1、A型肉毒毒素治疗雷诺综合型肉毒毒素治疗雷诺综合征初步临床研究张小龙征初步临床研究张小龙主要内容是由于寒冷或情绪刺激诱发的肢端小动脉过度痉挛性疾病。是由于寒冷或情绪刺激诱发的肢端小动脉过度痉挛性疾病。以皮肤苍白、发绀、潮红以皮肤苍白、发绀、潮红,并伴有疼痛或感觉异常等为主要并伴有疼痛或感觉异常等为主要临床表现。发病率约临床表现。发病率约3%-5%3%-5%原发性原发性继发性继发性苍白紫绀潮红血管痉挛血液瘀滞缺氧反应性充血Pope J.Clinical Evidence.2013.概述：雷诺综合征(Raynauds Syndrome)机制机制复杂且尚不完全明确。复杂且尚不完全明确。可能与以下因素有
2、关：1.1.交感神经调节异常交感神经调节异常（2肾上腺素能受体表达异常上调）2.2.血管壁异常血管壁异常（内皮损伤）3.3.血液内因素异常血液内因素异常（血小板活化、白细胞激活）4.4.其他：其他：遗传、激素因素Herrick AL.Nat Rev Rheumatol.2012.发病机制概述：诊 断Wigley FM.N Engl J Med 2002诊 断.药物种类药物种类药物名称药物名称钙通道阻滞剂硝苯地平、尼卡地平1-肾上腺素受体拮抗剂哌唑嗪血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂卡托普利、依那普利、氯沙坦硝酸脂类硝普钠、MQX-503磷酸二酯酶抑制剂西地那非、他达拉非前列腺素类伊洛
3、前列素、前列地尔、贝前列环素内皮素受体拮抗剂波生坦其他(5-羟色胺再摄取抑制剂、他汀类、抗氧化剂等）氟西汀、阿托伐他汀、普罗布考Levien TL.Vascular Health and Risk Management.2010.药物治疗Wigley FM.Curr Opin Rheumatol.2007.药物治疗：疗效不一胸交感神经切除术胸交感神经切除术适应症适应症：病情严重或药物治疗不耐受/无效。局限性：局限性：常合并气胸、血胸、霍纳氏综合征等，复发率高达55%-82.1%，对患者有不同程度创伤。手术治疗Maga P.The Journal of Thoracic and Cardiova
4、scular Surgery.2006.赵军.中国血管外科杂志.2009.失驰缓症多汗症*偏头痛斜视*痉挛性斜颈*脑瘫眼睑痉挛神神经经肌肌肉肉自自主主神神经经感感觉觉神神经经膀胱三叉神经痛*其他其他Wheeler A.Toxicology.2013.A型肉毒毒素(Btx-A)治疗 2004年，SychaSycha等首次报道了等首次报道了Btx-ABtx-A在雷诺综合征中的应用。在雷诺综合征中的应用。Sycha T.Eur J Clin Invest.2004.19岁女性，两年混合性结缔组织疾病病史。对药物治疗无效。右手的食指和小指以及左手的食指和中指上，每个手指注射六位点。(1 U/点，BOT
5、OX)右手左手治疗后6周治疗后1周VAS(疼痛 pre:8,post:5),僵硬(VAS pre:7,post:4)(麻木pre:6,post:4).Btx-A治疗雷诺综合征的临床研究文献资料：文献资料：患者入选标准：患者入选标准：1)年龄：18岁以上具有雷诺现象患者（可以是原发 的，也可以是继发的）；2)病程在半年以上；3)药物治疗无效或显效甚微者；药物治疗无效或显效甚微者；4)手术治疗复发；5)疼痛强度为中到重度，vas评分4；和/或手指 肿胀及僵硬强度为中到重度，vas评分4；和/或手指出现溃疡、坏疽者；6)自愿接受本治疗并签署知情同意书者。Btx-A治疗雷诺综合征的临床研究病人排除标准
6、：病人排除标准：1)对肉毒毒素过敏者或严重过敏体质；2)近端血管有闭塞性疾病者；近端血管有闭塞性疾病者；3)手部局部感染者；4)严重凝血功能障碍者或出血性疾病患者；5)严重心、肝、肾等脏器功能衰竭者;6)药物及/或酒精滥用者；7)孕妇及哺乳期妇女；8)重症肌无力或肌无力综合征患者。Btx-A治疗雷诺综合征的临床研究治疗方案治疗方案注射位点：尺动脉旁、桡动脉旁、掌浅弓发出指掌总动脉处、指掌总动脉发出固有动脉处、手指指掌固有动脉旁；将100u肉毒毒素（保妥适）配置为浓度25u/ml，桡动脉及尺动脉旁各注射5 U，其余各点注射2.5 U，每只手50 U，注射总剂量为100 U。Btx-A治疗雷诺综合
7、征的临床研究疗效评价手段疗效评价手段手部血管超声测定手部血管MRA检查非接触式体表温度测定仪VAS评分（视觉模拟评分）Btx-A治疗雷诺综合征的临床研究疗效评价疗效评价 超声下手部动脉血流速度测定（主要观察指标）；雷诺现象发作的频率、持续时间的变化；手指疼痛、麻木、僵硬的感觉的VAS评分的变化 皮温测定（室温下，双手掌、手指温度测定）；双手照片对比（包括前臂，正上方50CM拍摄）。不良反应记录Btx-A治疗雷诺综合征的临床研究病人病人性别性别年龄年龄雷诺现雷诺现象时间象时间合并疾合并疾病病是否合是否合并溃疡并溃疡有无疼有无疼痛痛有无麻有无麻木木1女53岁2年干燥综合征无有无2男57岁2月无无有
8、有3男91岁20年无有有无4男59岁1年无无有有5女48岁6年白塞氏病无有有6男76岁3年类风湿关节炎无有有7男63岁3年硬皮病有有有8女54岁5年无无有无9女54岁6年无无有有入选病人汇总入选病人汇总Btx-A治疗雷诺综合征的临床研究病人病人1 1：女性，女性，5353岁，双手遇冷变白发紫岁，双手遇冷变白发紫2 2年，手指皮肤紧年，手指皮肤紧绷半年。绷半年。治疗前后手部血管超声对比治疗前后手部血管增强磁共振成像对比Btx-A治疗雷诺综合征的临床研究右侧掌浅弓流速曲线（治疗前）：收缩期最高流速14.8cm/s14.8cm/s，舒张期最低流速1.6cm/s。右侧掌浅弓流速曲线（治疗后）：收缩期最
9、高流速44.6cm/s，舒张期最低流速8.6cm/s。病人病人3 3：男性，男性，9191岁，双手遇冷后苍白、紫绀数十年。岁，双手遇冷后苍白、紫绀数十年。合并手指的疼痛、麻木、手指溃疡。合并手指的疼痛、麻木、手指溃疡。Btx-A治疗雷诺综合征的临床研究治疗前治疗后1月病人3Btx-A治疗雷诺综合征的临床研究疼痛疼痛VASVAS评分治疗前后变化评分治疗前后变化Btx-A治疗雷诺综合征的临床研究治疗前后右手中指表面温度变化（治疗前后右手中指表面温度变化（）Btx-A治疗雷诺综合征的临床研究B B超右手中指指掌总动脉血流速度变化（超右手中指指掌总动脉血流速度变化（cm/scm/s）Btx-A治疗雷诺
10、综合征的临床研究不良反应不良反应 注射时局部疼痛 未发现其他明显的不良反应Btx-A治疗雷诺综合征的临床研究Matthew L.Semin Arthritis Rheum.2012.文献资料文献资料Btx-A治疗雷诺综合征的临床研究Matthew L.Semin Arthritis Rheum.2012文献资料文献资料Btx-A治疗雷诺综合征的临床研究电刺激正常大鼠提睾肌小动脉收缩模型电刺激正常大鼠提睾肌小动脉收缩模型正常提睾肌血管30V/16Hz电刺激VAVABtx-A治疗雷诺综合征机制探索Btx-A Btx-A 拮抗电刺激诱发的小动脉收缩拮抗电刺激诱发的小动脉收缩Btx-A组刺激前Btx-A组刺激后VABtx-A治疗雷诺综合征机制探索对照组:17.88+0.99%、BONT/A组:8.89+2.85%（p0.05P0.05小 结 本研究初步证明血管旁注射本研究初步证明血管旁注射Btx-ABtx-A治疗雷诺治疗雷诺综合征安全有效。综合征安全有效。其作用机制可能与抑制交感神经末梢去甲肾其作用机制可能与抑制交感神经末梢去甲肾上腺素释放，从而抑制血管异常收缩有关。上腺素释放，从而抑制血管异常收缩有关。
