1、TLR4、PPAR-异常与溃疡性结异常与溃疡性结肠炎肠粘膜免疫紊乱的关系研究肠炎肠粘膜免疫紊乱的关系研究胡仁伟胡仁伟1yrtyu慢性非特异性肠道炎症性疾病。u青、中年好发。u部位：结肠粘膜和粘膜下层，以直肠和远端结肠为主。u症状：腹泻、粘液脓血便和腹痛。u治疗：5-AS、激素和免疫抑制剂。2yrtyu欧美患病率欧美患病率 200/105，发病率，发病率10-10-20/1020/105 5。u我国既往较少见，近年逐渐增多。我国既往较少见，近年逐渐增多。3yrty国内期刊检索结果u包括中国实用内科杂志、中国实用外科杂志、中国影像学杂志、内镜、临床内科、临床消化杂志、华人消化杂志（中、英文版）、胃
2、肠病学、中国肛肠病杂志、各医学院校学报、国外医学系列等1260种医学专业期刊，2500多种相关医学期刊全文（文摘），累计超过1695841条。4yrtyUCUC文章情况文章情况年年 度度U CU C89-9321694-9870799-031830 小 计 27535yrty近近1515年年UCUC病例数病例数年年 代代U CU C89-931119594-983079699-0387693 小小 计计 1296841296846yrty 年代 UCu 1978 337u 1986 581u 1993 3065u 1999 15077yrty 50 60 70 80 90_ UC 24 28
3、31 170 165 _8yrtyu与其他发达国家类似，与其他发达国家类似，21世纪我国世纪我国UC将将进一步增加。进一步增加。u深入研究该病发病机制可能对其治疗和深入研究该病发病机制可能对其治疗和预后产生深远影响。预后产生深远影响。9yrtyUC 病因、发病机制病因、发病机制u 遗遗 传传u 感感 染染u 免免 疫疫10yrtyu家族聚集现象。u不同种族的发病率不同。u与免疫遗传疾病的关系。uUC相关基因研究：HLA-DR2,-DR9,DRB1*0103正相关。HLA-DR4 负相关。易感位点3、7、12条染色体。11yrty无直接证据表明细菌感染是无直接证据表明细菌感染是UC的病因，但的病
4、因，但微生物促进微生物促进UC发生的观点正被接受。发生的观点正被接受。对动物模型的研究发现，大多数动物在无菌环境中不能诱导出结肠炎症。针对细菌抗原的免疫反应增强。抗生素和促生态制剂对UC病人有益。12yrty u肠粘膜免疫系统耐受性减弱，肠腔抗原容易使免疫细胞被激活。uT细胞亚群比例失调、过量促炎细胞因子，引起和放大粘膜炎症。13yrty CD4/CD8T细胞，Th1/Th2细胞亚群。促炎与抗炎细胞因子、Th1和Th2样细胞因子。14yrty 表 1 促炎介质与抗炎介质 促炎 抗炎 IL-1,IL-6,TNF-IL-1ra,TNF-结合蛋白 IL-8，gro,MCAF TGF-IL-2,IL-
5、12,IFN-r(Th1)IL-10,IL-13(Th2)15yrty16yrty肠粘膜免疫耐受减弱的原因肠粘膜免疫耐受减弱的原因具体机制尚不明确，可能与具体机制尚不明确，可能与肠粘膜TLR4(Toll like receptor 4)表达增多PPAR（Peroxisome proliferator activated receptor)-表达减少 有有 关。关。17yrtyTLR4vTLRs的一种亚型，为跨膜受体蛋白，含胞外亮氨酸重复序列和胞内IL-1R同源结构。v分布于免疫活性细胞和血管内皮细胞，介导对细菌和真菌感染的免疫反应。v连接先天性免疫和获得性免疫的重要物质。18yrtyuTLR4
6、主要识别革兰氏阴性细菌的胞壁成分LPS并被激活。uTLR4被激活后，向下传信号激活核转录因子-B（NF-B)。TLR4过量表达将导致过量表达将导致NF-BNF-B过度活化。过度活化。19yrty20yrtyu调节多种炎症和免疫基因的表达，影响多种细胞因子（如IL-1、TNF-等）基因转录。u通过多种途径对抗细胞凋亡。21yrtyu一定生理或病理条件下，遵循自身的程序，自行结束生命的过程。u在免疫系统中，调控免疫活性细胞的寿命，避免出现过高或无限制的免疫应答。凋亡也是维持肠粘膜免疫系统稳态和凋亡也是维持肠粘膜免疫系统稳态和对肠腔抗原耐受的重要机制。对肠腔抗原耐受的重要机制。22yrtyNF-BN
7、F-B过度活化将导致：过度活化将导致：u大量IL-1、IL-6和TNF-等促炎症性细胞因子产生。u细胞凋亡减少，包括免疫活性细胞的凋亡减少。这些均可能引起肠粘膜免疫紊乱。这些均可能引起肠粘膜免疫紊乱。23yrtyuTLR4还可直接促进树突状细胞（DC）成熟，增强其抗原递呈和分泌促炎细胞因子分泌的能力。uDC是一种抗原递呈细胞，表达MHC-抗原肽复合物，并传递共刺激信号，促进T细胞激活，启动细胞介导的免疫反应。因此，TLR4过度表达比将引起免疫紊乱和炎症反应级联放大。24yrtyu国外的研究已经证明TLR4在UC结肠组织表达升高，我们的初步实验也证明了同样的结果。u国外和我们的研究均证明UC结肠
8、粘膜组织存在大量活化的NF-B 和促炎症性细胞因子。25yrtyu研究显示UC肠粘膜的免疫活性细胞的凋亡较对照组明显减少。UC肠粘膜TLR4 、NF-B 活化 、免疫活性细胞凋亡 和促炎细胞因子 之间的内在联系还需进一步证明。26yrtyPPAR-u一种由配体激活的转录因子，属型核受体超家族成员。uPPAR-主要在脂肪、肠组织和造血干细胞中表达。u在单核/巨噬细胞、泡沫细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞等细胞中也表达。27yrty28yrtyu最初发现PPAR-与调控脂肪细胞的分化和脂肪代谢有关。u后来发现它也参与炎症的调节，其机制可能为抑制NF-B活化。uPPAR-可调控细胞的生长周期，诱导DC
9、凋亡，抑制DC活性。29yrty 由此可见，由此可见，PPAR-是一种对免疫和是一种对免疫和炎症反应具有负调控作用炎症反应具有负调控作用 的重要信的重要信号物质，其表达减弱很可能会引起号物质，其表达减弱很可能会引起过度的免疫和炎症反应。过度的免疫和炎症反应。30yrtyu国外和我们的研究均证明UC结肠粘膜PPAR-表达减少。uPPAR-与NF-B 活化 、免疫活性细胞凋亡 和促炎细胞因子 之间的内在联系也需进一步证明。31yrty 综上所述，TLR4和PPAR-分别介导促进和抑制炎症的信号，在调控免疫和炎症反应的过程中具有相反作用。32yrty33yrty TLR4、PPAR-将导致促进与抑制免疫和炎症反应的信号失衡，引起了UC肠粘膜免疫紊乱和肠道炎症。调节他们的水平是否有可能恢复促炎/抗炎信号的平衡，纠正UC肠粘膜免疫紊乱，控制过度的炎症反应呢？34yrty研究显示：研究显示：uTLR4基因突变可明显减轻STAT3敲除小鼠发生的结肠炎症。u利用表达PPAR-基因的腺病毒载体干预UC动物模型，可明显减轻肠道炎症。uPPAR-配体噻唑烷二酮类药物干预UC动物模型或治疗病人减轻结肠炎症。35yrty 因此，阻断或减弱 TLR4介导的信号，增强PPAR-介导的信号有可能恢复肠粘膜免疫的耐受性，减轻UC肠粘膜炎症，成为治疗UC的新靶点。36yrty谢谢 谢谢 ！37yrty
