1、医学免疫学（多媒体课件）1第九章B淋巴细胞21.B1.B淋巴细胞（淋巴细胞（B lymphocyteB lymphocyte）简）简称称B B细胞，是免疫系统中的抗体产细胞，是免疫系统中的抗体产生细胞。生细胞。2.2.在抗原刺激下，在抗原刺激下，B淋巴细胞被激淋巴细胞被激活、增殖，产生抗体，介导特异性活、增殖，产生抗体，介导特异性体液免疫应答；另外活化的体液免疫应答；另外活化的B淋巴淋巴细胞还具有加工和提呈抗原的作用。细胞还具有加工和提呈抗原的作用。3?第一节细胞的分化发育第一节细胞的分化发育?第二节淋巴细胞的表面分子及其作用第二节淋巴细胞的表面分子及其作用?第三节淋巴细胞的亚群第三节淋巴细胞
2、的亚群?第四节淋巴细胞的功能第四节淋巴细胞的功能4第一节细胞的分化发育第一节细胞的分化发育(一一)BCR)BCR的基因结构及其重排的基因结构及其重排1.BCR1.BCR的胚系基因结构的胚系基因结构2.BCR2.BCR的基因重排及其机制的基因重排及其机制3.3.等位基因排斥等位基因排斥(allelic exclusion)(allelic exclusion)和同种型和同种型排斥排斥(isotype exclusion)(isotype exclusion)5研究证明：研究证明：不同的不同的V基因实际上是由少数原先分隔的基因实际上是由少数原先分隔的胚胚系基因系基因片段，在淋巴细胞发生分化过程中，
3、通片段，在淋巴细胞发生分化过程中，通过过重排重排(组合、拼接及高频突变等组合、拼接及高频突变等)的过程，从的过程，从而获得了特异性的而获得了特异性的V基因，产生巨大数量特异基因，产生巨大数量特异的抗原受体以识别不同的抗原，的抗原受体以识别不同的抗原，BCRBCR的多样性的多样性1416可达可达10，TCRTCR的多样性可达的多样性可达10。61.BCR的胚系基因结构的胚系基因结构?BCRBCR的的H H链：包括链：包括V V、D D、J J、C C基因片段。基因片段。?BCRBCR的的L L（）链：包括）链：包括V V、J J、C C基因片段。基因片段。?基因定位：人链基因位于第基因定位：人链
4、基因位于第 1414号染色体长臂；号染色体长臂；人人L L链基因分为链基因分为基因和基因和基因，分别定位于第基因，分别定位于第 2 2号染色体长臂和第号染色体长臂和第2222号染色体短臂。号染色体短臂。?重链重链C C基因片段的排列顺序是：基因片段的排列顺序是：55-C-C-C C-C C3 3-C-C1-1-C C1-1-C C2-C2-C4-C4-C-C-C2 2-33782.BCR2.BCR的基因重排及其机制的基因重排及其机制?BCR胚系基因中，胚系基因中，V、（、（D）、）、J基因片段之间由内含基因片段之间由内含子隔开，通过基因片段的重排，形成子隔开，通过基因片段的重排，形成 V（D）
5、J连接，连接，再与基因片段连接，才能编码完整的再与基因片段连接，才能编码完整的 I I多肽链。多肽链。?IgVIgV区基因的重排主要通过重组酶（区基因的重排主要通过重组酶（recombinaserecombinase）的）的作用实现。作用实现。重组酶包括：重组酶包括：?重组激活酶基因（重组激活酶基因（activating geneactivating gene，RAGRAG）；）；?末端脱氧核苷酸转移酶（末端脱氧核苷酸转移酶（terminal terminal deoxynucleotidyltransferase,TdTdeoxynucleotidyltransferase,TdT）；）；?
6、其他如外切酶、其他如外切酶、DNADNA合成酶等。合成酶等。9通过重组酶的作用，可以从众多的通过重组酶的作用，可以从众多的 V V（D D）基因片段中将一个基因片段中将一个V V片段，一个片段，一个D D片段（轻链无片段（轻链无D D片段）和一个片段）和一个J J片段重排在一起，形成片段重排在一起，形成 V V（D D）J J连接，最终表达为有功能连接，最终表达为有功能 BCRBCR。IgIg胚系基因重胚系基因重排的发生具有明显的程序化，首先是重链发生排的发生具有明显的程序化，首先是重链发生基因重排，随后是轻链重排。基因重排，随后是轻链重排。胚系基因胚系基因D-JD-J连接连接V-DJV-DJ
7、连接连接103.3.等位基因排斥等位基因排斥(allelic exclusion)(allelic exclusion)和同种型排斥和同种型排斥(isotype exclusion(isotype exclusion)?等位基因排斥：在一对同源染色体的某一基因等位基因排斥：在一对同源染色体的某一基因座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基因能表达。保证了一个因能表达。保证了一个 B细胞或细胞或T细胞只能表达细胞只能表达一种特异性的抗原受体。一种特异性的抗原受体。?同种型排斥：表达同一类型肽链的不同基因座同种型排斥：表达同一类型肽链的不同基因座位之间的排斥
8、。如表达位之间的排斥。如表达 L链的链的链基因在第链基因在第2号号染色体上，而染色体上，而链基因在第链基因在第22号染色体上，在号染色体上，在一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中之一，之一，/，：=65：35。11(二二)抗原识别受体多样性产生的机制抗原识别受体多样性产生的机制1.1.组合造成的多样性组合造成的多样性2.2.连接造成的多样性连接造成的多样性3.3.体细胞高频突变造成的多样性体细胞高频突变造成的多样性121.1.组合组合造成的多样性造成的多样性132.2.连接连接造成的多样性造成的多样性CDR3区位于区位于V、J和和V、D、J片段连接片
9、段连接处，可丢失或加入数个核苷酸处，可丢失或加入数个核苷酸(N插入插入)，在，在末端脱氧核苷酸转移酶作用下，不需模板末端脱氧核苷酸转移酶作用下，不需模板，直接加入核苷酸至，直接加入核苷酸至DNA断端，在断端，在V-D-J之间，形成之间，形成VNDNJ，而显著增加了，而显著增加了CDR3的多样性的多样性143.3.体细胞高频突变体细胞高频突变造成的多样性造成的多样性外周淋巴组织生发中心内的成熟外周淋巴组织生发中心内的成熟 B细胞，在受到细胞，在受到抗原剌激后，已重排好的抗原剌激后，已重排好的 V区基因区基因(尤尤CDR3CDR3)突变突变频率增高，称体细胞高频突变，主要为点突变，频率增高，称体细
10、胞高频突变，主要为点突变，非随机性。抗原对多株高频突变细胞的选择结果非随机性。抗原对多株高频突变细胞的选择结果，使其表达的的，使其表达的的IgVIgV区区CDRCDR(互补决定区互补决定区)与抗原表与抗原表位的互补性更优于原先分子，即为抗体的亲和力位的互补性更优于原先分子，即为抗体的亲和力成熟。成熟。15(三三)B细胞在中枢免疫器官中的分化发育细胞在中枢免疫器官中的分化发育1.1.祖祖B B细胞细胞2.2.前前B B细胞细胞3.3.未成熟未成熟B B细胞细胞4.4.成熟成熟B B细胞细胞1617（四）（四）B细胞中枢免疫耐受的形成细胞中枢免疫耐受的形成在骨髓中发育的未成熟在骨髓中发育的未成熟
11、B细胞通过克隆清细胞通过克隆清除（除（clone deletionclone deletion）、受体编辑（）、受体编辑（receptor receptor editingediting）和失能（）和失能（anergyanergy）等机制形成了对）等机制形成了对自身抗原的中枢免疫耐受，成熟的自身抗原的中枢免疫耐受，成熟的 B B细胞到达细胞到达外周淋巴组织后仅被外来抗原激活，发挥外周淋巴组织后仅被外来抗原激活，发挥 B细胞的适应性免疫应答。细胞的适应性免疫应答。18第二节 B淋巴细胞的表面分子及其作用?B B细胞抗原受体复合物细胞抗原受体复合物细胞共受体细胞共受体协同刺激分子协同刺激分子?其他
12、表面分子其他表面分子1920（一）（一）B B细胞抗原受体复合物细胞抗原受体复合物B B细胞抗原受体（细胞抗原受体（B cell receptorB cell receptor，BCRBCR）复合物。）复合物。BCRBCR复合物由识别和结复合物由识别和结合抗原的胞膜免疫球蛋白（合抗原的胞膜免疫球蛋白（mIg)mIg)和传递和传递抗原刺激信号抗原刺激信号IgIg(CD79a)/Ig(CD79b)(CD79a)/Ig(CD79b)异源二聚体异源二聚体组成一个组成一个 BCRBCR复合物。复合物。21（一）（一）B细胞抗原受体复合物细胞抗原受体复合物1、mIgmIg 为单体，以四肽链结构结构存在，包
13、含通过二为单体，以四肽链结构结构存在，包含通过二硫键共价相连的两条重链（硫键共价相连的两条重链（H）和两条轻链（）和两条轻链（L）。）。mIg的作用是结合特异性抗原。的作用是结合特异性抗原。2、Ig/IgIg/Ig 属属IgSFIgSF，有胞膜外区、跨膜区和较长的，有胞膜外区、跨膜区和较长的胞质区。胞质区。Ig/IgIg/Ig和和mIgmIg组成稳定的组成稳定的BCRBCR复合物。复合物。Ig/IgIg/Ig胞质区含有免疫受体酪氨酸活化基序（胞质区含有免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation immunoreceptor tyro
14、sine-based activation motifmotif，ITAM ITAM），通过募集下游信号分子，转导特），通过募集下游信号分子，转导特异性抗原与异性抗原与BCRBCR结合所产生的信号。结合所产生的信号。22IgMIgMCD79a/CD79bCD79a/CD79bs ss ss ss sS-SS-SS-SS-SS-SS-SP PP PP PP PP PITAMITAMP P酪氨酸激酶酪氨酸激酶P PP PITAMITAMs ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss sCD79a/CD79bCD79a/CD79bs ss sP PP PSYKSYK
15、SYKSYK（二）（二）B细胞共受体细胞共受体?细胞共受体（细胞共受体（coreceptorcoreceptor）能加强细胞活）能加强细胞活化信号的转导。化信号的转导。B B细胞表面的细胞表面的CD19CD19与与CD21CD21及及CD81CD81（TAPA-1TAPA-1）非共价相联，形成）非共价相联，形成B B细胞特异的多分子细胞特异的多分子活化共受体，能提高活化共受体，能提高B B细胞对抗原刺激的敏感性。细胞对抗原刺激的敏感性。CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81中，中，CD19CD19胞质区可传递活化信号。胞质区可传递活化信号。CD19/CD21/CD81CD19
16、/CD21/CD81共受体通过共受体通过CD21CD21与与C3dC3d结合，发挥结合，发挥细胞共受体的作用。细胞共受体的作用。CD21CD21与与EBEB病毒选择性感染病毒选择性感染B B细胞有关。细胞有关。24（三）协同刺激分子（三）协同刺激分子?CD40 CD40与活化与活化T细胞表面的细胞表面的CD40L结合对结合对B细细胞分化成熟和抗体产生起十分重要的作用。胞分化成熟和抗体产生起十分重要的作用。?CD80和和CD86 CD80CD80和和CD86CD86在静息在静息B B细胞不细胞不/低表达，在低表达，在活化活化B B细胞表达增强，其相应受体是表达于细胞表达增强，其相应受体是表达于
17、T T细胞上细胞上CD28CD28和和CTLA-4CTLA-4，提供，提供T T细胞活化的第二信号。细胞活化的第二信号。?其他黏附分子其他黏附分子表达于表达于B B细胞的黏附分子有细胞的黏附分子有ICAM-1ICAM-1（CD54CD54）、）、LFA-1LFA-1（CD11a/CD18CD11a/CD18）等，这些黏附分子也具）等，这些黏附分子也具有协同刺激作用。有协同刺激作用。25（四）其他表面分子（四）其他表面分子?CD20 CD20CD20 CD20分子能通过调节跨膜钙离子流分子能通过调节跨膜钙离子流动，在动，在B B细胞增殖及分化中起重要调节作用。细胞增殖及分化中起重要调节作用。CD
18、20CD20是是B B细胞特异性标志。细胞特异性标志。?CD22 CD22 特异性表达于特异性表达于B B细胞，其胞内段含有细胞，其胞内段含有ITIMITIM模体，是模体，是B B细胞的抑制性受体，能负调节细胞的抑制性受体，能负调节CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81 共受体。共受体。?CD32 CD32 即即FcRFcR，其中，其中FcRFcRb b可负反可负反馈调节馈调节B B细胞活化及抗体的分泌。细胞活化及抗体的分泌。26第三节第三节B淋巴细胞的亚群淋巴细胞的亚群周围淋巴器官中的周围淋巴器官中的B细胞具有异质性。细胞具有异质性。依照依照CD5的表达与否可把的表达与否可
19、把B细胞分成细胞分成B-1细胞和细胞和B-2细胞两个亚群。细胞两个亚群。27B-1细胞细胞主要主要功能功能有：有：+CD5，参与固有免疫，其，参与固有免疫，其1.产生抗菌抗体，主要针对碳水化合物产生抗菌抗体，主要针对碳水化合物2.产生自身抗体清除变性的自身抗原产生自身抗体清除变性的自身抗原3.产生致病性自身抗体而诱导自身免疫病产生致病性自身抗体而诱导自身免疫病分布分布：胸膜腔、腹膜腔和肠道固有层。：胸膜腔、腹膜腔和肠道固有层。28?B-2B-2细胞细胞CD5CD5，是分泌抗体参，是分泌抗体参与体液免疫应答的主要细胞。在个体发与体液免疫应答的主要细胞。在个体发育中出现相对较晚，定居于淋巴器官。育
20、中出现相对较晚，定居于淋巴器官。在抗原刺激和在抗原刺激和Th细胞的辅助下，细胞的辅助下，B-2细细胞最终分化成浆细胞，产生高亲和力的胞最终分化成浆细胞，产生高亲和力的抗体，行使体液免疫功能。抗体，行使体液免疫功能。29B-1细胞与的细胞与的B-2细胞异同细胞异同性质性质CD5CD5分子表达分子表达初次产生的时间初次产生的时间更新的方式更新的方式自发性自发性IgIg的产生的产生特异性特异性分泌的分泌的IgIg的同种型的同种型体细胞高频突变体细胞高频突变B-1细胞细胞B-2细胞细胞+-+-胎儿期胎儿期自我更新自我更新高高多反应性多反应性出生后出生后由骨髓产生由骨髓产生低低单特异性单特异性,尤在免疫
21、后尤在免疫后IgMIgG IgMIgG IgMIgG 低低/无无高高对碳水化合物抗原的应答对碳水化合物抗原的应答对蛋白抗原的应答对蛋白抗原的应答是是可能可能可能可能是是30第四节第四节B B淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能产生抗体介导体液免疫应答产生抗体介导体液免疫应答抗体以三种主要方式参与免疫反应抗体以三种主要方式参与免疫反应:1.1.抗体遇病原体结合可阻断病原体与靶抗体遇病原体结合可阻断病原体与靶细胞结合细胞结合,这称为抗体的这称为抗体的中和作用中和作用。2.2.抗体的抗体的调理吞噬作用调理吞噬作用。3.3.参与补体的溶细胞或溶菌作用作用。参与补体的溶细胞或溶菌作用作用。4.4.ADCCADC
22、C31FcFc受体受体病原体病原体ADCCADCCNKNK细胞细胞抗原抗原B B细胞细胞病原体病原体中和作用中和作用阻断对靶细阻断对靶细胞的感染胞的感染ThTh细胞细胞的辅助的辅助抗体抗体病原体病原体靶细胞靶细胞FcFc受体受体调理作用调理作用吞噬细胞吞噬细胞浆细胞浆细胞补体受体补体受体病原体病原体调理作用调理作用（补体参与）（补体参与）抗体的功能抗体的功能MACMACFcFc受体受体提呈可溶性抗原提呈可溶性抗原B B细胞可藉其表面的细胞可藉其表面的BCRBCR结合可溶性结合可溶性抗原，通过内化和加工后，以抗原肽抗原，通过内化和加工后，以抗原肽-MHCMHC分子复合物形成提呈给分子复合物形成提呈给T T细胞。细胞。免疫调节免疫调节B B细胞通过产生细胞因子参与调节细胞通过产生细胞因子参与调节巨噬细胞、树突状细胞、巨噬细胞、树突状细胞、NKNK细胞以及细胞以及T T细细胞的功能。胞的功能。33小结?细胞的胚系基因结构及其基因重排机制。细胞的胚系基因结构及其基因重排机制。?细胞的主要表面分子及其与功能的关系。细胞的主要表面分子及其与功能的关系。?细胞的亚群。细胞的亚群。?细胞的功能。细胞的功能。34感谢观看此片欢迎指导35
