1、人乳头瘤病毒与宫颈病变人乳头瘤病毒与宫颈病变1人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒(Human papillomavirus,HPV)w病因病因HPV感染和宫颈病变感染和宫颈病变（流行病学流行病学）HPV感染及致癌的临床病理过程感染及致癌的临床病理过程（自然史）（自然史）w筛查筛查HPV检测及临床意义检测及临床意义w预防与治疗预防与治疗HPV疫苗疫苗2What causes cervical cancer?3一、宫颈癌的病因学研究一、宫颈癌的病因学研究w1800s 与性行为相关w1960s80s 感染因子（HSV-2)w1980s90s 发现HPV与宫颈癌相关w1990至今 确认HPV为宫颈癌的主要病因4
2、HPV感染是宫颈上皮内瘤变及宫颈癌 发生的必要因素 无论是实验室亦或流行病学证据均 证实了这一观点 IARC 567 人乳头瘤病毒（人乳头瘤病毒（HPV）w200 型型 （皮肤（皮肤/粘膜上皮细胞）粘膜上皮细胞）w30-40种分型与肛门生殖道病变有关。种分型与肛门生殖道病变有关。15-20种分型有致癌倾向（种分型有致癌倾向（高危型，高危型，HR）w HPV 16、18 与大多数宫颈癌相关与大多数宫颈癌相关。非致癌性类型（低危型，非致癌性类型（低危型，LR）w HPV6、11主要与肛门外生殖器疣相关主要与肛门外生殖器疣相关。81、Epidemiology全球HPV感染率 9%-13%约 6.3亿
3、人感染每年新发病例3千万w终身累积感染率 80%w多见于青春期和年轻妇女（1525岁）w正常宫颈HPV感染率 550%（国内1137）WHO,2001 Scheurer et al,Int J Gynecol Cancer 2005 Cates et al,Sex Transm Dis 1999 CDC 20049微创微创受体10HPV感染的结局wHPV感染非常普遍w但这种感染通常是“一过性”的 或称“一过性HPV携带状态”90 可以自行清除（46个月）低危型HPV平均时间为8.2个月 高危型HPV平均时间为13.5个月 10高危型HPV持续性感染 3HPV感染妇女可能发展为宫颈癌11HPV感
4、染的危险因素w性行为（过早性生活，多性伴）w免疫抑制（HIV、肾移植）w吸烟w其它STI的协同感染w口服避孕药wHLA多态性w营养w避孕套的使用12HPV感染与宫颈病变感染与宫颈病变49.3万万cancers1千万千万 HSIL3千万千万 LSIL3亿亿 无临床症状无临床症状的的 HPV感染感染13HPV与宫颈病变wHPV感染，特别是高危型、持续性感染可引起宫颈癌前病变（CIN）和宫颈癌（CC）CIN130%CIN255%CIN365%CC99.7%14HPV与宫颈癌w99.7%的宫颈癌鳞癌腺癌wHPV16、18型占70%CC HSIL LSILHPV16 4356%3452 1629HPV1
5、8 1422%610 51215Central/South AmericaNorthern AfricaNorth America/EuropeSouth Asia1618453133HPV Type52Others*A pooled analysis and multicenter case control study(N=3607)1.Muoz N,Bosch FX,Castellsagu X,et al.Int J Cancer.2004;111:278285.585712.669.714.667.61752.525.716地域分布wHPV16、18感染无明显的地区差异wHPV45非洲西
6、部wHPV39、59中南美洲wHPV52、58中国妇女中检出率较高 （30%宫颈癌宫颈癌）17Pap smearKoilocytes18外阴和肛周生殖器疣外阴和肛周生殖器疣19w湿疣的图片20宫颈湿疣宫颈湿疣阴道上皮内瘤变阴道上皮内瘤变I2122HPV-Behind the Scenes.HPV 16,18,31,33,35,+Atypical or LGSIL “High Risk”23Normal cellPap smear24Pap smearInvasive squamous carcinoma25Clinical Spectrum of Genital InfectionsCIN 2
7、,3Invasive Cancer26Shedding of virus-laden skin cellsInfectionBasal epithelial cellsDead epithelial cellsHPV puts on its protein capsuleHPV replicatesHPV hidden within the epithelial cells27正常的宫颈正常的宫颈轻度的细胞学或组织学异常轻度的细胞学或组织学异常CIN宫颈癌宫颈癌Schiffman and Kjaer.J Natl Cancer Inst Monogr.2003;(31):14.HPV进进 展展
8、消消 退退清清 除除感感 染染浸润浸润HPV感染感染的宫颈的宫颈一一 级级 预预 防防二二 级级 预预 防防筛检策略：筛检策略：HPV 检测检测,p16,或其他或其他疫苗疫苗筛查筛查2829Ferris et al.Modern Colposcopy.2004:2-4,49.Photo accessed from http:/www.cytology-iac.org/Cytopaths/1998/cytoFall98.htm30存在的问题存在的问题w敏感性：敏感性：70-75%70-75%（43.543.5）,特异性：特异性：75-85%75-85%w准确度低和重复性差准确度低和重复性差w液基
9、细胞学漏诊液基细胞学漏诊15153535w无法预测患病风险无法预测患病风险w重复检查增加经济和心理负担重复检查增加经济和心理负担w假阴性面临医疗纠纷假阴性面临医疗纠纷ACOG Practice Bulletin.2005;61:331Estimated annual contributions to squamous cervical cancer screening failures in the U.S.%#womenNever screened 50%62805 yrs since screened 10%1260False Negative Pap 30%3770Errors in f
10、ollow up 10%1260Total 100%12,560Sawaya Obstet Gynecol 199932英国首相布莱尔的岳母因子宫颈癌被医院误诊而打算起诉医院。332、HPV检测w病因明确w客观w敏感性高w阴性预测值高34HPV检测方法w肉眼观察w细胞学或组织学w分子技术杂交捕获法（Hybrid Capture 2，HC2）原位杂交PCR法35HPV检测wHC2（Hybrid Capture II）是目前HPV检测的最好方法提高妇女健康和防治宫颈癌的一场新革命FDA唯一认证可同时检测13种高危型别HPV DNA检测高度病变的敏感性达88100阴性预测值可达99如细胞学和HPV均
11、为阴性，可延长筛查间隔至35年高度重复性可报告病毒负荷（virus loading）实验室要求简单，大样本检测3637HPV检测的临床意义w宫颈癌筛查w细胞学ASCUS的分流w宫颈病变治疗后随访38（一）HPV检测与宫颈癌筛查wHPV感染与宫颈癌直接关系被确认HPV检测有高度的敏感敏感性 88100（Pap,联用可达100）HPV检测阴性预测值（NPV）几达100wHPV（）是宫颈病变的重要依据 HPV（）是CIN2、3的重要条件w低危HPV（）或高危HPV（）则极少或不发生CC（58年）39HC2用于筛查是合理的 -（IARC,2004.4)w发现HR-HPV(+)而Pap(-)的妇女，预测
12、高度病变的风险w浓缩高风险人群，便于进行有效的监控，早期发现宫颈癌 w可将筛查间隔延长至35年一次，由此降低的检查成本远远高于采用HPV检测所增加的费用406%4%2%0.0%1 234678HPV positiveHPV negative98%510Kaiser Portland NCI Study 1990-1999:Years of follow-upSherman ME et al JNCI 2003;95:46-52.4.4%7%CIN 3+detected(%)0.24%0.87%HPV negativeHPV status at enrollment41（二）HPV检测与ASCU
13、S分流w分流是必要的78 ASCUS阴道镜检查正常15%ASCUS/HPV(+)CIN2/3阴道镜检出高度病变的敏感性非100，HPV(+)&Copl(-)应追踪，减少漏诊ASCUS会给病人带来恐惧和心理压力HPV检测可减少不必要的侵入性检查避免重复检查，减少病患的流失4243细胞学ASCUS的分流wHPV检测通过排除可疑的或低度病变，从而提高诊断的可信度 w降低漏诊的风险（检出高度病变的敏感性 90%）w把具有潜在患宫颈癌风险的妇女从低风险的妇女中区分出来，减少阴道镜检查及病理活检率 w阴性预测值为 99%，安全地把HPV阴性的妇女重新放回常规筛查的人群中，减少重复检查44Should we
14、 test women with other abnormal Pap results for HPV?wNO.80%of LSIL Paps are positive for high-risk HPV types.Virtually all HSIL Paps are positive for high-risk HPV types.ASC-H and ACG Paps also have very high rates of positive HPV results.Management of non-ASC abnormal Pap results does not change.45
15、（三）HPV检测与治疗后随诊wCIN治疗后复发率 10，w患CC机会为正常人群45倍w术后定期随访十分重要wHPV检测敏感性细胞学(8395%VS 5386%)，特异性细胞学 w术后HPV（），提示有残留病灶及有复发的可能。w阴性预测值高达98w术后6、24个月检测HPV阴性，提示病灶切除干净，可减少患者的焦虑，可5年后再进入常规筛查 46HPV检测方法检测方法快速试纸检测快速试纸检测 (15 分钟分钟)检测检测:HPV 蛋白蛋白样本量样本量:一次至少一个一次至少一个最低设备最低设备:家庭或者乡村诊所家庭或者乡村诊所快速批量检测快速批量检测 (2 小时小时)检测检测:HPV DNA样本量：样本
16、量：每批每批20-90最低设备最低设备:固定或者移动诊所固定或者移动诊所47加热加热(30分钟分钟)加试剂加试剂 2(60 分钟分钟)加试剂加试剂 3(15分钟分钟)加试剂加试剂 4(15 分钟分钟)空试管中的空试管中的 干棉签干棉签样品样品转移到转移到48孔板孔板加试剂加试剂1读出设备读出设备可见阳性结果输出可见阳性结果输出48-份份 快速批量检测试剂盒快速批量检测试剂盒清洗清洗目标捕获目标捕获加热加热或者或者加热加热48免疫色谱层析试纸检测免疫色谱层析试纸检测PATHPATH49HPV感染与精神心理w妇女宫颈妇女宫颈HPV检测阳性，并不意味着她们的配偶不检测阳性，并不意味着她们的配偶不忠实
17、忠实wHPV 感感染染非常非常常常见见 很很多多有有性生活的性生活的妇妇女女会会感感染染HPVw大大多多数数妇妇女女 (约约 90%)能清除能清除 HPV 感染感染50HPV感染与精神心理wHPV阳性，只表明有感染，并不意味着已引起病变阳性，只表明有感染，并不意味着已引起病变 wHPV阳性，无阳性，无CIN存在，不需要治疗存在，不需要治疗w宫颈癌只是这种常见感染的一个非常宫颈癌只是这种常见感染的一个非常罕见罕见的结局的结局51IARC Multi-centre HPV Prevalence Surveys completed under analysis in planningcompleted under analysis in planning52宫颈癌防治研究的三大突破宫颈癌防治研究的三大突破w病因的确定病因的确定w筛查方法的改进筛查方法的改进 薄层液基细胞学和自动阅片系统薄层液基细胞学和自动阅片系统 HPV-DNAHPV-DNA试验检测试验检测wHPVHPV预防性疫苗预防性疫苗53 谢 谢！54
