV DNAHBV DNA阳性阳性，在，在HCCHCC综合综合治疗方案基础上，均应给予治疗方案基础上，均应
18、给予NAsNAs抗病毒治疗抗病毒治疗。建。建议选择议选择NAsNAs长期服用长期服用。患者在接受抗肿瘤治疗中。患者在接受抗肿瘤治疗中，宜，宜尽早予以尽早予以NAsNAs治疗治疗，降低，降低HBV DNAHBV DNA水平，以减水平，以减少少HBVHBV的再激活。的再激活。专家共识-HBV相关HCClHBVHBV相关性相关性HCCHCC确诊后检测确诊后检测HBV DNAHBV DNA阴性阴性接受接受TACETACE、放射治疗或全身化疗放射治疗或全身化疗者，建议治疗前及时开始加用者，建议治疗前及时开始加用NAsNAs治疗，以治疗，以避免避免HBVHBV再激活再激活。治疗期间和治疗后需。治疗期间和治
19、疗后需密切监测密切监测HBV DNAHBV DNA，如治疗期间和治疗后二次检查，如治疗期间和治疗后二次检查（相隔一个月）（相隔一个月）HBV DNAHBV DNA均为阴性者可以根据病情均为阴性者可以根据病情停止停止NAsNAs治疗或持续治疗治疗或持续治疗6 6个月；如监测过程中个月；如监测过程中HBV HBV DNADNA出现出现阳转阳转，则患者需要，则患者需要长期治疗长期治疗。HBVHBV相关性相关性HCCHCC检测检测HBV DNAHBV DNA阴性接受阴性接受手术手术或或消融治疗消融治疗者，应者，应高高度重视度重视HBVHBV再激活再激活，并密切监测，并密切监测HBV DNAHBV DN
20、A；如监测过；如监测过程中程中HBV DNAHBV DNA阳性且间隔阳性且间隔2 2周复查仍为阳性，则可选周复查仍为阳性，则可选择择NAsNAs长期治疗。长期治疗。专家共识-HBV相关HCClHBVHBV相关性相关性HCCHCC确诊符合确诊符合肝移植肝移植标准且拟进行肝移标准且拟进行肝移植患者，如植患者，如HBV DNAHBV DNA检测结果为检测结果为阳性阳性，应于，应于术前术前给予给予NAsNAs尽可能降低患者尽可能降低患者HBV DNAHBV DNA水平。肝移植术水平。肝移植术前尽早服用前尽早服用LAMLAM，如术前，如术前DNADNA高载量或已耐药，则高载量或已耐药，则应及时选择其它应
21、及时选择其它NAsNAs；术中无肝期给予；术中无肝期给予HBVHBV高效价高效价免疫球蛋白（免疫球蛋白（HBIGHBIG）；）；术后长期使用术后长期使用LAMLAM和和HBIGHBIG预防预防HBVHBV再激活。对于发生再激活。对于发生LAMLAM耐药者，可加用耐药者，可加用ADVADV联合治疗。单用联合治疗。单用ETVETV或或TDFTDF，联合或不联合低，联合或不联合低剂量剂量HBIGHBIG也可较好的预防肝移植后也可较好的预防肝移植后HBVHBV复发。复发。专家共识-HBV相关HCC干扰素应用建议干扰素应用建议lHBVHBV相关性相关性HCCHCC患者综合治疗方案中，如患者综合治疗方案中
22、，如无应用无应用禁忌禁忌，可选择，可选择IFNIFN辅助治疗。肝功能辅助治疗。肝功能代偿期代偿期患患者建议按常规剂量应用者建议按常规剂量应用IFNIFN；Child-PughChild-Pugh评分评分B B级级患者宜自小剂量开始应用，逐步提高至患者宜自小剂量开始应用，逐步提高至5 MU5 MU，每周每周3 3次，疗程次，疗程6 61818个月个月。IFNIFN治疗至治疗至1212周，周，如检测患者如检测患者HBV DNAHBV DNA仍阳性，建议仍阳性，建议加用加用NAsNAs（除（除LdTLdT外），或外），或改用改用NAsNAs治疗。治疗过程中监测项目治疗。治疗过程中监测项目、副作用及处
23、理原则等均参照慢性乙型肝炎防、副作用及处理原则等均参照慢性乙型肝炎防治指南（治指南（20102010版）执行。如患者证实版）执行。如患者证实无肝硬化无肝硬化背景，可选择聚乙二醇（背景，可选择聚乙二醇（PegPeg）IFNIFN治疗。治疗。专家共识-尚待解决的问题l病毒复制被抑制是否与病毒复制被抑制是否与HCCHCC远期复发减少具远期复发减少具有因果关系有因果关系lHBV DNAHBV DNA阴性阴性HCCHCC抗病毒治疗的指征及优化抗病毒治疗的指征及优化方案的选择和疗程方案的选择和疗程l如何提高如何提高肝硬化背景肝硬化背景HCCHCC患者患者IFNIFN应用的应用的耐受性和安全性耐受性和安全性l无无IFNIFN（IFN-freeIFN-free）治疗方案在）治疗方案在HCVHCV相关性相关性HCCHCC患者群治疗的有效性患者群治疗的有效性lHCCHCC抗病毒治疗的抗病毒治疗的长期综合管理长期综合管理。总 结l1 1、加强、加强HBVHBV相关的相关的HCCHCC抗病毒治疗抗病毒治疗l2 2、HBV DNA（+）的）的HCC术前术后要正规术前术后要正规l 抗病毒治疗抗病毒治疗l3、HBV DNA（-）的）的HCC术前开始至术后要术前开始至术后要l 抗病毒治疗抗病毒治疗 1 月月l4、抗病毒治疗首选疗效好的、抗病毒治疗首选疗效好的NAsNAs
