1、第十一章 细胞癌变与癌细胞 肿瘤（tumor）在致瘤因素作用下，细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致异常增生。良性肿瘤：不播散，与周围组织边界明显。恶性肿瘤：癌症(cancer)，生长快、迁移性。肿瘤组织由实质和间质两部分构成，实质是肿瘤细胞，间质由结缔组织和血管组成。癌细胞癌细胞 （cancer cell cancer cell）:由正常细胞转化成的不受控制的恶性增殖的由正常细胞转化成的不受控制的恶性增殖的细胞。细胞。转化细胞转化细胞 (transformed cell):(transformed cell):体外生长的正常细胞受肿瘤病毒感染后体外生长的正常细胞受肿瘤病毒感染后,在形
2、态在形态和生理代谢各方面都产生了癌细胞特征的细胞。和生理代谢各方面都产生了癌细胞特征的细胞。一、细胞癌变的过程和主要特性培养中的正常和转化的培养中的正常和转化的3T33T3细胞（小鼠胚胎成细胞（小鼠胚胎成纤维细胞）外表的扫描电镜图像纤维细胞）外表的扫描电镜图像左图为正常细胞，扁平接触，单层排列；右图左图为正常细胞，扁平接触，单层排列；右图为转化细胞，呈球形，表面有小突起和圆泡，为转化细胞，呈球形，表面有小突起和圆泡，细胞趋向叠摞生长。细胞趋向叠摞生长。tumor cellsnormal tissue肿瘤侵袭与转移n肿瘤侵袭肿瘤侵袭 (tumor invasion),(tumor invasio
3、n),是指恶性肿瘤是指恶性肿瘤从其起源部位沿组织间隙向周围组织侵润的过从其起源部位沿组织间隙向周围组织侵润的过程，其标志是肿瘤细胞突破基底膜程，其标志是肿瘤细胞突破基底膜,构成肿瘤构成肿瘤转移的第一步。转移的第一步。肿瘤转移(tumor metastasis),是指恶性肿瘤从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，至靶组织或靶器官，长出与原发肿瘤不相连而组织学类型完全相同的肿瘤，这一过程称为转移。其中发生于原发部位的肿瘤称为原发瘤；经过转移而形成的肿瘤称为转移瘤或继发瘤。肿瘤的侵袭与转移是两个既有联系又具不同特点的过程。其中，侵袭性生长是肿瘤转移的前提和基础，而转移是侵袭的继续与发展。但肿瘤的侵袭性生
4、长并不一定都伴有转移。laminin receptortype collagen in basal laminabinding to laminindigestion of basal lamininby type collagenasemotility肿瘤的侵袭normaldysplasiacarcinomaIn situmalignant carcinoma肿瘤的侵袭肿瘤侵袭与转移benign tumor inbronchial epitheliumbasallaminabreak through basal laminainvade capillarycapillarytravel th
5、rough bloodstream(less than 1 in 1000 cells with surviveto form metastases)adhere to capillary wallin liverescape from capillary(extravasation)proliferate to formmetastasis in liver肿瘤侵袭与转移支气管上支气管上皮组织皮组织癌的解剖和显微图像癌的解剖和显微图像左图为肺癌转移到肝中的解剖图像；右图为左图病灶切片左图为肺癌转移到肝中的解剖图像；右图为左图病灶切片的显微图像，小的深染癌细胞侵入浅染的正常肝细胞之间的显微图像
6、，小的深染癌细胞侵入浅染的正常肝细胞之间（核深染：由于癌细胞核染色质增多，颗粒变粗，核深染，（核深染：由于癌细胞核染色质增多，颗粒变粗，核深染，有的可呈墨水滴样，同时因核内染色质分布不均，核的染有的可呈墨水滴样，同时因核内染色质分布不均，核的染色深浅不一）。色深浅不一）。二、癌细胞的主要特征 形态特征 核质比显著高于正常细胞，可达1:1；出现巨核、双核或多核。线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生；细胞骨架紊乱，外形改变；细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗体；质膜结构变化。生理特征 细胞周期失控，无限分裂（如 Ehrlich腹水癌细胞系自1932年连续传代至今）具有迁移性 接触抑制丧失 细胞黏着性
7、减弱，贴壁性下降 对生长因子需要量降低 代谢旺盛 线粒体功能障碍 可移植性，如人的癌细胞可移植到鼠体，形成移植瘤。growth mediumplastic tissue culture dishcontact-inhibitedmonolayer ofnormal cellsmultilayer ofuninhibitedcancer cells细胞接触抑制功能丧失细胞接触抑制功能丧失三 肿瘤形成的外因 根据其性质分为：化学、生物和物理致癌物三大类 根据它们在致癌过程中的作用，可分为：启动剂：可直接改变DNA的成分或结构。促进剂：本身不能诱发肿瘤，但有促进作用。如糖精可促进膀胱癌的发生，苯巴比
8、妥促进肝癌的发生。完全致癌物：兼具启动和促进两种作用。亚硝胺类，能引起消化系统肿瘤；多环芳香烃类，如苯并芘。芳香胺类，如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症；烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等；氨基偶氮类，如人工奶油黄色染料，可引起肝癌；碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶；氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。元素，如铬、镍、砷。1、化学致癌物 化学致癌物的作用机理：可与 DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用，引起碱基颠换、缺失，DNA交联、断裂，染色体畸变等。引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。肿瘤病毒 逆转录病毒，如：人T淋巴细胞白血病病毒（HTLV）、ATLV、HIV、RSV等病毒
9、；乙型肝炎病毒（HBV）：原发性肝癌（PLC）。人乳头瘤状病毒（HPV）：生殖道肿瘤。EpsteinBars病毒（EBV）；与儿童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。后三类都是DNA病毒。2、生物性致癌因素HIVHerpes VirusAdenovirusMouse Leukemia Virus 目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉毒素（aflatoxin）有许多种，是一类杂环化合物，其中黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起肝癌。3、物理因素（1）、电离辐射 辐射致癌的机制：染色体或基因的突变
10、；基因表达改变；激活潜伏的致癌病毒。（2）、紫外线 可引起细胞DNA断裂、交联和染色体畸变，抑制皮肤的免疫功能，诱发皮肤癌、基底细胞癌和黑色素瘤。四 肿瘤形成的内因 恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变。细胞内与细胞增殖相关的基因，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。原癌基因的产物主要包括：生长因子，如sis；生长因子受体，如fms、erbB；信号转导组分，如src、ras、raf；细胞周期蛋白，如cyclin D；细胞凋亡调控因子，如bcl-2；转录因子，如myc、fos、jun。1、原癌基因(oncogene)1.生长
11、因子2.生长因子受体3.信号转导组分4.细胞周期蛋白5.细胞凋亡调节蛋白6.转录因子原癌基因 功能 相关肿瘤 sis 生长因子 Erwing 网瘤 erb-B 受体酪氨酸激酶，EGF 受体 星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌 fms 受体酪氨酸激酶，CSF-1 受体 髓性白血病 ras G-蛋白 肺癌，结肠癌，膀胱癌，直肠癌 src 非受体酪氨酸激酶 鲁斯氏肉瘤 Abl-1 非受体酪氨酸激酶 慢性髓性白血病 raf MAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶 腮腺肿瘤 vav 信号转导连接蛋白 白血病 myc 转录因子 Burkitt 淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病 myb 转录因子 结肠癌 f
12、os 转录因子 骨肉瘤 jun 转录因子 erb-A 转录因子 急性非淋巴细胞白血病 bcl-1 cyclinD1 B 细胞淋巴瘤 基因本身或其调控区发生变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。1、点突变：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因仅有一个核苷酸的变异。2、基因扩增：存在于某些造血系统恶性肿瘤中，如前髓细胞性白血病中，c-myc扩增832倍。原癌基因的激活 3、染色体重排：染色体的易位，使原癌基因处于活跃转录基因强启动子的下游，将产生过度表达。如Burkitt淋巴瘤细胞的染色体易位，使c-myc与IG重链基因的调控区为邻。4、插入突变：某些逆
13、转录病毒，具有冗长末端重复序列(LTR)，含有启动子、增强子，插入基因组后引起下游基因过表达。抑癌基因的作用：抑制细胞增殖；促进细胞分化和抑制细胞迁移。抑癌基因的产物主要包括：转录调节因子：如Rb、p53；负调控转录因子：如WT；周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p21；ras GTP酶活化蛋白：如NF-1；DNA修复因子：如BRCA1、BRCA2；磷酸脂酶：如PTEN；细胞粘附分子：如DCC。2、抑癌基因抑癌基因 功能 相关肿瘤 Rb 转录调节因子 RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、结肠癌 p53 转录调节因子 星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳癌、成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷状
14、细胞肺癌 WT 负调控转录因子 WT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母细胞瘤 NF-1 GAP，ras GTP 酶激活因子 神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏细胞瘤、神经纤维瘤 DCC 细胞粘附分子 直肠癌 p21 CDK 抑制因子 前列腺癌 p15 CDK4、CDK6 抑制因子 成胶质细胞瘤 BRCA1 DNA 修复因子，与 RAD51 作用 乳腺癌、卵巢癌 BRCA2 DNA 修复因子，与 RAD51 作用 乳腺癌、胰腺癌 PTEN 磷酯酶 成胶质细胞瘤 Rb gene:The first tumor suppressor gene in patient with retinoblasto
15、map53:Guardian of the genomePathways leading to cancer五 肿瘤干细胞 肿瘤干细胞（Cancer Stem Cell）是指肿瘤组织中少数具有自我更新,无限增殖分化潜能的细胞，能驱动肿瘤的形成和生长。肿瘤干细胞 1.自我更新能力和不定分化潜能 2.相似的细胞表面标志 3.一些相同的细胞信号调节通路(如Notch,Wnt,BMI信号通路等)肿瘤干细胞研究的意义 肿瘤干细胞的存在证据：Bruce等人发现，由小鼠腹水分离得到骨髓瘤细胞，其中的极少部分（0.01%1%）可在体外培养实验中形成集落。Hamburger等人发现，在人肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤等肿瘤细胞的体外培养实验中，仅有0.1%可形成集落。具有形成集落的能力具有形成集落的能力
