1、上海市肺科医院上海市肺科医院肖和平肖和平HIV/AIDSHIV/AIDS机遇性感染机遇性感染肺结核肺结核概概 述述HIV/AIDS/TBHIV/AIDS/TB流行病学流行病学HIVHIV混合感染混合感染TBTB比例比例TBTBHIVHIV 全世界 HIV 感染者合并结核的累积数 结核合并 HIV 感染 HIV 感染（万人）结核感染（%）例数（万人）%非洲 美国 东地中海、东南亚 西太平洋 欧洲及其他 650 100 5 102 155 40 30 23 40 11 312 30 1.1 40.0 17 77.8 7.5 0.3 10.2 4.2 合计 1012 34 400.9 100.0 表
2、表 1 1部分国家结核病人血清部分国家结核病人血清H IVH IV阳性情况阳性情况 国家国家 年年 份结核病人数份结核病人数HIVHIV（）（）扎伊尔扎伊尔（疗养院）（疗养院）1985 19851987 465 38.01987 465 38.0 布隆迪布隆迪 1986 328 54.0 1986 328 54.0 中非共和国中非共和国(成人成人)1987)19871988 183 31.11988 183 31.1 (儿童儿童)1988 37 10.8)1988 37 10.8 马拉维马拉维 1988 125 26.0 1988 125 26.0 赞比亚赞比亚 1988 19881989 3
3、46 60.01989 346 60.0 马拉维马拉维 1988 19881989 153 52.01989 153 52.0 乌干达乌干达 1988 19881989 59 66.01989 59 66.0 津巴布韦津巴布韦 1988 19881989 591 40.61989 591 40.6 海地海地 1988 19881989 274 24.01989 274 24.0 海地海地 1989 19891990 143 39.01990 143 39.0 肯尼亚肯尼亚 1989 19891990 240 30.41990 240 30.4HIVHIV状态下终生发生结核病的危险率状态下终生发
4、生结核病的危险率阴性阴性510%HIVHIV明显增加了人体对结核分枝杆菌的易感性明显增加了人体对结核分枝杆菌的易感性对结核病控制的影响对结核病控制的影响痰涂片阴性肺结核的过诊痰涂片阴性肺结核的过诊痰涂片阳性肺结核的漏诊痰涂片阳性肺结核的漏诊低治愈率低治愈率高死亡率高死亡率由于药物不良反应所致的高病例丢由于药物不良反应所致的高病例丢失率失率高结核复发率高结核复发率耐药现象增加耐药现象增加对对HIV/AIDSHIV/AIDS的影响的影响HIVHIV增增殖加快殖加快加速发展成为艾滋病加速发展成为艾滋病HIV/AIDSHIV/AIDS合并合并TBTB类型类型历史回顾历史回顾白色瘟疫白色瘟疫欧洲：欧洲：
5、1819世纪初世纪初伦伦敦敦900/10万万结结核核病病死死亡亡率率死因构成死因构成2.8(其它):1(结核)旧旧 中中 国国“十痨九死十痨九死”“东亚病夫东亚病夫”19491949年年 北京北京结核病病死率结核病病死率230/10万万大流行大流行年递降率34%结核病发病率结核病发病率免疫力免疫力化疗化疗+接种接种10%结核病发病年递降率结核病发病年递降率结核病卷土重来结核病卷土重来自1985年以来，全球结核病疫情呈逐渐上升趋势。奥地利19891990年间上升5；丹麦19861992年间上升20；爱尔兰19881991年间上升9；意大利19881992年间上升27；荷兰19871992年间上升
6、19；挪威19881991年间上升21；西班牙19901992年间上升28；英国19871991年间上升5；美国19851992年间上升20。原因1993年年4月月23日日WHOWHO宣宣布：布：全球结核病处于紧急状态！全球结核病处于紧急状态！结核病再度肆虐人间，结核病再度肆虐人间，并成为人类传染病中并成为人类传染病中第一杀手，全球没第一杀手，全球没有哪一个国家可以有哪一个国家可以幸免于结核病之灾。幸免于结核病之灾。全球疫情现状全球疫情现状I=感染人数II=病人总数III=年发病人数IV=年死亡人数2000万I20亿II8001000万III300万IV25-4950-99100-3000-9
7、10-24300 or moreNo estimateRate per 100 000我国疫情现状我国疫情现状I=PTB II=菌阳III=PTB11年下降IV=菌阳11年下降*PTB：593万涂阳：150+万死亡：25万/年177/10万I523/10万II32.8%III3.0%IV 调查年 患病率 估算 涂阳 估计 菌阳 估算 死亡率 死亡 份(年)病人数 患病率 病人数 患病率 病人数 人数 1979 717/10万 690万 187/10万 180万 84/85 550/10万 570万 156/10万 161万 205/10万 212万 35/10万 40万 1990 523/10
8、万 590万 134/10万 151万 177/10万 200万 20/10万 23万 2000 366/10万 460万 121/10万 153万 157/10万 200万 10/10万 15万 注：1、结核病年递减率低于人口增长率，故涂阳肺结核的实际患病人数反而增加。2、2000年调查，我国约有4亿人口感染了结核菌，其中约10%将在一生中先后发生临床结核病。3、传染源多全国共200万传染源，每人每年大约可传染1020名健康人。4、耐药病人多据90年流调，继发性耐药率41.1%，初始耐药率28.1%，其中为MDR-TB。5、高危人群增多 大量流动人口拥入城市；AIDS在我国正处于快速增长阶段
9、，病人日趋增多，属控制结核病的另一难点。结核病流行三环节结核病流行三环节传染源传染源传播途径传播途径易感者易感者流动人口为例病病 因因MTC 结核分枝杆菌（MTB）牛分枝杆菌（M.bovis）非洲分枝杆菌（M.africanum）田鼠分枝杆菌（M.microti）。结核分枝杆菌复合群结核分枝杆菌复合群发发 病病 机机 制制柯赫现象柯赫现象再次感染初次感染特异性过敏反应特异性免疫力即时性反应缺如2-32-3周后发生存活者存活者产生产生反应数小时内发生淋巴结结核菌感染与发病的生物学过程感染与发病的生物学过程起始期T细胞反应期细胞外繁殖传播期共生期mastThpThoIFN-IL-12IL-4Th1
10、Th2IL-4IL-13IL-3IL-5IFN-?IgE/allergenMTB人体的反应性人体的反应性免疫反应变态反应先天性免疫力后天性免疫力CMICMI炎症介质皮肤反应因子淋巴毒素DTHDTH病病 理理病病 理理渗出渗出增殖增殖干酪干酪转转 归归吸收吸收钙化钙化恶化恶化纤维纤维HIV阳性病人淋巴结结核的组织表现阳性病人淋巴结结核的组织表现免疫抑制程度淋巴结的组织学表现轻微 有少量或没有抗酸杆菌的干酪灶严重 伴有大量抗酸杆菌的轻微细胞反应临临 床床 表表 现现全身症状全身症状呼吸道症状呼吸道症状咳嗽咳痰咳嗽咳痰咯血咯血呼吸困难呼吸困难胸痛胸痛体征体征特殊表现特殊表现过敏过敏无反应性无反应性H
11、IV/AIDSHIV/AIDS合并合并TBTB的诊断的诊断HIVHIV感染早期和晚期的肺结核特征表感染早期和晚期的肺结核特征表肺结核特征HIV感染阶段早期晚期临床表现常类似于原发后肺结核 常类似于原发肺结核痰涂片多为阳性多为阴性X线表现往往有空洞 渗出性、没有空洞肺结核的相关诊断手段肺结核的相关诊断手段细菌学：涂片技术 培养 菌种鉴定 分子生物学技术内窥镜：纤维支气管镜 胸腔镜影象学：MRI CT免疫学：ELISA PPD皮试抗酸杆菌阴性：未发现抗酸杆菌/300视野。抗酸杆菌可疑（）：12条抗酸杆菌/300视野。抗酸杆菌阳性（1+）：39条抗酸杆菌/100视野。抗酸杆菌阳性（2+）：19条抗酸
12、杆菌/10视野。抗酸杆菌阳性（3+）：19条抗酸杆菌/每个视野。抗酸杆菌阳性（4+）：10条抗酸杆菌/每个视野。抗酸杆菌培养阴性：斜面无菌落生长。实报菌落数：菌落生长不足斜面面积的1/4。抗酸杆菌培养阳性（1+）：菌落生长占斜面面积的1/4。抗酸杆菌培养阳性（2+）：菌落生长占斜面面积的1/3。抗酸杆菌培养阳性（3+）：菌落生长占斜面面积的1/2。抗酸杆菌培养阳性（4+）：菌落生长布满整个斜面。BACTECBACTEC技术技术肺结核的肺结核的X线特点线特点部位部位形态形态大小大小边缘边缘密度密度周边周边HIV感染早期和晚期的肺结核特征表感染早期和晚期的肺结核特征表肺结核特征HIV感染阶段早期晚
13、期临床表现常类似于原发后肺结核 常类似于原发肺结核痰涂片多为阳性多为阴性X线表现往往有空洞 渗出性、没有空洞刷检刷检活检活检冲洗冲洗造影造影结核菌素试验结核菌素试验OT(old tuberculin)vs PPD(purified protein derivative)PPD-C(50IU/ml,1ug)vs BCG-PPD(20IU/ml,0.4ug)操作,测量方法,结果判断其他检查手段其他检查手段分子生物学检测技术分子生物学检测技术核酸探针（核酸探针（DNA probe）PCR核酸指印技术核酸指印技术DNA芯片芯片酶联免疫分析法（Elisa）、血清学免疫斑点测定法免疫印记法固相抗体竞争试验
14、固相抗体竞争夹心酶联法PPDPPD-APPD-BPPD-FPPD-YMPB64抗原免疫学检测免疫学检测数字化成像技术数字化成像技术MRICTPETESR vs CRP发现肺结核可疑者 留取晨痰3份涂片找AFB菌 阳性肺内有可疑结核病灶 拍摄X线胸片 阴性 涂阳肺结核 抗炎两周 病灶明显吸收或消散 排除肺结核病灶无明显吸收 留取晨痰3份涂片找AFB菌 阳性 涂阳肺结核 阴性 诊断性抗痨 有效 涂阴肺结核 无效 进一步查找病因 结核病诊断流程图结核病诊断流程图报卡报卡WHO分类分类中国结核病分类中国结核病分类肺结核的诊断纪录方法肺结核的诊断纪录方法类型空洞部位化疗史病程肺外病变细菌合并症内涵书写规
15、范标准简略鉴鉴 别别 诊诊 断断原发性肺结核原发性肺结核气管支气管淋巴结核气管支气管淋巴结核断层断层纵隔淋巴瘤纵隔淋巴瘤纵隔转移瘤纵隔转移瘤中央型肺癌中央型肺癌结节病结节病肺部感染肺部感染肿大淋巴结的部位与肿大淋巴结的部位与次序次序病程进展速度病程进展速度浅表淋巴结是否肿大浅表淋巴结是否肿大年龄、一般状况年龄、一般状况原发综合征孤立型孤立型弥漫型弥漫型TB血行播散性肺结核血行播散性肺结核矽肺矽肺结节病结节病转移性肺癌转移性肺癌含铁血黄素沉着症含铁血黄素沉着症肺泡微石症肺泡微石症肺血吸虫病肺血吸虫病肺郁血肺郁血闭塞性细支气管炎闭塞性细支气管炎细支气管癌细支气管癌浸润性肺结核浸润性肺结核浸润为主浸
16、润为主干酪为主干酪为主结核球结核球空洞为主空洞为主空洞性病变空洞性病变空洞壁空洞壁厚薄均匀厚薄均匀 不均不均结核性胸膜炎结核性胸膜炎治治 疗疗第一线抗结核药物第一线抗结核药物异烟肼异烟肼链霉素链霉素利福平利福平吡嗪酰胺吡嗪酰胺乙胺丁醇乙胺丁醇氨硫脲氨硫脲第二线抗结核药物第二线抗结核药物氨基糖苷类氨基糖苷类硫胺类硫胺类利福类利福类氟喹诺酮类氟喹诺酮类对氨基水杨酸对氨基水杨酸环丝氨酸环丝氨酸大环内酯类大环内酯类砜类砜类结核放线菌素结核放线菌素N N-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素+酶抑制剂酶抑制剂紫霉素紫霉素异烟腙异烟腙组合药型复合制剂长效制剂剂剂型型开开发发抗结核化学治疗的基本原则抗结核化学治疗的
17、基本原则A菌群 B菌群 C菌群 D菌群-INHRFPSMPZARFP1h INH24h PZA INH机体免疫机能抗结核药物与菌群抗结核药物与菌群化疗方案化疗方案化疗方案应用化疗方案应用1I类病人 2EHRZ/6HE 2EHRZ/4HR2EHRZ/4H3R32SHP/10HP化疗方案应用化疗方案应用2II类病人 2SHRZE/1HRZE/5H3R3E3 2SHRZE/1HRZE/5HRE2SHRZE/6H3R3E32S3H3R3Z3E3/6H3R3E3化疗方案应用化疗方案应用3III类病人 2HRZ/6HE 2HRZ/2HR2HRZ/2H3R31SH/11HP化疗方案应用化疗方案应用4个体化个
18、体化给药方法给药方法用药方法的革新用药方法的革新两阶段用药法两阶段用药法顿服法顿服法间歇疗法间歇疗法高效低毒方便经济HIV/AIDS/TBHIV/AIDS/TB基本治疗路线基本治疗路线表 1 结核病合并 HIV/AIDS 化疗效果分析地点报道日期使用方案随访死亡率%失败率%复发率%旧金山19912HRE/7HR20m4415扎伊尔19912SHT/4HT24m311614欧洲欧洲结研组19929HRZ2HRZE(S)/7HRZ无记录282659无记录扎伊尔19922HRZ/4H2R22HRZE/10H2T2无记录21217676扎伊尔1989-19912HRZE/4H2R22HRZE/10H2
19、R224个月13163.891.9肯尼亚1993 1SHT/11HT 2HRZ/11HT15个月17无记录17乌干达19942SHT/10HT2HRZ/7HR16个月3528无记录无记录洛杉矶19942HRZ/7HR2HRZ/7H2R217-22个月4460赞比亚19952HRZE/4H2R22SHT/10HT14个月43无记录1319象牙海岸19952HRZ/4HR24个月0-6 个月：127-24 个月：212HIV-1:3HIV-1.2：7海地19962H3R3Z3E3/4H3R328个月9%在 化 疗 期间死亡，34%在随后的 1.5年里死亡。25.4美国19982HRZELQN(a)
20、4H2R2(b)7H2R2Median,24m4152无记录(a)4(b)2疗程长短与复发疗程长短与复发9 91.91.90 01 12 23 34 45 56 67 78 89 9%复发率复发率6个月6个月12个月12个月表表 8 8.9 9.美美国国 1 19 99 93 3-1 19 99 96 6 年年根根据据药药物物、H HI IV V 血血清清状状况况分分离离b b出出的的耐耐药药结结核核a a百百分分比比HIV 学清状况药物c HIV（+）（n=5112）HIV(-)(n=3754)HIV 学清状况不明 (n=7186)INH11.35.56.8RFP8.91.62.5PZA5.
21、11.82.2SM6.74.15.0EMB3.91.52.0INH+RFP6.21.31.5仅 RFPd2.40.20.8耐多药耐多药19196 60 02 24 46 68 8101012121414161618182020耐多药发生率耐多药发生率HIV阳性HIV阳性HIV阴性HIV阴性表表8.7 抗抗结结核核药药物物的的药药代代动动力力学学资资料料，病病例例报报告告药物剂量（mg）2小时水平（g/ml）6小时水平（g/ml）正常范围（g/ml）INH3000.840.133-5RFP6001.12.68-249007.13.2120013.09.1PZA1500200050.044.022
22、21.060-703333505067670 01010202030304040505060607070吸收不良发生率吸收不良发生率无症状无症状有症状有症状腹泻3/d腹泻3/d药物副反应发生率药物副反应发生率因药物反应中止治疗率因药物反应中止治疗率18188282中止治疗中止治疗未中止治疗未中止治疗主要的药物副反应主要的药物副反应肝炎肝炎皮炎皮炎中止中止治疗治疗4倍倍12%32%过敏性药物反应与过敏性药物反应与“免疫激活免疫激活”状状态态激活标致物激活标致物新喋呤新喋呤6.5 ng/ml14ng/mlINH-RFP-PZAINH-SM-TB1新喋呤新喋呤TNF-2TNF-2受体受体利福平与利福
23、平与HIVHIV蛋白酶蛋白酶抑制剂的不相容性抑制剂的不相容性HIVPIRFPRFP的使用使抗病毒因子处于次正常水平、导致治疗失败和对抗病毒药物的获得性耐药。理想的RFP浓度未得到，导致治疗失败和对利福霉素类药物的获得性耐药。表表 8 8.1 10 0 联联合合使使用用利利福福霉霉素素和和蛋蛋白白酶酶抑抑制制剂剂（P PI Is s）作作用用的的系系统统表表现现（根根据据每每一一药药物物浓浓度度曲曲线线）a aRFPRFBPI 及出处RFP 对 PI 的作用PI 对 RFP 的作用RFB 对 PI 的作用PI 对 RFB 的作用Saquinavirb Sahai 等,1996(85)降低 80%
24、无报道降低 45%无报道Ritonavir Cato 等,1996(86);Abbot 实验室降低 35%无变化c无报道增加 293%Indinavir Indinavir(MK 639)药代动力学研究组，1996（88）降低 92%无报道降低 34%增加 173%Nelfinavir Kerr 等,1997(89)降低 82%无报道降低 32%增加 200%Amprenavir Polk 等,1998(90);Sadler 等,1998(91)降低 81%无变化降低 14%增加 200%d表表 8 8.1 11 1 联联合合使使用用利利福福霉霉素素和和非非核核苷苷酸酸转转换换转转录录酶酶抑抑
25、制制剂剂（N NN NR RT TI Is s）每每一一药药物物已已知知、可可预预测测作作用用的的系系统统表表现现（根根据据浓浓度度曲曲线线）a aRFPRFBNNRTI 及出处RFP 对 NNRTI 的作用NNRTI 对 RFP 的作用RFB 对 NNRTI 的作用NNRTI 对 RFB 的作用Nevirapine Roxane 实验，1997(92)降低 37%无变化b降低 16%降低bDelavirdine Borin 等,1997(93)Borin 等,1997(94)Cox 等,1998(95)降低 96%无变化b降低 80%增加 342%bEfavirenz Benedek 等,1
26、998(96)降低 13%无变化b降低增加b有关事项有关事项RFB与amprenavir、nelfinavir或indinavir联用时，RFB的剂量应从每天300mg减至150mg。当RFB与sequinavir(Fortoxase)或nevirapine联用时是否需要减少剂量还不清楚。当病人不能使用利福霉素类药物时，初始治疗应包含INH、SM（或选择性地用AK、KM、CPM）和PZA。有关事项续有关事项续含利福霉素类的化疗方案最少6个月，但最终结束疗程应决定于病人对治疗的反应。监督结核病人的化疗包括VitB6缺乏引起的周围神经病变（所有病人应接受辅助的VitB6）、皮肤反应，以及PIs或N
27、NRTIs与 RFB合用时因药物高浓度所致的静脉炎、白细胞降低、红皮病、关节病和狼疮反应。HAARTHAART对结核病的影响对结核病的影响发热、浆膜炎、组织的破坏等结核病的临床表现，实质上也是宿主对结核杆菌反应的一种调节。在那些晚期HIV感染病人中，会有淋巴细胞的衰竭和免疫/高敏感性应答的减弱，结核病的临床反应可以变得迟钝。如果HAART能重建淋巴细胞数值和功能，那末这些感染的现象或许会被强化。处理处理结核病对结核病对HIV/AIDS的影响的影响在非洲，结核病合并在非洲，结核病合并HIV/AIDS的的高死亡率部分是由于接受含高死亡率部分是由于接受含TB1的化疗的化疗方案所致。方案所致。活动性活
28、动性TB是病情加重的因子之一是病情加重的因子之一9090838349490 0101020203030404050506060707080809090一年生存率一年生存率HIV+HIV+PTBPTBEPTBEPTB早期化疗与死亡早期化疗与死亡很多HIV感染的结核病人，死亡往往发生在诊断后的头几个星期或一个月内。在一些AIDS患者合并MDRTB患者中，其死亡率持续高于50%，往往发生在感染后的416周内。尽管大多数结核病的死亡是在AIDS病晚期，但这样一个快速的发展促使我们，只要有了活动性肺结核的信息，马上开始治疗，可挽救一部分病人的生命。HIVHIV感染者的预防性化疗感染者的预防性化疗表表 8
29、 8.8 8 H HI IV V 感感染染者者结结核核的的预预防防性性化化疗疗：近近期期报报道道第一作者（文献）使用方案结核发病率：病例数，%，发生数/100 病人-年（PY）相对危险性海地，Pape(227)(a)12INH(b)12VitB6PPD(+):2/38(5%),1.7/100PYPPD(-):2/20(10%),3.2/100PYPPD(+):6/25(24%),10.0/100PYPPD(-):5/35(14%),5.7/100PY0.170.56赞比亚 Wadhawan(268)(a)6INH(b)6VitB6(a)3/273 PY 或 1.0/100 PY(b)20/26
30、2 PY 或 7.6/100 PY0.13西班牙 Moreno(270)(a)9-12INH(b)无治疗(a)3/29(10%),1.6/100 PY(b)43/92(47%),9.4/100 PY0.15肯尼亚Hawken(271)(a)6INH(b)6 个月对照(a)25/342(7.3%)i.PPD+,5.6/100 PYii.PPD-,3.3/100 PY(b)23/342(6.7%)i.PPD+,8.0/100 PY ii.PPD-,2.7/100 PY0.7 对(b)i1.2 对(b)ii美国 Gordin(107)(a)6INH(b)6 个月对照(a)3/260(1.2%),0.
31、4/100 PY(b)6/257(2.3%),0.9/100 PY0.48乌干达 Whalen(269)(a)6INH(PPD+)(b)6INH(无反应者)(C)3INH+RIF(d)3INH+RIF+PZA(e)6 个月对照无记录无记录无记录无记录(a)0.33(b)0.83(c)0.40(d)0.51(e)1.0相关保护措施相关保护措施行政干预那些被认为有早期感染结核可能的病人，并指导他们即时隔离和治疗；环境保护制度以控制含有雾状分枝杆菌气流的方向、通过引入新鲜空气来稀释分枝杆菌的浓度和/或使用过滤器或杀菌的紫外线照射来减少感染性微粒；个人的保护是通过一种设备，过滤吸入空气，以减少传染性微粒的吸入。小小 结结HIV是潜在TB再激活或再感染的强大因素两病并存可在数周至数月内危及生命应常规检测潜在TB感染和给予预防性治疗早期诊断和有效治疗是关键应对所有合并结核的HIV患者行抗病毒治疗即时、高效化疗是减少早期死亡的主要手段TB1因其有限效果和高毒性也不宜在穷国使用为保护化疗的有效性，要求更广泛的DOT
