1、11234目目 录录213心脑血管疾病共同过程心脑血管疾病共同过程血栓形成血栓形成心、脑血管疾病心、脑血管疾病斑块破裂，血小板粘附斑块破裂，血小板粘附 血小板激活，释放介血小板激活，释放介质质血小板聚集（与纤维蛋白结合）血小板聚集（与纤维蛋白结合）血小板聚集血小板聚集医学背景PAFPAF、TXATXA2 2、ADPADP等都是导致血小板聚集的重要介质等都是导致血小板聚集的重要介质,在在病人血中水病人血中水 平明显增高平明显增高4抗血小板抗血小板聚集药聚集药TXA2TXA2抑制剂：阿司匹林抑制剂：阿司匹林ADPADP抑制剂：氯吡格雷抑制剂：氯吡格雷PAFPAF受体拮抗剂：乐坦受体拮抗剂：乐坦磷酸
2、二酯酶抑制剂：西洛磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑他唑-潘生丁潘生丁5-5-羟色胺阻滞剂：沙格雷酯羟色胺阻滞剂：沙格雷酯TXA2TXA2合成酶抑制剂：奥扎格雷钠合成酶抑制剂：奥扎格雷钠前列腺素前列腺素E1-E1-前列地尔前列地尔血小板糖蛋白血小板糖蛋白b/ab/a受体拮抗剂：受体拮抗剂：阿昔单抗阿昔单抗-替罗非班替罗非班抗血小板药物：针对血小板的激活和聚集的过程中任何一个靶点抗血小板药物：针对血小板的激活和聚集的过程中任何一个靶点医学背景5 19721972年法国学者年法国学者BenvenisteBenveniste等发现，人体的一种炎症脂质，等发现，人体的一种炎症脂质，强烈激活血小板、促进血小板聚
3、集，故命名为强烈激活血小板、促进血小板聚集，故命名为PAF.PAF.目前认为是最强的血小板聚集剂之一目前认为是最强的血小板聚集剂之一.PAF PAF是不依赖是不依赖TXA2TXA2、ADPADP的第三条血小板聚集途径的第三条血小板聚集途径.阿司匹林和氯吡格雷等对此途径几乎无抑制作用阿司匹林和氯吡格雷等对此途径几乎无抑制作用.ReferenceReference：Benveniste J,Boullet C,Brink C,et a1.J.Br J pharmarcology.1983.80:81-83Benveniste J,Boullet C,Brink C,et a1.J.Br J pha
4、rmarcology.1983.80:81-83医学背景6属于磷脂类化合物分子量1100化学结构式：1-0-烷基-2-乙酰 基-Sn-甘油-3-磷脂胆碱JJBiochem Biophys Ras CommunBiochem Biophys Ras Commun19851985，129129：868868参与人体多种疾参与人体多种疾病的发生和发展病的发生和发展放大炎症和放大炎症和血栓级联反应血栓级联反应合成和合成和分泌分泌PAFPAF血小板、内皮细胞血小板、内皮细胞单核细胞、中性粒细胞单核细胞、中性粒细胞肥大细胞、巨噬细胞肥大细胞、巨噬细胞病理情况病理情况下触发下触发医学背景7冠心病、心绞痛、急
5、性冠脉综合征、急性心肌梗塞、冠脉介入术后冠心病、心绞痛、急性冠脉综合征、急性心肌梗塞、冠脉介入术后急性缺血性脑血管病、脑梗塞、脑供血不足、缺血性视网膜病变、肺心病伴高黏血症糖尿病肾病、周围动脉血管闭塞症、糖尿病周围神经病变 国内外均有临床文献报道国内外均有临床文献报道对缺血性心脑血管病三个病理影响血小板聚集细胞毒性血管损害 多个国内外研究表明：多个国内外研究表明：PAF，在缺血性血管疾病急性期影响最大，病变局部和/或全身血循环的PAF水平均明显增高 国内外均有临床文献报道国内外均有临床文献报道医学背景8 ACS组 n=65,正常对照组 n=29，采用酶联免疫吸附试验测定治疗前、后血浆PAF、T
6、PO 水平 结论结论：在急性冠脉综合征的冠状动脉斑块破裂和血栓形成中，血小板活化起着至关重要的 作用，检测PAF水平和TPO水平，对反映ACS 患者与血小板功能和活化状态相关的临床状态 有参考价值，可以观察治疗的有效性，保护心肌细胞，减轻病情程度，改善预后。浙江省衢州市人民医院浙江省衢州市人民医院中国卫生检验杂志中国卫生检验杂志2012 2012 年年1 1月月 第第22 22 卷第卷第1 1 期期PAF参与多种疾病的发生和发展9 UAP组 n=25,刚人院和人院后24h、72 h的PAF值略高于对照组n=40,差异无显著性 P0.05 AMI组 n=15,PAF值均显著高于UAP组，P 0.
7、01，24小时最高 证明：证明：PAF参与了AMI血小板聚集、冠脉血栓形成PAFPAF水平水平(g/L)g/L)浙江大学医学院附属第一医院、邵逸夫医院浙江大学医学院附属第一医院、邵逸夫医院中华急诊医学杂志中华急诊医学杂志 2006,15(5)2006,15(5)PAF参与多种疾病的发生和发展10 PCI术后，PAF水平明显高于术前，48h达最高峰。P0.01 PCI合并心律失常/心源性休克，PAF水平更高。P0.01 作者认为：作者认为：应用PAF拮抗剂治疗可能会降低死亡血血PAFPAF水平水平(Pg /ml)Pg /ml)中日友好医院中日友好医院中国急救医学中国急救医学.2.2O06,26(
8、2)O06,26(2)正常对照组,n=35 AMI支架组,n=40 单纯AMI，n=18 AMI合并心律失常/心源性休克 N=22PAF参与多种疾病的发生和发展11血血PAFPAF水平水平(Pg /ml)Pg /ml)冠脉PCI术后血浆PAF水高于常规治疗组,24h高峰，7天下降至正常。说明：说明：PAF受支架刺激生成增加，并参与再灌注和过度炎症反应过程 因此：因此：中断PAF介导的炎症反应过程是有临床意义天津武警医学院附属医院、天津第一中心医院天津武警医学院附属医院、天津第一中心医院中国危重病急救医学中国危重病急救医学.2005,17(3).2005,17(3)：186186PAF参与多种疾
9、病的发生和发展12常用常用PAFPAF受体拮抗剂受体拮抗剂（国内外90年代开始研发）天然药物：天然药物：-羟基红花黄色素A-羟A-银杏苦内脂（银杏叶提取物）-海风藤:海风藤酮,主要用于调节免疫人工合成化合物：人工合成化合物：-WEB2086，哮喘领域，已经在日本上市 -Y-24180，Sch-37370等进入期临床医学背景13首都医科大学附属北京安贞医院、北京中医药大学北京中医药大学学报 2004年9月 第27卷第5期抑制血小板聚集抑制血小板聚集释放释放5-5-HTHT羟基红花黄色素羟基红花黄色素A A氚标记的氚标记的PAFPAF家兔洗涤家兔洗涤血小板血小板PAF受体受体 HSYA可明显抑制P
10、AF与血小板PAF受体的特异性结合，抑制PAF介导的血小板的聚集，且均有明显的量效关系，提示：有明显的量效关系，提示：HSYAHSYA 是特异性是特异性PAFPAF受体拮抗剂受体拮抗剂动物实验1412年生,草本菊科植物，我国有2100多年栽培历史，主产地新疆、四川、云南中国药用历史悠久,公元974年的宋朝开宝本草就有记载，许多中医经典活血化瘀组方中都有红花作为君药，如桃红四物汤70年代研究。中药红花有200多种化学成分2000年发现：水溶性成分中的查耳酮类化合物-红花黄色素-羟基红花黄色素A （Hydroxy SafflorYellow A HSYA，羟A）具有拮抗血小板活化因子PAF作用医学
11、背景15216红花黄色素的药理研究171.1.扩张冠状动脉，增加冠脉血流量；扩张微血管增加局部血流，改善微循环2.2.钙离子拮抗作用。竞争性的抑制由肾上腺素和去甲肾上腺素引 起的动脉血管内皮细胞Ca2+内流，解除血管平滑肌痉挛状态，改善器官供血中国医药导刊中国医药导刊20092009年第年第1111卷第卷第1111期期红花黄色素的药理研究181.1.竞争性的拮抗血小板活化因子（PAF)与血小板的结合，降低PAF 引起的血小板游离钙浓度升高，抑制血小板聚集和凝结 第二军医大学药理学教研室第二军医大学药理学教研室 上海上海 200433200433红花黄色素的药理研究2.2.降低血浆中血栓素B2(
12、TXB2)含量 SY 能明显降低大鼠动脉血浆中血栓素B2(TXB2)含量使血浆6-酮-前列环素F1a(6-keto-PGF1a)和血栓素B2(TXB2)的比值提高，从而使其增强前列环素I2(PGI2)的优势，抑制血小板聚集倾向。3.3.显著提高血浆纤溶酶原激活剂(TPA)活性，溶解微血栓，改善微循环障碍 静脉注射SY能显著提高家兔血浆中组织型纤溶酶原激活剂(TPA)活性，并与纤溶面积呈正相关，并能降低其抑制剂(PAI)活性，作用十分显著。第二军医大学药理学教研室第二军医大学药理学教研室 上海上海 200433200433红花黄色素的药理研究204.清除羟自由基，提高抗凝血酶III活性，缓解血液
13、高凝状态，改善血液循环障碍。第二军医大学药理学教研室第二军医大学药理学教研室 上海上海 200433200433红花黄色素的药理研究21 红花黄色素可明显提高缺血再灌注中超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶（SOD)和谷谷胱甘肽过氧化物酶胱甘肽过氧化物酶（Se-GSHPX)的活性，降低丙二醛（MDA）含量，从而清除氧自由基，防止血管内皮细胞受损第二军医大学药理学教研室第二军医大学药理学教研室 上海上海 200433200433红花黄色素的药理研究22 SY对大鼠甲醛性足肿、组胺引起的大鼠皮肤毛细血管通透性增加、大鼠棉球性肉芽形成均有明显的抑制作用；该作用是通过降低毛细血管通透性，减少炎性介质的渗出，抑
14、制炎症过程病理变化 SY对小鼠有较强而持久的镇痛效应，对锐痛及钝痛均有一定疗效第二军医大学药理学教研室第二军医大学药理学教研室 上海上海 200433200433红花黄色素的药理研究23324通通 用用 名：名：成成 份：份：规规 格：格：医医 保：保：功能主治：功能主治：产品介绍257070年代年代第一代红花注射液20052005年年第二代冻干粉针10001000多年前多年前中药红花（煎服）药理机制：药理机制：活血化瘀弊端：弊端：疗效慢 口感差 服用不便药理机制：药理机制：活血化瘀弊端：弊端：有效成分低 羟A 0.2%稳定性差 杂质多 不良反应多药理机制：药理机制：PAF受体拮抗剂，抵抗血小
15、板聚集优势：优势：冻干工艺，产品提纯度高，成分确切，靶点治疗，质量稳定，安全性高产品介绍26专业检测机构报告书27 产品特点：产品特点：天然药物，选择性的拮抗由PAF诱导的血小板聚集,治疗心/脑血管疾病疗效明显.脑神经保护作用,促进神经功能恢复.显著改善血液流变学及血液高凝状态.活血化瘀,消肿迅速,止痛效果好.安全性、耐受性好.产品定位：产品定位：高纯度天然活性血小板活化因子PAF受体拮抗剂产品定位与产品特点28 药代动力学药代动力学:组织分布量依次为：肾、肝、肺、心、脑 正常大鼠,半衰期T1/2为66.33min,480min(8个小时)全部清除 急性血淤大鼠,T1/2为94.35min,4
16、80min少量存在。体内不易蓄积 通过肾脏排泄 52.6%、粪8.4%、胆汁1%Reference:J.Reference:J.中药材中药材,2001,24(10):730-732.,2001,24(10):730-732.J.J.第四军医大学学报第四军医大学学报,2001,22(14):1301-1303.,2001,22(14):1301-1303.主要成分主要成分：羟基红花黄色素A HSYA 药理作用：药理作用：特异性PAF拮抗作用，抗血小板聚集药理作用与药代动力学29 毒毒 理理 学学:急性毒性实验急性毒性实验：小鼠静脉注射，LD50：1244.38mg/kg，相当于人体用量（100m
17、g/日)的75倍 长期毒性实验长期毒性实验：犬静脉注射90mg/kg/d，连续90天观察，生理、生化指标和病理组织学检查未见异常改变 过敏性、溶血性、血管刺激性实验过敏性、溶血性、血管刺激性实验：无异常事件发生Reference:J.Reference:J.中药材中药材,2001,24(10):730-732.,2001,24(10):730-732.J.J.第四军医大学学报第四军医大学学报,2001,22(14):1301-1303.,2001,22(14):1301-1303.毒理学30治疗治疗组：组：常规治疗+乐坦100ml，每日1次静滴，15d 对照组：对照组：常规予硝酸脂类、钙通道阻
18、滞剂、受体阻滞剂及阿司匹林研究表明：研究表明：红花黄色素对老年不稳定型心绞痛（心血瘀阻证）患者心绞痛症状及心电图疗效优于单纯西药治疗。黑龙江中医药大学第一附属医院黑龙江中医药大学第一附属医院中国中医急症中国中医急症2011 2011 年年3 3 月第月第20 20 卷第卷第3 3 期期临床试验P0.0531 稳定型劳累性心绞痛稳定型劳累性心绞痛347347例例,对照组对照组117117例例治疗治疗组：组：乐坦100mg，1次d，14d。对照组：对照组：香丹注射液20mL，次/d，14d结果表明结果表明：对心绞痛发作次数、持续时间、疼痛程度均有明显改善，优于香丹注射 液。在整个临床研究中无局部刺
19、激、过敏反应。中国中医科学院西苑医院国家药品临床研究基地，中国中医科学院西苑医院心血管科中国中医科学院西苑医院国家药品临床研究基地，中国中医科学院西苑医院心血管科中药新药与临床药理中药新药与临床药理 2006,17(4)2006,17(4)临床试验P0.0532治疗组：治疗组：乐坦100mg/天，静滴14天对照组：对照组：舒血宁注射液20ml/天，静滴14天结果表明：结果表明：与临床广泛应用的舒血宁比较，其治疗冠心病劳累性心绞痛的疗效同样安全可靠，其改善血液流变学的作用要强于舒血宁，值得临床广泛应用天津解放军第天津解放军第464464医院医院 临床医药实践临床医药实践 2008,17(3)20
20、08,17(3)P0.05临床试验P0.0533治疗治疗组：组：高剂量组:5%葡萄糖250ml250ml加入+400mg400mg SY(乐坦,浙江永宁制药)低剂量组:5%葡萄糖250ml250ml加入+200mg200mg SY对照组：对照组：常规标准治疗本研究证明：本研究证明：SY对于AM I后的保护作用与抗氧化应激密切相关,通过升高血浆SOD、GSH2Px,降低血浆BNP,改善AM I后心功能。为SY在AM I后的临床应用及其抗氧化应激机制提供了一定依据。上海第二军医大学附属医院，上海市大华医院上海第二军医大学附属医院，上海市大华医院山东医药山东医药 2010,50(4)2010,50(
21、4)临床试验34治疗组：治疗组：对照组基础上+乐坦100mg/天，静滴14天对照组：对照组：口服硝酸酯类60mg/天实验表明：实验表明：红花黄色素能使冠心病患者血小板聚集率及P一选择素水平下降，能有效降低血栓形成，减少心绞痛、心肌梗塞等疾病的发病率P0.05湖北中医杂志湖北中医杂志 20102010年第年第3232卷第卷第6 6期期临床试验35治疗治疗组：组：乐坦100mg+0.9%NS 250ml，1次/d，14d对照组：对照组：复方丹参注射液12ml+0.9%NS 250ml，1次/d，14d结果显示结果显示：红花黄色素有缓解或减轻冠心病患者临床症状和改善心电图缺血波形的功效，并具有疗效好
22、、安全可靠、无过敏及不良反应、价廉易得、应用简便的特点浙江省中医院浙江省中医院现代中西医结合杂志现代中西医结合杂志 2006,15(7)2006,15(7)临床试验P0.0536科室科室适应症适应症心内科冠心病，心绞痛，心肌梗塞，高血压高血脂，胸闷，胸痛，心悸等。心外科各类心脏及血管手术后治疗，心血管重症监护，动脉硬化，心脏氧供不足，心外手术辅助治疗等其他各类血脂血液粘稠度过高产生的相关疾病科室及适应症 期临床安全性试验 安全性分析集中的2103例受试者，不良反应的有14例(0.67%)，其中：症状性不良反应有10例：主要表现为过敏、皮疹、恶心、头痛、头晕、发 热等，程度均为轻中度，停药后症状
23、都已缓解；实验室检查不良反应4例：3例受试者用药后ALT升高，程度为轻中度。1例BUN、Cr升高，停药后恢复正常；研究过程中无严重不良反应发生。研究过程中无严重不良反应发生。期临床安全性试验39 注射用红花黄色素IV期临床试验，在II期和III期研究基础上，进一步明确了其治疗稳定型劳累型心绞痛疗效显著，在老年或伴轻度肝肾功能异常、或伴心功能不全、或伴高血压、或伴糖尿病的心绞痛患者中应用有较好安全性。在更大样本、更复杂受试人群中验证了其具有良好的安全性和耐受性，为临床广泛应用注射用红花黄色素治疗心绞痛提供了科学和可信的依据。期临床安全性试验40个别病人，快速输液过程中可见心悸：立即减慢滴速缓解（
24、处理：一慢、二看、三通过）偶见皮疹：可停药或给予抗过敏药物对症处理罕见发热：需马上停药，对症处理不良反应发生率极低41442100mg+5-10%葡萄糖或生理盐水250ml,每日一次严重病人：以上处方，每日二次，Q12h缓慢静脉滴注（15-30滴/分钟，2个小时或以上）限制液体者:药品100mg+液体100ml,控制滴速15滴/分7-14天为一疗程用法用量43出血性疾病凝血功能障碍性疾病禁用脑出血,包括急性期和恢复期妊娠妇女严重肝肾功能不全者Reference:J.中国中医急症,2005,14(1):19禁忌症44国内有文献报道：联合应用，提高疗效国内有文献报道：联合应用，提高疗效联合黄芪注射液治疗急性脑梗塞联合血栓通注射液治疗颈椎病联合香丹注射液治疗椎-基底动脉眩晕联合生脉注射液治疗糖尿病周围神经病变Reference:J.Reference:J.现代医学卫生现代医学卫生,2003,19(4):464,2003,19(4):464 J.J.辽宁中医学院学报辽宁中医学院学报,2004,6(2):114,2004,6(2):114 J.J.中华实用中西医结合杂志中华实用中西医结合杂志,2004,17(13):1961,2004,17(13):1961 J.J.广西中医学院学报广西中医学院学报,2004,7(1):22,2004,7(1):22暂不推荐，联合其他中药注射剂45
