1、COPD药物联合治疗的机制与新思路.肺充气过度 肺泡失去附着 气道弹性回缩丧失 支气管平滑肌收缩增强气流受限气流受限COPD:一种多因素构成的疾病 杯状细胞增生/化生 黏液腺肥大 支气管肌肉增加 气道纤维化 肺泡破坏结构变化结构变化 炎症细胞数量增加/激活:-CD8+淋巴细胞 -中性粒细胞 -血单核细胞 肺泡巨噬细胞 -肥大细胞 炎症介质增加:-IL-8 -TNF-酶失衡(蛋白酶/抗蛋白酶）气道炎症气道炎症 营养不良 体重减轻 骨骼肌受损:-虚弱 -废用 骨质疏松 心血管疾病死亡率全身因素全身因素粘液纤毛功能紊乱粘液纤毛功能紊乱 气道黏膜损伤 黏液产生过多 黏液清除减少.负担.全世界十大“杀手
2、”Murray and Lopez Lancet 1997789105612341990缺血性心脏病缺血性心脏病脑血管疾病脑血管疾病下呼吸道感染下呼吸道感染腹泻病腹泻病围产期疾病围产期疾病COPDTB麻疹麻疹交通事故交通事故气管、支气管肺癌气管、支气管肺癌.全世界十大“杀手”Murray and Lopez Lancet 19972020缺血性心脏病缺血性心脏病脑血管疾病脑血管疾病Lower respiratoryinfectionsTrachea,bronchusand lung cancersHIVCOPDTBStomach cancerTraffic accidentsSelf infl
3、ictedinjuries78910561234气管、支气管肺气管、支气管肺癌癌下呼吸道感染下呼吸道感染交通事故交通事故胃癌胃癌自伤自伤.中国COPD 的患病率21,270/25,627 受调查者受调查者(40岁岁)男性(%)女性(%)总数(%)北京11.94.58.0上海10.63.46.5广州15.94.89.4沈阳9.56.07.4天津14.06.59.6重庆24.48.113.8西安8.12.95.4.亚太地区30岁以上人群COPD患病率调查CountryModerate/Severe COPD casesPrevalenceAustralia558,0004.7%China38,16
4、0,0006.5%Hong Kong139,0003.5%Indonesia4,806,0005.6%Japan5,014,0006.1%South Korea1,467,0005.9%Malaysia448,0004.7%Philippines1,691,0006.3%Singapore64,0003.5%Taiwan636,0005.4%Thailand1,502,0005.0%Vietnam2,068,0006.7%Regional COPD working group 2003.费用.哮喘和COPD:费用Sullivan et al.Chest 2000051015202530哮喘哮喘
5、10亿美元亿美元(1993)合计合计直接直接COPD.COPD急性加重:医疗相关费用(欧元)Oostenbrink et al.Respir Med 2004*使用的是荷兰单位费用使用的是荷兰单位费用每次急性加重的费用每次急性加重的费用*86579400701000200030004000轻度加重轻度加重中度加重中度加重重度加重重度加重.目前的治疗方法都不能改变肺功能的长期降低 主要是预防和控制症状，减少加重的频率和程度，提高运动耐力和生活质量.COPD治疗目标治疗目标*减慢病情进展减慢病情进展 减缓症状减缓症状 提高运动耐量提高运动耐量 改善健康状况改善健康状况 防治并发症防治并发症 防治急
6、性加重发作防治急性加重发作 降低死亡率降低死亡率*GOLD Workshop Report(2003).改进当前COPD的治疗 呼吸困难是大多数患者求医的原因 它是患者致残和焦虑的主要原因减轻呼吸困难：这是一个基本的目标减轻呼吸困难：这是一个基本的目标.改进当前COPD的治疗 延缓肺功能的进一步下降 减少生活质量的下降 减少医疗费用 降低死亡率减少急性发作减少急性发作14.对 COPD从悲观主义到乐观主义降低降低发病率降低降低死亡率?增加对增加对基础机制的了解提高提高对COPD的认识.对 COPD从悲观主义到乐观主义改善改善 肺功能缓解缓解症状减少减少急性发作提高提高健康状况.COPD治疗主要
7、药物 支气管扩张剂：抗胆碱能药、2受体激动剂和茶碱类 抗炎药：糖皮质激素、白三烯拮抗剂 抗氧化剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）、谷胱甘肽、维生素E、C等 其它：疫苗、抗菌药物、免疫调节剂、呼吸兴奋剂、中药等.支气管扩张剂 2-受体激动剂.作用和机制：选择性兴奋支气管平滑肌2受体，激活腺苷酸环化酶，是三磷酸腺苷转化为环磷酸腺苷（CAMP），发挥舒张支气管作用 增加气道黏液运输的速度，有助于分泌物清除 不被儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COPD)所灭活，支气管舒张作用持久 对1受体兴奋所产生的心血管副作用轻，适用于肺心病患者.抗胆碱能类药物.作用和机制：抑制气道平滑肌M受体，阻止胆碱能神经兴奋导致的气道平
8、滑肌收缩 抑制节后胆碱能神经兴奋引起的黏液过量分泌.茶 碱.作用和机制：抑制磷酸二酯酶（PDE）活性，减少CAMP水解，支气管平滑肌CAMP水平上升，支气管舒张 增加气道廓清:促进排痰，使通气顺畅 抗炎、免疫调节作用:增加机体免疫调节作用 心血管系统作用:强心利尿，兴奋呼吸中枢，消除膈肌疲劳，改善呼吸功能.方法：首选吸入治疗 茶碱类药物目前仅有口服和静脉制剂;其它药物可采用吸入、口服、皮下注射或静脉输入等途径,目前多主张吸入治疗 采用储雾器定量吸入的方法与雾化吸入疗效相当 定量吸入装置可大大简化吸入方法,改善病人的依从性,降低装置的费用 在急性发作时存在严重支气管痉挛和气急,仍需要采用雾化吸入
9、方法。长效的支气管扩张剂吸入治疗更方便.依赖医疗资源和个体反应（减轻症状、副作用）选择2-受体激动剂、抗胆碱能类药物、茶碱单用或联合 联合应用支气管扩张剂与单纯增加支气管扩张剂的剂量相比，可提高药效、减少副作用 按需或规律使用支扩药可以预防、减轻症状.糖皮质激素.糖皮质激素能否长期应用于糖皮质激素能否长期应用于COPD的治疗仍备受争议的治疗仍备受争议 5组大的长期吸入糖皮质激素的实验显示：延长组大的长期吸入糖皮质激素的实验显示：延长COPD患者吸入激素的时间，并不能减缓患者吸入激素的时间，并不能减缓FEV1的下降速度，的下降速度，也不能减少也不能减少2受体激动剂的使用量，对生存也无明显益受体激
10、动剂的使用量，对生存也无明显益处。处。2组研究显示吸入糖皮质激素组研究显示吸入糖皮质激素6个月后个月后FEV1有轻度改善有轻度改善。3组资料显示长期吸入糖皮质激素后呼吸道症状和健康组资料显示长期吸入糖皮质激素后呼吸道症状和健康状况有所好转，急性恶化的次数减少。但大剂量吸入激状况有所好转，急性恶化的次数减少。但大剂量吸入激素素3年后，骨密度会明显下降，皮肤副反应增多。年后，骨密度会明显下降，皮肤副反应增多。.糖皮质激素在COPD中的应用 COPD病人气道、肺实质和肺血管都存在慢性炎症，根据糖皮质激素的抗炎作用，尤其是其在哮喘中的确切疗效，加上目前COPD尚无理想的药物，人们期望激素对COPD病人
11、也取得较好的效果.糖皮质激素在COPD中的应用 几个多中心研究结果表明在COPD急性加重期全身应用糖皮质激素利大于弊，可以缩短病程，帮助尽快改善肺功能。但不主张大剂量长期应用，一般是强的松3040mg，1014天。同时亦还是要注意其副作用，COPD急性加重期雾化吸入糖皮质激素其疗效肯定，其副作用较全身用药明显减少.糖皮质激素在COPD中的应用 稳定期COPD病人吸入糖皮质激素仍有争论从已有的几个大规模、较长期的研究如EUROSCOP、ISOLDE、Copenhagen和Lung Health Study的结果表明，稳定期COPD患者长期吸入糖皮质激素可以减少COPD急性发作次数、提高病人的生活
12、质量.糖皮质激素 长期吸入糖皮质激素主要适合于以下情况：有临床症状，并对吸入糖皮质激素治疗肺功能有反应者；FEV150%预计值的级以上者，反复急性发作需用抗生素和或口服皮质激素者（级）痰中嗜酸性粒细胞增多的COPD病人对吸入糖皮质激素的疗效较好.其他药物治疗.(i)其他：白三烯受体拮抗剂等 抑制白三烯合成：5-脂加氧酶(5-LOX)抑制剂齐留通（zileuton）；白三烯受体激动剂:扎鲁斯特zafirlukast(商品名安来可accolate)孟鲁司特montelukast(商品名顺尔宁singulair).(a)疫苗(1-2次/年，冬、秋)：目的:观察和评价卡介苗素对老年慢性阻塞性肺疾病(C
13、OPD)防治的作用。方法:对97例老年COPD患者加用卡介苗素治疗,分别观察治疗前后的临床症状,并与同期对照组比较。同时对治疗组的免疫学指标和肺功能进行比较。结果:治疗组总有效率为84.5%(82/97),与对照组比较差异有显著性意义(0.01),且使用疗程愈长疗效愈好。免疫学指标和肺功能治疗前后均有不同程度的改善,且无严重不良反应发生。结论:卡介苗素是新一代免疫调节剂,对老年COPD缓解期有良好的防治作用。.(b)a1抗胰蛋白酶抑制剂；抗氧化剂 1抗胰蛋白酶抑制剂（过于昂贵）抗氧化剂（减少病情恶化次数和程度）.(c)痰液溶解剂（有脓痰者）：黏液痰：必速平 N-乙酰半胱氨酸 羧甲基半胱氨酸 溴
14、己胺 溴化己胺醇（沐舒坦）脓性痰：胰脱氧核糖核酸酶，a-糜蛋白酶.(a)抗生素（不推荐应用）(b)免疫调节剂（证据有限）(c)止咳药(d)呼吸兴奋剂（不推荐应用）(e)麻醉剂（避免应用）.COPD患者中的治疗反应：肺功能改善支气管扩张剂支气管扩张剂.Salmeterol 在在 COPD中的应用中的应用0.400.30.20.1024681012Time(hours)Rennard et al.AJRCCM 2001Week 0Week 12FEV1 change from baseline(L)placebo.*Salmeterol:a long-acting bronchodilator i
15、n COPD*p 0.0010.40.30.20.10Time(hours)FEV1(L)012345678910111213Salmeterol Day 1Salmeterol Day 84PlaceboAdapted from Mahler DA et al.Chest 1999;115:957.ODonnell et al,Eur Respir J,20047.57.06.56.05.55.04.54.0容积容积(L)-6-5-4-3-2-1012345流速流速(L/s)沙美特罗沙美特罗:增加静息时呼气流速和深吸气量安慰剂IRV VTIRV VT.呼吸困难(Borg 量表得分)沙美特罗减
16、轻劳累性呼吸困难*p 0.00056053120124568运动时间运动时间(分钟分钟)4*73ODonnell Eur Repir J 2004安慰剂安慰剂沙美特罗沙美特罗 50g bd.沙美特罗沙美特罗1.000.80.60.2024681012Weeks of treatmentMahler et al.Chest 1999ProbabilityPlaceboSALM0.443.Salmeterol 治疗治疗1年急性加重的下降率年急性加重的下降率*p 0.0011.501.0Placebo(n=678)Median exacerbation rate yearSalmeterol50 g
17、 bd(n=682)0.519%*GSK Data on file.VA研究：研究：噻托溴铵应用与应用与COPD急性加重发作急性加重发作 为期为期6 6月的，前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照月的，前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照*研究，评估急研究，评估急性加重及其相关的住院治疗性加重及其相关的住院治疗 噻托溴铵噻托溴铵安慰剂安慰剂病例数病例数914914915915男性男性 (%)(%)98.298.298.898.8年龄年龄(年年)67.667.668.168.1FEVFEV1 1(L)(L)1.041.041.041.04*除了含有异丙托铵的药物外，病人可接受任何的呼吸系统药物治疗。除了含有异
18、丙托铵的药物外，病人可接受任何的呼吸系统药物治疗。Niewoehner et al.Ann Intern Med 2005;143:319-26 .VA 急性加重研究急性加重研究p=0.03732.327.9减少减少13%p=0.0567.09.5减少减少26%Niewoehner et al.Ann Intern Med 2005;143:319-26 .p=0.031 p=0.0191.0512.616.00.85减少减少19%减少减少21%Niewoehner et al.Ann Intern Med 2005;143:319-26VA 急性加重研究急性加重研究.Niewoehner e
19、t al.Ann Intern Med 2005;143:319-26 COPD 住院治疗率/每病人年00.050.10.150.20.250.3安慰剂噻托溴铵COPD 住院治疗天数/每病人年00.20.40.60.811.21.41.61.8安慰剂噻托溴铵p=0.047p=0.0540.251.41.70.18减少减少18%减少减少28%VA 急性加重研究急性加重研究.MISTRAL:急性加重发作次数急性加重发作次数 1的病人比例的病人比例p=0.001p0.00160.330.643.749.9下降下降17%下降下降30%.COPD exacerbation per patient-yea
20、r长期维持治疗减少长期维持治疗减少 COPD急性加重次数急性加重次数*P=0.045 versus placeboP=0.006 versus ipratropiumP=0.025 versus placebo*IpratropiumTiotropiumPlaceboSalmeterol1年安慰剂对照年安慰剂对照1年异丙托溴铵对照年异丙托溴铵对照6个月沙美特罗、安慰剂对照个月沙美特罗、安慰剂对照Casaburi R et al.Eur Respir J(2002)Vincken W et al.Eur Respir J(2002)Brusasco V et al.Thorax(2003).Nu
21、mber of hospitalizations per patient-year长期维持治疗减少因急性加重引起的住院长期维持治疗减少因急性加重引起的住院*P=0.019 versus placeboP=0.080 versus ipratropium*IpratropiumTiotropiumPlaceboSalmeterol1年安慰剂对照年安慰剂对照1年异丙托溴铵对照年异丙托溴铵对照6个月沙美特罗、安慰剂对照个月沙美特罗、安慰剂对照Casaburi R et al.Eur Respir J(2002)Vincken W et al.Eur Respir J(2002)Data on fil
22、e(2001).治疗（天）治疗（天）至首次住院时间：至首次住院时间：p=0.007*住院概率住院概率噻托溴铵：因噻托溴铵：因 COPD 急性加重而首次住急性加重而首次住院的时间院的时间(vs 安慰剂安慰剂)*Log Rank 检验检验Casaburi R et al.Eur Respir J 2002噻托溴铵噻托溴铵(n=550)安慰剂安慰剂(n=371)0.800.850.900.951.00050100150200250300350.根据选定的基线特征，当噻托溴铵治疗病情首次急性加重发作的COPD病人时，其恶化程度改善的比值比(Odds ratio)及其95%可信区间(CIs)Niewoe
23、hner et al.Ann Intern Med(2005).为期1年的安慰剂对照试验中，用药前及用药后3小时内FEV1 均值*P0.0001Casaburi R et al.Eur Respir J(2002)安慰剂组安慰剂组(n=328)噻托溴铵组噻托溴铵组(n=518)第第1天天第第8天天第第92天天第第344天天给药后时间给药后时间(分钟分钟)T-P=210 mL*FEV1(L)-60-53060120180.为期1年的异丙托溴铵对照试验中FEV1谷值的变化情况T-I=160 mLVincken W et al.Eur Respir J(2002)FEV1谷值（谷值（mL)噻托溴铵噻
24、托溴铵(n=329)85092182273364异丙托溴胺异丙托溴胺(n=161)试验天数试验天数P0.0001 at all timepoints.为期1年的异丙托溴铵对照试验中，用药前及用药后3、6小时内的FEV1 均值*P0.0001Vincken W et al.Eur Respir J(2002)-60-53060120180噻托溴铵组噻托溴铵组(n=329)异丙托溴铵组异丙托溴铵组(n=161)给药后时间给药后时间(分钟分钟)240300360第第1天天第第8天天第第92天天第第364天天FEV1(L).为期6个月的沙美特罗对照试验中的 FEV1 均值T-S=70 mL*P0.00
25、01;P0.001Brusasco V et al.Thorax(2003)噻托溴铵组噻托溴铵组(n=386)沙美特罗组沙美特罗组(n=388)安慰剂组安慰剂组(n=362)第第 1天天第第169天天给药后时间给药后时间(分钟分钟)-60-103060120180T-P=210 mL*FEV1(L).COPD患者中的治疗反应:吸入糖皮质激素.FP 减轻减轻COPD的咳嗽症状的咳嗽症状None0Paggiaro et al.Lancet 1998Mild%of patientsModerateSevere20407050103060PlaceboFPTreatment:500 g bd x 24
26、 weeksp=0.004(FP vs placebo).FP 减少减少COPD严重的急性加重严重的急性加重Treatment:500 g bd x 24 weeks*p 0.001500402010Paggiaro et al.Lancet 1998病例数病例数PlaceboFP轻度轻度中、重度中、重度30*.ISOLDE减少急性加重减少急性加重 25%*p=0.0261.501.0Placebo每年急性发作次数FP0.51.320.99Burge et al.BMJ 2000.急性加重频率与肺功能的关系（急性加重频率与肺功能的关系（ISOLDE）2.001.0 1.125每年急性发作的次数
27、每年急性发作的次数1.125-1.540.51.8PlaceboFP 1000 g 1.54FEV11.41.61.00.70.71.5Jones et al.ERJ 2003(in press)GSK data on file.ISOLDE SGRQ total scoreYears2812000.51.01.52.02.53.01046FPThreshold of clinical significance+59%PlaceboSpencer et al.AJRCCM 2001WorseBetterp=0.004.Waterhouse J,et al.Eur Respir J 1999;1
28、4(Suppl.30):387S3年间随访病人的死亡情况从UK注册中心获得的所有死亡记录FPPlacebo1.000.500.800.6005007009001200300400600800200100100011000.900.70 p=0.069累积存活率开始吸入研究药物的时间开始吸入研究药物的时间(天数天数).吸入激素可以减少吸入激素可以减少COPD的急性加重的急性加重治疗药物治疗药物 疗程疗程急性加重急性加重FP 1000 g24 周周 急性加重的程度急性加重的程度FP 1000 g3 年年 次数次数 25%TAA 1200 g3 年年 次数次数 53%FP 1000 g1 年年 次数
29、次数 35%研究项目研究项目PaggiaroISOLDELHS IITRISTAN.Alseedi A,Sin DD,et al.Am J Med 2002;113:59-65“.对于对于COPD病人病人,吸入激素和安慰剂相比吸入激素和安慰剂相比可以减少可以减少30%的发病的发病(p)和减少和减少16%因各种原因各种原因的死亡率因的死亡率(n.s.)”Bourbeau总体总体Burge肺部健康研究肺部健康研究PaggiaroWeir00.51.01.52.02.53.0相对风险(95%可靠区间)作者Vestbo9个随机对照试验的荟萃分析：.联合治疗在COPD中的应用n 抗胆碱药物主要作用于大气
30、道，抑制气道M受体，使收缩的支气管扩张，同时减少粘液的分泌，是治疗COPD的基础药物之一n2-受体激动剂主要作用于小气道，通过兴奋气道2-受体而使痉挛的支气管舒张n作用机制、作用部位不同、作用时间不同的药物联合应用可提高其疗效.联合治疗在COPD中的应用n抗胆碱能药物与受体激动剂联合应用 抗胆碱药和2-受体激动剂均有长效制剂和短效制剂，联用的方案：短效2-受体激动剂(SABA)与短效抗胆碱药联合（可必特）长效2-受体激动剂(LABA)与短效抗胆碱药联合长效2-受体激动剂(LABA)与长效抗胆碱药联合.短效2-受体激动剂(SABA)与短效抗胆碱药联合（可必特）.Friedman M,Serby
31、CW,ET al.Chest,Mar 1999;115:635.Friedman M,Serby CW,ET al.Chest,Mar 1999;115:635.Friedman M,Serby CW,ET al.Chest,Mar 1999;115:635.Friedman M,Serby CW,ET al.Chest,Mar 1999;115:635.联合治疗在COPD中的应用 Friendman等在1067 位COPD患者参与的双盲，随机对照，平行前瞻性研究中观察短效2-受体激动剂沙丁胺醇（salbutamol）与短效抗胆碱药物异丙托溴胺联用对COPD患者的影响，联用后较单药FEV1显著
32、增加，急性发作次数和住院天数明显减少。.长效2-受体激动剂(LABA)与短效抗胆碱能药联合.Anthony D.DUrzo,Mari Cristina De Salvo et al.Chest,May 2001;119:1347.Anthony D.DUrzo,Mari Cristina De Salvo et al.Chest,May 2001;119:1347.联合治疗在COPD中的应用 DUrzo等将172例常规异丙托溴胺症状控制不良的病人随机分为两组，一组在常规吸入异丙托溴胺的基础上加用福莫特罗（福莫特罗组），另一组在在常规吸入异丙托溴胺的基础上加用沙丁胺醇（沙丁胺醇组）。3周后，福莫
33、特罗组的晨间PEF和FEV1均高于沙丁胺醇组，症状积分低于沙丁胺醇组，显示福莫特罗联用异丙托溴胺治疗COPD患者比沙丁胺醇联用异丙托溴胺更有效。.长效2受体剂激动剂与长效抗胆碱能药联用.思力华的最新临床试验LABA 对照试验对照试验vs.沙美特罗沙美特罗vs.福莫特罗福莫特罗vs.沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松.治疗6周后24小时内的FEV1 校正平均数*平均数根据中心、中心内的病人以及治疗持续时间进行校正Van Noord et al.ATS(abstract)2005.治疗6周后24小时内的FVC校正平均数*平均数根据中心、中心内的病人以及治疗持续时间进行校正Van Noord et
34、al.ATS(abstract)2005.0468101214161820222429 am3 pm9 pm3 am9 am时间 小时福莫特罗福莫特罗 bid 噻托溴铵噻托溴铵+福莫特罗福莫特罗 qd噻托溴铵噻托溴铵 qd0.91.01.11.21.31.4FEV1lvan Noord JA et al.ERJ 2005;26:214-22.2.42.62.83.03.23.4FVCl0468101214161820222429 am3 pm9 pm3 am9 am时间小时 福莫特罗福莫特罗 bid噻托溴铵噻托溴铵 qd 噻托溴铵噻托溴铵+福莫特罗福莫特罗 qdvan Noord JA et
35、al.ERJ 2005;26:214-22.给药12小时内FEV1的变化第第42天，随时间变化的天，随时间变化的FEV1 L/min 校正平均值校正平均值(SE)：Rabe et al.ERJ(abstract)2005*p 0.05012345611122.01.91.81.71.61.51.41.389107给药后时间(小时)FEV1(L)噻托溴铵 18 mg+福莫特罗 12 mg bid*沙美特罗 50 mg+氟替卡松 500 mg bid*.给药12小时内 FVC的变化：第第42天，随时间变化的天，随时间变化的FVC L 校正平均值校正平均值(SE)：Rabe et al.ERJ(ab
36、stract)2005*p 0.05012345611122.01.91.81.71.61.51.41.389107给药后时间(小时)FVC(L)噻托溴铵 18 mg+福莫特罗 12 mg bid*沙美特罗 50 mg+氟替卡松 500 mg bid*.联合治疗在COPD中的应用 Cazzola研究了福莫特罗，噻托溴胺及两者联用治疗COPD患者的药代动力学，发现噻托溴胺具有支气管舒张作用持续时间长，福莫特罗起效迅速，具有较大的峰浓度作用，两药在药代动力学上具有互补性。.联合治疗在COPD中的应用 Tennant等报告沙美特罗或福莫特罗联合噻托溴胺后，与单一药物相比，联合用药其肺功能指标（如FE
37、V1和PEF）改善更明显，耐受性和安全性更好。.总 结 上述试验均证明思力华能显著改善上述试验均证明思力华能显著改善COPDCOPD患者肺功能患者肺功能（以病人为中心）（以病人为中心）不论是与沙美特罗不论是与沙美特罗bidbid或福莫特罗或福莫特罗bidbid相比，思力华相比，思力华qdqd给药对支气管的扩张效果更好给药对支气管的扩张效果更好 与与ICS/LABAICS/LABA相比，思力华联合相比，思力华联合LABALABA对支气管的扩张对支气管的扩张效果更好效果更好 结论结论:资料提示资料提示:思力华是思力华是COPDCOPD初始维持治疗的首选用药初始维持治疗的首选用药 资料提示资料提示:
38、思力华思力华+LABA+LABA的支气管扩张作用优于的支气管扩张作用优于ICS+LABAICS+LABA的联合治疗方法的联合治疗方法,同时减少急救用药的使同时减少急救用药的使用用!.茶碱类药物与2受体激动剂联用.Salmeterol Plus Theophylline Combination Therapy in the Treatment of COPDRichard L.ZuWallack,ET AL.Chest,Jun 2001;119:1661.茶碱类药物与抗胆碱能药物联用.Effects of theophylline and ipratropium bromide on exerc
39、ise performance in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease.Mitsuhiro Tsukino Thorax,Apr 1998;53:269.Effects of theophylline and ipratropium bromide on exercise performance in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease.Mitsuhiro Tsukino Thorax,Apr 1998;53:269.吸入型糖皮质
40、激素与长效2受体激动剂联用.联合治疗在COPD中的应用 2-受体激动剂扩张支气管，增强糖皮质激素受体核移位，糖皮质激素具有抗炎，促进2-受体合成的作用，两者联用具有协同作用。.Greening et al.Lancet 19941025350PEF的变化(L/min)1994的一大惊奇-LABAs 与ICS在哮喘患者中的联合应用 3020155113172195治疗周治疗周沙美特罗沙美特罗 50 g bd+倍氯米松倍氯米松 200 g bd倍氯米松倍氯米松 500 g bd.0481216202428323640444852Calverley et al.Lancet 20032002年的一大
41、惊奇-ICS与LABAs在COPD患者中的联合应用PEFR平均变化(L/min)-10周周030500402010沙美特罗沙美特罗 50 g bd沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松 50/500 g bd安慰剂安慰剂氟替卡松氟替卡松 500 g bd.各治疗组FEV1 相对于安慰剂的变化(ml)重度与极重度COPD患者肺功能的变化（FEV1 50%预计值的亚组患者预计值的亚组患者使用支气管扩张剂前的使用支气管扩张剂前的FEV1值值）*Calverley et al.Lancet 200380沙美特罗沙美特罗 50 g bd6040200100120氟替卡松氟替卡松 500 g bd 沙美特罗沙
42、美特罗/氟替卡松氟替卡松 50/500 g bd*p 0.001 vs salmeterol vs FP.Pauwels et al.ERJ 2002重度与极重度COPD患者急性发作率的变化（FEV150%预计值的患者需口服激素的急性加重率变化）6004020294335*%减少急性发作率*p 0.001 vs 安慰剂安慰剂沙美特罗沙美特罗 50 g bd氟替卡松氟替卡松 500 g bd沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松 50/500 g bd.-3-20-5COPD患者健康状况和生活质量的变化 总分总分氟替卡松氟替卡松 500 g-1-4安慰剂安慰剂沙美特罗沙美特罗 50 g沙美特罗沙美特
43、罗/氟替卡松氟替卡松 50/500 g*有临床意义的阈值有临床意义的阈值*p=0.008 vs 安慰剂安慰剂*p=0.039 vs 氟替卡松氟替卡松Adjusted mean changein score at endpointJones et al.AJRCCM 2002.2-受体受体类固醇受体类固醇受体类固醇类固醇抗炎作用抗炎作用2-受体激动剂受体激动剂支气管扩张支气管扩张+选自选自 Barnes ERJ 2002皮质激素与长效皮质激素与长效2-受体激动剂间的协同相互作用受体激动剂间的协同相互作用102.The Tristan Study-Pre-dose FEV1 Over 周周 1-5
44、2安慰剂SAL 50FP 500SFC 50/5002432405281642016012080400-40-80Mean Change in FEV1(ml)weekCalverley et al.Lancet 2003.The Tristan Study-Change in am PEF over 周周 1-52050454035302520151050-5-10Mean Change in PEFR(L/分钟)246810121416182022242628303234363840424446485052安慰剂SAL 50FP 500SFC 50/500weekCalverley et
45、al.Lancet 2003.沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松对对COPD患者患者肺功能肺功能的影响的影响Vestbo Thorax 2005*与安慰剂相比与安慰剂相比p0.001PEF变化变化,L/分分天天-10-505101520253002468101214安慰剂沙美特罗FP沙美特罗/FP*C/05/172.%days with no rescue medication05101520安慰剂SalmFPSFCMedian%days*p0.004 vs 安慰剂,Salm or FP0Calverley et al.Lancet 2003沙美特罗沙美特罗/氟替卡松对缓解症状用药的影响氟替卡
46、松对缓解症状用药的影响.Mahler et al.AJRCCM,2002Witek&Mahler J Clin Epidemiol 20031与安慰剂相比与安慰剂相比p0.052与沙美特罗相比与沙美特罗相比p0.053与与FP相比相比p0.05沙美特罗沙美特罗 50 g bd沙美特罗沙美特罗/FP 50/500 g bd安慰剂安慰剂FP 500 g bd11,2,300.511.522.530246812162024EP时间时间(周周)TDI 得分沙美特罗沙美特罗/氟替卡松对氟替卡松对COPD患者患者呼吸困难的作用呼吸困难的作用有临床意义的差异.治疗24周使用支气管扩张剂前FEV1值的改变Ha
47、nania et al.Chest 2003;124(3):834-43 for SFCA3007 study治疗6个月后，与基线相比，使用支气管扩张剂前FEV1 的平均改变(mL)0150200SFC50/250mcg bd50165(+17%)*FP与Placebo相比p0.001*SFC与Placebo相比p0.001SFC与SAL相比p=0.012100SAL50mcg bdFP250mcg bdPlacebon=178n=177n=183n=18591(+9%)109(+11%)1(+1%)*108.治疗24周缓解症状用药使用情况的改变Hanania et al.Chest 2003
48、;124(3):834-43 for SFCA3007 study吸入沙丁胺醇次数改变-0.80-0.4-0.2-0.6-1.0-1.0SFC vs FP p=0.036SFC vs Placebo p=0.002-0.1-0.3-0.5-0.7-0.9-0.7-0.2+0.10.1SFC 50/250SAL 50FP 250Placebo.联合治疗在COPD中的应用 Calverley等报告有25个国家参与的多中心的随机双盲对照试验，1465例门诊COPD病人随机分为沙美特罗组、氟替卡松（fluticasone）组、沙美特罗/氟替卡松联合治疗组和安慰剂组。联合治疗组FEV1，生活质量改善最明显，日常症状最少，而副作用的危险性并没有增加。.联合治疗在COPD中的应用 Mahler等的研究也得出联用沙美特罗/氟替卡松较单一制剂和安慰剂更能改善肺功能和减低气促的严重性。Hanania研究了联用沙美特罗（50g）/氟替卡松(250g)每天两次，共24周，结果显示联合治疗较单一制剂更能改善肺功能，而副作用没有明显增加。.其它联用 ICS与茶碱联用 ICS与抗胆碱能药物联用 ICS与噻托溴胺（思力华）联用 ICS+LABA+茶碱 ICS+LABA+茶碱+羧甲司坦或其它祛痰药.ICS+LABA verus ICS+茶碱？ICS+LABA verus LABA+抗胆碱能药物？.
