1、进入夏天，少不了一个热字当头，电扇空调陆续登场，每逢此时，总会进入夏天，少不了一个热字当头，电扇空调陆续登场，每逢此时，总会想起那一把蒲扇。蒲扇，是记忆中的农村，夏季经常用的一件物品。记想起那一把蒲扇。蒲扇，是记忆中的农村，夏季经常用的一件物品。记忆中的故乡，每逢进入夏天，集市上最常见的便是蒲扇、凉席，不论男女老忆中的故乡，每逢进入夏天，集市上最常见的便是蒲扇、凉席，不论男女老少，个个手持一把，忽闪忽闪个不停，嘴里叨叨着少，个个手持一把，忽闪忽闪个不停，嘴里叨叨着“怎么这么热怎么这么热”，于是三，于是三五成群，聚在大树下，或站着，或随即坐在石头上，手持那把扇子，边唠嗑五成群，聚在大树下，或站着
2、，或随即坐在石头上，手持那把扇子，边唠嗑边乘凉。孩子们却在周围跑跑跳跳，热得满头大汗，不时听到边乘凉。孩子们却在周围跑跑跳跳，热得满头大汗，不时听到“强子，别跑强子，别跑了，快来我给你扇扇了，快来我给你扇扇”。孩子们才不听这一套，跑个没完，直到累气喘吁吁，。孩子们才不听这一套，跑个没完，直到累气喘吁吁，这才一跑一踮地围过了，这时母亲总是，好似生气的样子，边扇边训，这才一跑一踮地围过了，这时母亲总是，好似生气的样子，边扇边训，“你你看热的，跑什么？看热的，跑什么？”此时这把蒲扇，是那么凉快，那么的温馨幸福，有母亲此时这把蒲扇，是那么凉快，那么的温馨幸福，有母亲的味道！蒲扇是中国传统工艺品，在我国
3、已有三千年多年的历史。取材的味道！蒲扇是中国传统工艺品，在我国已有三千年多年的历史。取材于棕榈树，制作简单，方便携带，且蒲扇的表面光滑，因而，古人常会在上于棕榈树，制作简单，方便携带，且蒲扇的表面光滑，因而，古人常会在上面作画。古有棕扇、葵扇、蒲扇、蕉扇诸名，实即今日的蒲扇，江浙称之为面作画。古有棕扇、葵扇、蒲扇、蕉扇诸名，实即今日的蒲扇，江浙称之为芭蕉扇。六七十年代，人们最常用的就是这种，似圆非圆，轻巧又便宜的蒲芭蕉扇。六七十年代，人们最常用的就是这种，似圆非圆，轻巧又便宜的蒲扇。蒲扇流传至今，我的记忆中，它跨越了半个世纪，也走过了我们的扇。蒲扇流传至今，我的记忆中，它跨越了半个世纪，也走过
4、了我们的半个人生的轨迹，携带着特有的念想，一年年，一天天，流向长长的时间隧半个人生的轨迹，携带着特有的念想，一年年，一天天，流向长长的时间隧道，袅道，袅二、灭活疫苗二、灭活疫苗三、减毒活疫苗三、减毒活疫苗四、亚单位疫苗四、亚单位疫苗五、活载体疫苗五、活载体疫苗六、核酸疫苗六、核酸疫苗七、植物疫苗七、植物疫苗八、治疗性疫苗八、治疗性疫苗 人工免疫：人工免疫：有计划、有目的地给人有计划、有目的地给人体接种抗原，或输入抗体或免疫细胞，体接种抗原，或输入抗体或免疫细胞，使机体获得某种特异性抵抗力，从而达使机体获得某种特异性抵抗力，从而达到预防或治疗某种疾病的目的。到预防或治疗某种疾病的目的。安全：安全
5、：无致病性和接种后异常反应无致病性和接种后异常反应有效：有效：可诱导产生可靠的保护性免疫可诱导产生可靠的保护性免疫实用：实用：易于接种、保存和运输，价廉易于接种、保存和运输，价廉 古典疫苗时期：古典疫苗时期：牛痘苗、狂犬病牛痘苗、狂犬病疫苗疫苗 培养疫苗时期：培养疫苗时期：脊髓灰质炎疫苗、脊髓灰质炎疫苗、卡介苗卡介苗 基因工程疫苗时期：基因工程疫苗时期：乙型肝炎基乙型肝炎基因工程疫苗因工程疫苗 一、概述一、概述三、减毒活疫苗三、减毒活疫苗四、亚单位疫苗四、亚单位疫苗五、活载体疫苗五、活载体疫苗六、核酸疫苗六、核酸疫苗七、植物疫苗七、植物疫苗八、治疗性疫苗八、治疗性疫苗 灭活疫苗灭活疫苗（ina
6、ctivated vaccine）：又又称死疫苗，是用化学或物理的方法，将称死疫苗，是用化学或物理的方法，将具有感染性的完整的病原微生物杀死，具有感染性的完整的病原微生物杀死，使其失去传染性而保留抗原性而成。使其失去传染性而保留抗原性而成。百日咳、乙型脑炎、流行性脑脊髓百日咳、乙型脑炎、流行性脑脊髓膜炎、狂犬病、伤寒、钩体病、甲型肝膜炎、狂犬病、伤寒、钩体病、甲型肝炎、鼠疫、流感、脊髓灰质炎（炎、鼠疫、流感、脊髓灰质炎（salk）等疫苗。等疫苗。免疫力维持时间短，需要免疫力维持时间短，需要多次重复接种；主要诱发体液免疫，不多次重复接种；主要诱发体液免疫，不能产生细胞免疫或黏膜免疫应答；接种能产
7、生细胞免疫或黏膜免疫应答；接种剂量较大，不良反应；需要严格灭活。剂量较大，不良反应；需要严格灭活。易于制备；免疫原性稳定易于制备；免疫原性稳定性高；储存及运输方便；易于制备多价性高；储存及运输方便；易于制备多价疫苗；疫苗安全性高。疫苗；疫苗安全性高。1、国内全病毒灭活疫苗所用的、国内全病毒灭活疫苗所用的SARS毒株均为原始毒力很强的毒株，其研发、毒株均为原始毒力很强的毒株，其研发、检定和将来的生产都必须需在检定和将来的生产都必须需在P3级条件下级条件下进行，不能适应规模化生产。进行，不能适应规模化生产。2、尚无有效的动物模型，、尚无有效的动物模型，SARS流行流行爆发具有不确定性，各种疫苗的安
8、全性和爆发具有不确定性，各种疫苗的安全性和有效性的临床前验证较困难。有效性的临床前验证较困难。一、概述一、概述二、灭活疫苗二、灭活疫苗四、亚单位疫苗四、亚单位疫苗五、活载体疫苗五、活载体疫苗六、核酸疫苗六、核酸疫苗七、植物疫苗七、植物疫苗八、治疗性疫苗八、治疗性疫苗 减毒活疫苗减毒活疫苗（live-attenuated vaccine）：用人工诱变或从自然界筛选出的毒力高用人工诱变或从自然界筛选出的毒力高度降低或无毒的活的病原微生物制成的度降低或无毒的活的病原微生物制成的疫苗。可模拟自然发生隐性感染，诱发疫苗。可模拟自然发生隐性感染，诱发理想的免疫应答而又不产生临床症状。理想的免疫应答而又不产
9、生临床症状。结核病、脊髓灰质炎（结核病、脊髓灰质炎（Sabin）、麻）、麻疹、乙型脑炎、甲型肝炎、风疹疫苗、疹、乙型脑炎、甲型肝炎、风疹疫苗、腮腺炎等疫苗。腮腺炎等疫苗。能诱发全面、稳定、持久能诱发全面、稳定、持久的体液、细胞和粘膜免疫应答；一般只的体液、细胞和粘膜免疫应答；一般只须接种一次；可采用口服、喷鼻或气雾须接种一次；可采用口服、喷鼻或气雾途径免疫。途径免疫。有效期短和热稳定性差，有效期短和热稳定性差，运输、保存条件要求较高；回复突变危运输、保存条件要求较高；回复突变危险；使用范围相对窄。险；使用范围相对窄。基因缺失活疫苗基因缺失活疫苗（gene deleted live vaccin
10、e）：）：采用分子生物学技术，去除采用分子生物学技术，去除与毒力或毒力相关基因片段，使病原微与毒力或毒力相关基因片段，使病原微生物毒力减低或丧失。用缺失突变毒株生物毒力减低或丧失。用缺失突变毒株制成的疫苗。制成的疫苗。与自然突变株（多为点突变毒株）与自然突变株（多为点突变毒株）相比，基因缺失活疫苗具有突变性状明相比，基因缺失活疫苗具有突变性状明确、稳定、不易发生毒力返祖的优点。确、稳定、不易发生毒力返祖的优点。一、概述一、概述二、灭活疫苗二、灭活疫苗三、减毒活疫苗三、减毒活疫苗五、活载体疫苗五、活载体疫苗六、核酸疫苗六、核酸疫苗七、植物疫苗七、植物疫苗八、治疗性疫苗八、治疗性疫苗 对于某些抗原
11、性弱、易发生免疫逃对于某些抗原性弱、易发生免疫逃避的病原体，常规疫苗往往难以获得有避的病原体，常规疫苗往往难以获得有效的免疫应答及保护性。效的免疫应答及保护性。一些免疫保护机制不清，可能诱导一些免疫保护机制不清，可能诱导免疫病理反应，有潜在致肿瘤作用的病免疫病理反应，有潜在致肿瘤作用的病毒，以及不易培养的病原体，则难以用毒，以及不易培养的病原体，则难以用传统方法生产疫苗。传统方法生产疫苗。亚单位疫苗亚单位疫苗（subunit vaccine）：）：不不含病原体核酸，选用能诱发宿主产生中含病原体核酸，选用能诱发宿主产生中和抗体的微生物蛋白或表面抗原而制成和抗体的微生物蛋白或表面抗原而制成的疫苗。
12、的疫苗。白喉类毒素、破伤风类毒素白喉类毒素、破伤风类毒素 流感嗜血杆菌荚膜多糖、脑膜炎球流感嗜血杆菌荚膜多糖、脑膜炎球菌荚膜多糖菌荚膜多糖 流感病毒血凝素和神经氨酸酶流感病毒血凝素和神经氨酸酶 乙型肝炎乙型肝炎HBsAg（基因工程疫苗）（基因工程疫苗）人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒除去了病原体中与诱发保护除去了病原体中与诱发保护性免疫无关或有害成分，只保留有效的性免疫无关或有害成分，只保留有效的免疫原成分，因而免疫作用明显增强而免疫原成分，因而免疫作用明显增强而稳定，可靠性提高，对机体引起的不良稳定，可靠性提高，对机体引起的不良反应小。反应小。需要选用佐剂；不能诱发细需要选用佐剂；不能诱发细胞免疫和
13、黏膜免疫。胞免疫和黏膜免疫。将病原体中能诱导保护性免疫应答将病原体中能诱导保护性免疫应答的目的抗原编码基因克隆后，插入适当的目的抗原编码基因克隆后，插入适当的原核或真核表达载体质粒；的原核或真核表达载体质粒；再将重组质粒导入细菌、酵母菌或再将重组质粒导入细菌、酵母菌或哺乳动物细胞中高效表达目的基因；哺乳动物细胞中高效表达目的基因；分离、提取、纯化分离、提取、纯化而制成。而制成。基因重组亚单位疫苗基因重组亚单位疫苗 (genetic engineering subunit vaccine)下一步工作计划下一步工作计划基因工程疫苗发展的重点基因工程疫苗发展的重点 不能或难以培养的病原体；不能或难以
14、培养的病原体；有潜在致癌性或免疫病理作用的病原体；有潜在致癌性或免疫病理作用的病原体；传统疫苗效果差或不良反应大的病原体；传统疫苗效果差或不良反应大的病原体；能简化免疫程序、降低成本的多价疫苗。能简化免疫程序、降低成本的多价疫苗。一、概述一、概述二、灭活疫苗二、灭活疫苗三、减毒活疫苗三、减毒活疫苗四、亚单位疫苗四、亚单位疫苗六、核酸疫苗六、核酸疫苗七、植物疫苗七、植物疫苗八、治疗性疫苗八、治疗性疫苗 活载体疫苗活载体疫苗（live vector vaccine）：）：又称重组载体疫苗又称重组载体疫苗（recombinant vector vaccine），），是将有效的目的抗原的编码是将有效的
15、目的抗原的编码基因导入活载体（无或弱毒的细菌或病基因导入活载体（无或弱毒的细菌或病毒株）中，构建重组菌株；目的基因可毒株）中，构建重组菌株；目的基因可随重组菌株在宿主体内的增殖而大量表随重组菌株在宿主体内的增殖而大量表达，从而诱发相应的免疫保护作用。达，从而诱发相应的免疫保护作用。载体：载体：腺病毒、牛痘病毒、金丝雀腺病毒、牛痘病毒、金丝雀痘病毒、伤寒沙门菌减毒株、卡介苗、痘病毒、伤寒沙门菌减毒株、卡介苗、乳杆菌等。乳杆菌等。病原体：病原体：乙型肝炎病毒、狂犬病病乙型肝炎病毒、狂犬病病毒、痢疾杆菌等。毒、痢疾杆菌等。一、概述一、概述二、灭活疫苗二、灭活疫苗三、减毒活疫苗三、减毒活疫苗四、亚单位
16、疫苗四、亚单位疫苗五、活载体疫苗五、活载体疫苗七、植物疫苗七、植物疫苗八、治疗性疫苗八、治疗性疫苗 1990年，年，Wolff等首次发现，给小鼠等首次发现，给小鼠肌肉注射裸露质粒肌肉注射裸露质粒DNA后，质粒携带的后，质粒携带的基因可被肌细胞摄取并在其中表达，还基因可被肌细胞摄取并在其中表达，还可诱生特异性免疫应答。可诱生特异性免疫应答。核酸疫苗核酸疫苗（nucleotide vaccine）：）：又又称称DNA疫苗疫苗（DNA vaccine），是将一种是将一种或多种目的抗原的编码基因克隆到真核或多种目的抗原的编码基因克隆到真核质粒表达载体上；再将重组质粒直接注质粒表达载体上；再将重组质粒直
17、接注入到体内，在宿主细胞内表达目的蛋白，入到体内，在宿主细胞内表达目的蛋白，诱发特异性免疫应答。诱发特异性免疫应答。目前进入临床试验的核酸疫苗有目前进入临床试验的核酸疫苗有HIV DNA疫苗和疟疾疫苗和疟疾 DNA疫苗。疫苗。由于核酸疫苗具有构建容易、生产由于核酸疫苗具有构建容易、生产方便、表达稳定及可诱发全面的免疫应方便、表达稳定及可诱发全面的免疫应答等特点，在抗感染、抗肿瘤免疫及疾答等特点，在抗感染、抗肿瘤免疫及疾病的预防等方面具有广阔的应用前景，病的预防等方面具有广阔的应用前景，被誉为疫苗的被誉为疫苗的“”。局部注射的核酸局部注射的核酸（重组质粒（重组质粒DNA）被周围的细胞（如黏膜上皮
18、细胞、抗原被周围的细胞（如黏膜上皮细胞、抗原提呈细胞）摄取后，进入核内进行转录，提呈细胞）摄取后，进入核内进行转录，并在胞质中翻译成目的蛋白。并在胞质中翻译成目的蛋白。目的目的蛋白被蛋白酶复合体降解成含蛋白被蛋白酶复合体降解成含有表位的抗原肽，可作为：有表位的抗原肽，可作为：与与MHC类类分子结合，诱发分子结合，诱发CTL介导的细胞免疫应介导的细胞免疫应答。答。与与MHC类类分子结合，诱发偏向分子结合，诱发偏向Th1型免疫应答。型免疫应答。目的蛋白亦可通过细胞分泌或细胞目的蛋白亦可通过细胞分泌或细胞破裂的方式进入组织间，以天然折叠形破裂的方式进入组织间，以天然折叠形式激活式激活B淋巴细胞而产生
19、抗体。淋巴细胞而产生抗体。DNA疫苗接种后，体内仅表达疫苗接种后，体内仅表达pgng水平的外源蛋白，但能诱发强而持久水平的外源蛋白，但能诱发强而持久的细胞免疫和体液免疫应答。的细胞免疫和体液免疫应答。如何解释这一现象呢？如何解释这一现象呢？目的基因（含载体质粒）含有目的基因（含载体质粒）含有CpG基基序的回文序列，能激活较强的序的回文序列，能激活较强的CTL效应，效应，并能激活巨噬细胞与并能激活巨噬细胞与NK细胞，因此，细胞，因此，CpG回文序列被称为免疫刺激回文序列被称为免疫刺激DNA序列。序列。CpG基序与基序与IL-2、TNF-、IFN-的的基因结构相似而产生协同作用。基因结构相似而产生
20、协同作用。目的基因的选择：目的基因的选择：侧重于免疫原侧重于免疫原性，即所表达的目的蛋白刺激机体免疫性，即所表达的目的蛋白刺激机体免疫应答的能力。目的蛋白中是否具有受应答的能力。目的蛋白中是否具有受MHC分子限制的分子限制的T细胞抗原表位，是保细胞抗原表位，是保证核酸免疫有效的先决条件。证核酸免疫有效的先决条件。核酸疫苗所选择的目的基因应尽量核酸疫苗所选择的目的基因应尽量避免有害基因成分，特别是病毒或肿瘤避免有害基因成分，特别是病毒或肿瘤的核酸免疫。的核酸免疫。载体的选择：载体的选择：构建构建DNA疫苗的质疫苗的质粒通常是非复制型的真核表达质粒，能粒通常是非复制型的真核表达质粒，能高水平地表达
21、目的基因。高水平地表达目的基因。重组质粒可分为两个部分：重组质粒可分为两个部分：转录部分：转录部分：由启动子、插入的目由启动子、插入的目的抗原的抗原cDNA和和poly A终止子组成，指导终止子组成，指导目的蛋白在体内表达，诱发特异性免疫目的蛋白在体内表达，诱发特异性免疫应答。应答。佐剂部分：佐剂部分：CpG基序。基序。启动子的选择：启动子的选择：质粒在宿主细胞质粒在宿主细胞内表达外源性蛋白的水平与调控内表达外源性蛋白的水平与调控DNA表表达的启动子关系密切。表达水平的不同达的启动子关系密切。表达水平的不同又直接影响免疫应答的强度和持续性。又直接影响免疫应答的强度和持续性。DNA疫苗的优化疫苗
22、的优化 联合构建：联合构建：在载体质粒中插入在载体质粒中插入2个或个或2个以上目的抗原基因，既能激活个以上目的抗原基因，既能激活CD8T细胞产生特异性细胞产生特异性CTL，又能激活，又能激活CD4Th2细胞产生体液免疫。细胞产生体液免疫。协同构建：协同构建：将目的基因与某种细将目的基因与某种细胞因子的基因构建成嵌合基因，以促进胞因子的基因构建成嵌合基因，以促进目的基因的免疫效果。目的基因的免疫效果。免疫途径、剂量、时间：免疫途径、剂量、时间：常见免常见免疫途径有肌肉注射、皮内或皮下免疫、疫途径有肌肉注射、皮内或皮下免疫、粘膜免疫等。粘膜免疫等。传统免疫所使用的抗原一般是灭活传统免疫所使用的抗原
23、一般是灭活病原体、减毒的活病原体或病原体的亚病原体、减毒的活病原体或病原体的亚单位蛋白。单位蛋白。核酸疫苗仅仅是病原体某种抗原的核酸疫苗仅仅是病原体某种抗原的基因片段，可提供与天然构象极为接近基因片段，可提供与天然构象极为接近的目的蛋白，提呈给宿主免疫系统，与的目的蛋白，提呈给宿主免疫系统，与自然感染过程相似。自然感染过程相似。核酸疫苗兼有重组亚单位疫苗的安核酸疫苗兼有重组亚单位疫苗的安全性和减毒活疫苗诱导全方位免疫应答全性和减毒活疫苗诱导全方位免疫应答的高效力。的高效力。灭活疫苗和亚单位疫苗在体内代谢灭活疫苗和亚单位疫苗在体内代谢较快，难以长时间维持较稳定的含量，较快，难以长时间维持较稳定的
24、含量，需多次接种免疫原，加强免疫。需多次接种免疫原，加强免疫。核酸疫苗可在体内不断翻译表达，核酸疫苗可在体内不断翻译表达，较长时间维持较高的蛋白水平，免疫具较长时间维持较高的蛋白水平，免疫具有连续性，一次接种可获得长期或终身有连续性，一次接种可获得长期或终身免疫力。免疫力。采用不同毒株之间的保守采用不同毒株之间的保守DNA序列序列作核酸疫苗，可使其免疫作用突破地理作核酸疫苗，可使其免疫作用突破地理株的限制，从而有效地预防病原体极易株的限制，从而有效地预防病原体极易发生变异的某些疾病（如丙型肝炎、甲发生变异的某些疾病（如丙型肝炎、甲型流感、艾滋病等）。型流感、艾滋病等）。核酸疫苗与世界卫生组织儿
25、童计划核酸疫苗与世界卫生组织儿童计划免疫长远目标（用一种疫苗预防多种疾免疫长远目标（用一种疫苗预防多种疾病）相吻合，不仅能预防疾病，还可作病）相吻合，不仅能预防疾病，还可作为治疗性疫苗，治疗一些复杂难治的疾为治疗性疫苗，治疗一些复杂难治的疾病，如病毒性肝炎、癌症等。病，如病毒性肝炎、癌症等。一、概述一、概述二、灭活疫苗二、灭活疫苗三、减毒活疫苗三、减毒活疫苗四、亚单位疫苗四、亚单位疫苗五、活载体疫苗五、活载体疫苗六、核酸疫苗六、核酸疫苗八、治疗性疫苗八、治疗性疫苗 植物疫苗植物疫苗（plant-based vaccine）：）：亦亦称转基因植物疫苗称转基因植物疫苗（transgenic pla
26、nt vaccine），是指将抗原基因导入植物细，是指将抗原基因导入植物细胞并在其中表达，人食用已表达目的抗胞并在其中表达，人食用已表达目的抗原的转基因植物后，可诱发特异性免疫原的转基因植物后，可诱发特异性免疫应答的新型疫苗。应答的新型疫苗。（1）建立整合抗原基因的稳定表达）建立整合抗原基因的稳定表达植株，并可通过无性或有性繁殖生产大植株，并可通过无性或有性繁殖生产大量的转基因植物。量的转基因植物。（2）建立瞬时表达植株，即利用基）建立瞬时表达植株，即利用基因工程植物病毒为载体，将抗原编码基因工程植物病毒为载体，将抗原编码基因插入到植物病毒基因中，再将重组病因插入到植物病毒基因中，再将重组病毒
27、株感染植物，抗原基因随病毒在植物毒株感染植物，抗原基因随病毒在植物体内复制而得以高效表达，获得高产量体内复制而得以高效表达，获得高产量的目的蛋白。的目的蛋白。（1）植物种子、块茎、果实等是蛋）植物种子、块茎、果实等是蛋白质很好的聚积和保存场所，使植物疫白质很好的聚积和保存场所，使植物疫苗苗的生产、运输和储存更的生产、运输和储存更为容易，免疫途径更简便、安全。为容易，免疫途径更简便、安全。（2）植物疫苗（抗原）通过胃内）植物疫苗（抗原）通过胃内酸性环境时，可受到细胞壁的保护，直酸性环境时，可受到细胞壁的保护，直接到达肠粘膜部位，诱发粘膜和全身免接到达肠粘膜部位，诱发粘膜和全身免疫应答，比传统的免
28、疫途径更有效。疫应答，比传统的免疫途径更有效。（3）植物疫苗不需严格的分离纯化）植物疫苗不需严格的分离纯化程序，经济价廉，可望替代传统的发酵程序，经济价廉，可望替代传统的发酵生产，有利于在发展中国家推广。生产，有利于在发展中国家推广。一、概述一、概述二、灭活疫苗二、灭活疫苗三、减毒活疫苗三、减毒活疫苗四、亚单位疫苗四、亚单位疫苗五、活载体疫苗五、活载体疫苗六、核酸疫苗六、核酸疫苗七、植物疫苗七、植物疫苗 的接种对象是健康人群，的接种对象是健康人群，多采用模拟自然感染过程的策略，一般多采用模拟自然感染过程的策略，一般为微生物的保护性抗原，成分较单纯，为微生物的保护性抗原，成分较单纯，主要用于免疫
29、预防作用，对机体无明显主要用于免疫预防作用，对机体无明显的病理损伤，使用安全可靠。的病理损伤，使用安全可靠。已广泛用于预防病原体已广泛用于预防病原体进化相对保守、自然感染可获得牢固免进化相对保守、自然感染可获得牢固免疫力、保护性免疫主要依赖于中和抗体疫力、保护性免疫主要依赖于中和抗体的传染病，如天花、脊髓灰质炎、麻疹的传染病，如天花、脊髓灰质炎、麻疹乙型肝炎、白喉、破伤风等。乙型肝炎、白喉、破伤风等。（therapeutic vaccine）的的接种对象是持续性感染患者，其抗原成接种对象是持续性感染患者，其抗原成分不像预防性疫苗那样单纯，可根据需分不像预防性疫苗那样单纯，可根据需要进行组合和调
30、整，例如，将微生物抗要进行组合和调整，例如，将微生物抗原（基因）与不同细胞因子（基因）构原（基因）与不同细胞因子（基因）构建成嵌合性疫苗建成嵌合性疫苗。治疗性疫苗旨在启动治疗性疫苗旨在启动Th1极化和有极化和有效的细胞免疫，打破机体的免疫耐受状效的细胞免疫，打破机体的免疫耐受状态，部分纠正机体的免疫缺陷，提高对态，部分纠正机体的免疫缺陷，提高对病原体特异性免疫应答水平，故特别强病原体特异性免疫应答水平，故特别强调佐剂的选用。调佐剂的选用。由于目前很多传染病、肿瘤等尚无由于目前很多传染病、肿瘤等尚无有效的治疗药物，而治疗性疫苗的不良有效的治疗药物，而治疗性疫苗的不良反应比化疗药物少，故治疗性疫苗
31、与药反应比化疗药物少，故治疗性疫苗与药物治疗可协同作用，提高机体的特异性物治疗可协同作用，提高机体的特异性免疫应答水平，加速康复，减少复发。免疫应答水平，加速康复，减少复发。目前，疫苗研制的主要问题是改进目前，疫苗研制的主要问题是改进免疫方法，简化免疫程序，提高疫苗的免疫方法，简化免疫程序，提高疫苗的稳定性及安全性，以及降低疫苗的生产稳定性及安全性，以及降低疫苗的生产成本。成本。一、解剖：一、解剖：肾上腺左右各一，分别位于左右肾上方、脊肾上腺左右各一，分别位于左右肾上方、脊柱两旁，相当于第一腰椎水平。每一肾上腺长柱两旁，相当于第一腰椎水平。每一肾上腺长46cm、宽、宽23cm、厚、厚0.30.
32、6cm、重、重46g。二、组织学二、组织学 皮质：由外皮质：由外内内 球状带：盐皮质激素球状带：盐皮质激素 束状带：糖皮质激素束状带：糖皮质激素 网状带：氮皮质激素网状带：氮皮质激素 髓质：分泌儿茶酚胺。人主要为肾上腺素（髓质：分泌儿茶酚胺。人主要为肾上腺素（85%）三、肾上腺皮质激素生物合成的调控三、肾上腺皮质激素生物合成的调控1、糖皮质激素：、糖皮质激素：下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质轴肾上腺皮质轴 严重的刺激可兴奋严重的刺激可兴奋ACTH-肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 的分泌。的分泌。下丘脑以上中枢神经部位也参与调节下丘脑以上中枢神经部位也参与调节 分泌有明显的昼夜节律性变化分泌有明
33、显的昼夜节律性变化反馈调节反馈调节 CRH +-ACTH +F2、盐皮质激素生物合成的调控、盐皮质激素生物合成的调控 肾素血管紧张素系统（肾素血管紧张素系统（PAS)血容量血容量、肾动脉压、肾动脉压、致密斑钠负荷、致密斑钠负荷、低血钠等、低血钠等 肾小球旁器肾小球旁器 肾素分泌肾素分泌 血管紧张素原（肝脏）血管紧张素原（肝脏）血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 肾上腺肾上腺醛固酮分泌醛固酮分泌肾脏潴钠肾脏潴钠血容量扩张血容量扩张肾动肾动 脉压力或容量脉压力或容量抑制肾素分泌抑制肾素分泌2、盐皮质激素生物合成的调控、盐皮质激素生物合成的调控电介质：电介质：钾离子：直接作用球状带钾离子：直接
34、作用球状带Aldo 钠离子：通过调节肾小球旁器细胞合成来影响钠离子：通过调节肾小球旁器细胞合成来影响Aldo合成合成 高钠饮食高钠饮食血容量血容量肾素合成肾素合成 Aldo 低钠饮食低钠饮食血容量血容量肾素合成肾素合成 AldoACTH：次要，使：次要，使Aldo分泌分泌心钠素（心钠素（ANP）多巴胺和血清素多巴胺和血清素 肾上腺与高血压疾病肾上腺与高血压疾病 皮质醇增多症皮质醇增多症 嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤 原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症 先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生皮质醇增多症皮质醇增多症一、概述一、概述 1912年由年由Harvery Cushing 首先报道，是首先报道
35、，是由多种病因引起的以高皮质醇为特征的临床综由多种病因引起的以高皮质醇为特征的临床综合征，主要表现为满月脸、多血质外观、向心合征，主要表现为满月脸、多血质外观、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病、性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病、骨质疏松等。骨质疏松等。二、病因（一）（一）ACTHACTH依赖性依赖性CushingCushing综合征综合征 1 1、CushingCushing病：垂体分泌病：垂体分泌ACTHACTH过多肾上腺皮质增生。占过多肾上腺皮质增生。占65-75%65-75%垂体垂体ACTH ACTH 腺瘤：最多见腺瘤：最多见 微腺瘤：微腺瘤：10mm10mm，多见，
36、多见，90%90%大腺瘤：大腺瘤：10mm,10mm,少见少见 垂体垂体ACTH ACTH 细胞癌：细胞癌：垂体垂体ACTH ACTH 细胞增生：细胞增生：0-14%0-14%2 2、异源性、异源性ACTHACTH综合征：垂体以外肿瘤分泌综合征：垂体以外肿瘤分泌ACTHACTH过多肾上腺皮质增生过多肾上腺皮质增生 、肺癌：、肺癌：50%50%，燕麦细胞或小细胞肺癌，燕麦细胞或小细胞肺癌 、胸腺癌：、胸腺癌：10%10%、胰腺或胰岛细胞癌：、胰腺或胰岛细胞癌：10%10%、其他：嗜铬细胞癌、甲状腺髓样癌、支气管腺癌等、其他：嗜铬细胞癌、甲状腺髓样癌、支气管腺癌等二、病因（二）二）ACTHACTH
37、非依赖性非依赖性CushingCushing综合征综合征 1 1、肾上腺皮质腺瘤：、肾上腺皮质腺瘤：15-20%15-20%，多为单侧、生长较慢、，多为单侧、生长较慢、体积较小、直径多为体积较小、直径多为2-4cm.2-4cm.2 2、肾上腺皮质癌：、肾上腺皮质癌：5%5%，生长较快、多数体积较大、，生长较快、多数体积较大、直径常直径常6cm6cm、易早期转移。、易早期转移。3 3、肾上腺皮质结节样增生、肾上腺皮质结节样增生二、病因（三）其他特殊类型的（三）其他特殊类型的CushingCushing综合征综合征 1 1、医源性、医源性CushingCushing综合征：综合征：服用外源性糖皮质
38、激素史，剂量服用外源性糖皮质激素史，剂量30-40mg30-40mg24h24h，持续，持续3-43-4月。月。甲减或肝病者服用正常人的半量即可产生甲减或肝病者服用正常人的半量即可产生 相当剂量的长效激素更易引起相当剂量的长效激素更易引起 局部应用地塞米松也可产生局部应用地塞米松也可产生 主要表现：向心性肥胖、紫纹。主要表现：向心性肥胖、紫纹。高血压、痤疮、多毛等不明显。高血压、痤疮、多毛等不明显。二、病因 2 2、周期性皮质醇增多症：、周期性皮质醇增多症：病因：下丘脑病变、垂体微腺瘤、空泡蝶鞍、支气管小细病因：下丘脑病变、垂体微腺瘤、空泡蝶鞍、支气管小细 胞型未分化癌。胞型未分化癌。机理：下
39、丘脑垂体肾上腺轴调节紊乱，原发灶周期性机理：下丘脑垂体肾上腺轴调节紊乱，原发灶周期性 分泌分泌ACTHACTH。诊断：出现两个以上周期发作才可诊断。诊断：出现两个以上周期发作才可诊断。三、高血压机理1、皮质醇加强去甲肾上腺素对心血管的收缩作用、皮质醇加强去甲肾上腺素对心血管的收缩作用2、中间代谢产物如、中间代谢产物如11-去氧皮质酮、皮质酮及去氧皮质酮、皮质酮及18-羟去氧羟去氧 皮质酮分泌皮质酮分泌钠、水潴留钠、水潴留3、皮质醇可加强心肌收缩力，提高搏出量和左心指数、皮质醇可加强心肌收缩力，提高搏出量和左心指数4、促进肝脏制造血管紧张素原、促进肝脏制造血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管紧血
40、管紧 张素张素 BP5、广泛小动脉硬化，可能是高血压的后果，也可加重高、广泛小动脉硬化，可能是高血压的后果，也可加重高 血压血压6、库欣病患者的高血压还可能与、库欣病患者的高血压还可能与ACTH和阿黑促皮素原和阿黑促皮素原（POMC）衍生的肽类有关）衍生的肽类有关四、临床表现（一）脂代谢紊乱与向心性肥胖（一）脂代谢紊乱与向心性肥胖 1、机理：、机理：(1)F脂肪代谢紊乱脂肪代谢紊乱胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛高胰岛 素血症素血症 (2)F拮抗胰岛素作用拮抗胰岛素作用胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰高胰 岛素血症岛素血症 (3)F 增加食欲增加食欲 体重体重 胰岛素促进脂肪合成胰岛素促进脂肪合成,尤其脸和
41、躯干尤其脸和躯干(对胰岛素敏感对胰岛素敏感)脂肪重新分布脂肪重新分布向心性肥胖。向心性肥胖。2、表现：满月脸、水牛背、悬垂腹、锁骨上窝脂肪垫。、表现：满月脸、水牛背、悬垂腹、锁骨上窝脂肪垫。四、临床表现（二）蛋白质代谢障碍（二）蛋白质代谢障碍 1、蛋白质分解加速、合成减少、蛋白质分解加速、合成减少肌肉萎缩无力肌肉萎缩无力 2、皮肤变薄、皮肤变薄可见皮下毛细血管可见皮下毛细血管 3、皮肤弹力纤维断裂、皮肤弹力纤维断裂宽大紫纹宽大紫纹 4、骨质疏松、骨质疏松腰背疼痛、脊椎畸形、身材变矮腰背疼痛、脊椎畸形、身材变矮（三）糖代谢异常：（三）糖代谢异常：IGT、糖尿病、糖尿病 机理机理（1）高皮质醇血症
42、）高皮质醇血症糖异生增加糖异生增加 （2）高皮质醇血症对抗胰岛素降血糖高皮质醇血症对抗胰岛素降血糖血糖血糖 （3）CushingCushing综合征综合征胰腺病变胰腺病变胰岛素分泌胰岛素分泌四、临床表现（四）高血压、低血钾与碱中毒（四）高血压、低血钾与碱中毒 1 1、机理：、机理：F F可潴钠排钾可潴钠排钾高血压、低血钾氢离子高血压、低血钾氢离子 排泄排泄 代谢性碱中毒代谢性碱中毒 2 2、特点：、特点：CushingCushing综合征：高血压轻综合征：高血压轻-中度中度 轻度低血钾性碱中毒轻度低血钾性碱中毒 异源性异源性ACTHACTH综合征和肾上腺皮质癌：低血钾性综合征和肾上腺皮质癌：低
43、血钾性 碱中毒明显碱中毒明显（五）骨质疏松（五）骨质疏松 1 1、机理：、机理：F F 降低骨胶原转化降低骨胶原转化 2 2、表现：腰背痛、病理性骨折（肋骨和胸腰椎）、表现：腰背痛、病理性骨折（肋骨和胸腰椎）、身材变矮。身材变矮。四、临床表现（六）性腺功能紊乱（六）性腺功能紊乱 1、机理：抑制下丘脑、机理：抑制下丘脑-垂体的促性腺激素分泌垂体的促性腺激素分泌 2、表现：、表现：女性：月经紊乱、闭经、排卵不正常女性：月经紊乱、闭经、排卵不正常受孕受孕 男性：性功能减退、阳痿、阴茎萎缩、睾丸缩小男性：性功能减退、阳痿、阴茎萎缩、睾丸缩小（七）造血与血液系统改变（七）造血与血液系统改变 1、表现：、
44、表现：RBC、HB、WBCWBC、中性粒细胞、中性粒细胞 淋巴细胞淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜酸性粒细胞 2、机理：、机理：F可刺激骨髓造血可刺激骨髓造血 RBC、WBCWBC F促促淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡、嗜酸性粒细胞再分布、嗜酸性粒细胞再分布四、临床表现（八）感染（八）感染 毛囊炎、牙周炎、结核播散、泌尿系感染、体癣等毛囊炎、牙周炎、结核播散、泌尿系感染、体癣等（九）精神障碍（九）精神障碍 1、表现：欣快感、失眠、注意力不集中、情绪不稳定、表现：欣快感、失眠、注意力不集中、情绪不稳定、少数精神分裂症样表现。少数精神分裂症样表现。2、机理、机理 （1）糖皮质激素可调节情感、认知和成瘾行为）糖
45、皮质激素可调节情感、认知和成瘾行为 （2）患者海马有可逆性损害）患者海马有可逆性损害 （3）过早出现大脑皮质萎缩）过早出现大脑皮质萎缩五、诊断（一）诊断筛选（一）诊断筛选 1 1、24H24H尿游离皮质醇：尿游离皮质醇：339.36nmol339.36nmol24h24h，高度可疑，高度可疑 551.8nmol551.8nmol24h24h，诊断意义，诊断意义 2 2、血皮质醇：早期昼夜节律消失，单次测定意义不可靠、血皮质醇：早期昼夜节律消失，单次测定意义不可靠 3 3、1mg1mg地塞米松抑制试验：地塞米松抑制试验：血皮质醇血皮质醇5g5gd ld l正常正常 血皮质醇血皮质醇5-10g5-
46、10gdldl可疑可疑 血皮质醇血皮质醇10g10gdldl有诊断意义有诊断意义 （二）病因诊断1 1、临床表现、临床表现 支持双侧肾上腺增生（库欣病）：支持双侧肾上腺增生（库欣病）：发展慢发展慢 蛋白分解症状明显如骨质疏松、多血质、宽大紫纹蛋白分解症状明显如骨质疏松、多血质、宽大紫纹 皮肤色素沉着皮肤色素沉着 能被大剂量地塞米松抑制能被大剂量地塞米松抑制 支持肾上腺腺瘤诊断支持肾上腺腺瘤诊断 女性多见女性多见 病程短病程短 肥胖较匀称、多血质、紫纹相对较轻肥胖较匀称、多血质、紫纹相对较轻 皮肤色素较病前淡皮肤色素较病前淡 不能被大剂量地塞米松抑制不能被大剂量地塞米松抑制支持肾上腺恶性肿瘤的诊
47、断支持肾上腺恶性肿瘤的诊断 7 7岁多见，发病快，早期即有转移。腹部可扪及包块，岁多见，发病快，早期即有转移。腹部可扪及包块，库欣综合征的临床症状不明显，恶性程度低的患者临床表库欣综合征的临床症状不明显，恶性程度低的患者临床表现类似腺瘤。男性化症状较显著，碱中毒、低血钾，肾上现类似腺瘤。男性化症状较显著，碱中毒、低血钾，肾上腺皮质激素分泌不受腺皮质激素分泌不受ACTHACTH兴奋。兴奋。支持异位支持异位ACTHACTH分泌综合征：分泌综合征：病情发展快病情发展快 皮肤色素深皮肤色素深 X X线可显示肺部肿块线可显示肺部肿块 低血钾低血钾 碱中毒碱中毒2 2、实验室检查对病因诊断的意义、实验室检
48、查对病因诊断的意义 ACTH ACTH测定测定 病名病名 ACTHACTH水平水平 肾上腺癌肾上腺癌 肾上腺腺瘤肾上腺腺瘤 N or N or 肾上腺增生（库欣病）肾上腺增生（库欣病）异位异位ACTHACTH综合征综合征 66.06pmol66.06pmolL L 小剂量地塞米松抑制试验（小剂量地塞米松抑制试验（2mg2mg2 2天）天）单纯性肥胖：抑制率单纯性肥胖：抑制率50%50%库欣综合征：不能被抑制库欣综合征：不能被抑制大剂量地塞米松抑制试验（大剂量地塞米松抑制试验（8mg8mg2 2天）天）库欣病：抑制率库欣病：抑制率50%50%肾上腺腺瘤或癌：抑制率肾上腺腺瘤或癌：抑制率50%50
49、%ACTHACTH试验：试验：方法：方法：ACTH 25 mg ACTH 25 mg 静脉点滴静脉点滴8h8h2 2天天 结果判断：结果判断：24h24h尿尿17-OH17-OH显著显著达达3-73-7倍倍皮质增生皮质增生 17-OH17-OH轻度轻度，约，约2 2倍倍肾上腺皮质腺瘤肾上腺皮质腺瘤 17-OH17-OH不变不变肾上腺皮质癌和异位肾上腺皮质癌和异位ACTHACTH综合征综合征 3 3、图象诊断、图象诊断B B超：肾上腺腺瘤大多超：肾上腺腺瘤大多1.5cm1.5cm。为。为B B超可检出范围。超可检出范围。价廉、无损伤性、可反复检查。应为首选。价廉、无损伤性、可反复检查。应为首选。
50、13I13I碘胆固醇扫描：能显示腺瘤部位和功能碘胆固醇扫描：能显示腺瘤部位和功能 腺瘤：腺瘤侧显影，对侧往往不显影腺瘤：腺瘤侧显影，对侧往往不显影 图象界限不如图象界限不如CTCT清晰，可省略。清晰，可省略。CTCT：分辨率高：分辨率高 双肾上腺腺瘤检出率近乎双肾上腺腺瘤检出率近乎100%100%，垂体微腺瘤检出率约垂体微腺瘤检出率约36-50%36-50%，直径，直径5mm5mm常难以分辨。常难以分辨。（4 4）MRIMRI：垂体微腺瘤检出率约：垂体微腺瘤检出率约50-60%50-60%六、治疗六、治疗1、作用于垂体的治疗：、作用于垂体的治疗：蝶鞍明显增大蝶鞍明显增大经颅手术经颅手术 垂体微
