1、1肝窦阻塞综合征 肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)，又称肝小静脉闭塞病(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)，是由各种原因导致 的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞水肿、坏死、脱落进而形成微血栓，引起肝内淤血、肝功能损伤和门静脉高压的一种肝脏血管性疾病。2002 年，DeLeve 等基于实验和病理研究发现，建议 以 HSOS 代替 HVOD。在近年发表的文献中上述 两种名称均有使用。（吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断 和治疗专家共识意见(2017 年，南京)）2肝血窦（hepatic
2、 sinusoid），肝血窦是相邻肝板之间的腔隙，是一种特殊的毛细血管。肝血窦的窦壁由肝细胞的细胞膜构成，故肝血窦的通透性较大，有利于肝细胞与血流之间进行物质交换。肝血窦内有肝巨噬细胞(又称为枯否细胞，Kupffer cell)，有较强的吞噬能力，为肝内重要的防御装置。在电镜下观察，肝血窦内皮细胞与肝细胞之间有一狭窄间隙，称窦周隙(Disse腔)。其内充满血浆，是肝细胞与血浆之间进行物质交换的场所。窦周隙内还有贮脂细胞，主要贮存维生素A。34 历史、病因和流行病学 HSOS 首先于 1953 年由牙买加医生 Hill 等报 道，作者分析患者病理改变后认为该病是由于肝内毛细血管阻塞所致，随着疾病
3、的进展最终发展成淤血性肝纤维化，推测病因可能是营养不良或摄入蛋 白质少，故称为浆液性肝病(serous hepatosis)15。1 年后，同为牙买加的医师 Bras 等报道了 5 例儿童因 食用狗舌草而导致肝大、腹水、黄疸等急性门脉高 压表现的临床病例，并发现了与 Hill 等研究相同的 病理改变，遂采用“HVOD”对该病进行命名16，此 后 HVOD 被世界各地的医师广为接受。1999 年 DeLeve 等用野百合碱给大鼠灌胃后发现，该病肝损 伤的最早期表现是肝窦内皮细胞损伤、脱落(红细 胞进入狄氏间隙)，后续才出现一系列的继发性损伤17。鉴于这些发现，DeLeve 等于 2002 年提出
4、以“HSOS”替代 HVOD 作为该病的诊断名称5。我国中草药一直被广泛使用。一些含 PA 的植 物，如菊科的土三七、千里光，豆科的猪屎豆，紫草 科的天芥菜等，因同样具有止血、止痛等功效，容易与主要产自云南的五加科三七(亦称参三七)相混 淆，服用后可能导致严重的 HSOS。其中以土三七 最常见，五加科三七不含 PA，不会引起 HSOS。通过检索 300 余篇以英文发表的 HSOS 相关文 献，发现西方国家的 HSOS 患者绝大多数发生在 HSCT 后，与大剂量化学治疗药物预处理等因素有关;其次也有实体瘤化学治疗、肝移植术后应用免疫抑制 剂相关的 HSOS 报道。我国鲜有骨髓造血干细胞移 植相关
5、肝窦阻塞综合征(hematopoietic stem cell trans-plantation-hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSCT-HSOS)的报道。国内以 PA-HSOS 为主，其中因 其中因 服用土三七导致的 HSOS 占 50.0%88.6%5病理和发病机制 PA-HSOS 动物模型的病理改变研究较为详细，而人体病理资料较少。大鼠模型的病理改变包 括:最先出现肝血窦内皮细胞超微结构受损;而后肝血窦堵塞的表现逐渐明显，内皮细胞损伤，窦壁破坏;其中，肝腺泡III区血窦淤血，肝板结构破 坏，肝细胞坏死和小叶间静脉内皮细胞损伤，管壁肿胀最为
6、显著。造模第 6 天，一些大鼠肝脏 病变恢复接近正常，另一些大鼠肝细胞受损改善，但血窦内、窦周和小叶间静脉内仍有大量胶原蛋白 沉积。人 PA-HSOS 的病理改变与大鼠模型表现高 度相似:典型表现为以肝腺泡III区为主的肝窦内皮 细胞肿胀、损伤、脱落，肝窦显著扩张充血;肝细胞 不同程度的肿胀、坏死，红细胞渗入狄氏间隙，肝内 小静脉管壁增厚，管腔狭窄、闭塞，无纤维化表现或 可见汇管区轻度纤维增生。(2)肝脏是 PA 损伤的主要靶器官，此外，部分种类 PA 还会导致肺动脉高压(A1)。（3）具体发病机制尚不清楚（Deleve LD，Mccuskey RS，Wang X，et al.Characte
7、rization of a reproducible rat model of hepatic veno-occlusive disease J.Hep-atology，1999，29(6):1779-1791.DOI:10.1002/hep.510290615.Shao H，Chen HZ，Zhu JS，et al.Computed tomography findings of hepatic veno-occlusive disease caused by Sedum aizoon with histopathological correlation J.Braz J Med Biol R
8、es，2015，48(12):1145-1150.DOI:10.1590/1414-431X20154563.土三七导致人肝窦阻塞综合征(发病后 7 d)病理特征为 以肝腺泡III区为主的肝窦显著扩张、充血，肝细胞不同程度的肿 胀、坏死，红细胞渗入狄氏间隙，肝内小静脉管壁增厚，管腔狭 窄、闭塞 苏木精-伊红染色 中倍放大 南京大学医学院附属鼓楼 医院病理科 6临床表现和实验室检查 PA-HSOS 的主要临床表现包括腹胀、肝区疼 痛、纳差、乏力、腹水、黄疸、肝脏肿大等。患者多 数在服用含 PA 植物后 1 个月内发病，也可经过较 长时间后出现临床症状。体格检查有不同程度的 皮肤巩膜黄染、肝区叩击
9、痛、移动性浊音阳性，严重 者合并胸水和下肢水肿。一些重度或治疗无效、病情进行性加重的患者可以并发感染(以呼吸系统为 主)和(或)肝肾功能衰竭，并可导致死亡。慢性期 患者可缺少部分典型表现，或仅表现为顽固性腹水 和门静脉高压相关并发症。大多数患者的血常规没有明显异常，合并感染 时有白细胞升高，一些严重患者可表现为血小板进 行性降低。肝功能异常主要表现为血清总胆红素 升高，范围多在 17.1 85.5 mol/L，还可有 ALT、AST 和(或)ALP、GGT 的升高，少部分重度患者或 并发门静脉血栓导致肝功能恶化时，血清胆红素显 著升高42。凝血功能大都正常或仅有 PT 及 APTT 的轻度延长
10、，但 D 二聚体升高较常见。腹水性质符 合典型的门静脉高压性腹水表现，SAAG11 g/L。有文献报道，PA-HSOS 患者外周血均能检测到 一定浓度 PPAs，对临床诊断患者是否服用含 PA 的 植物或药物特异性强。检测方法:采集 250 L 血 清，采用超高效液相色谱-质谱法定量检测。以脱氢 野百合碱与谷胱甘肽反应合成的吡咯-GSH 复合物 7，9-二谷胱甘酰 DHR 建立标准曲线，所测得浓度是 所有 PPAs 释放的吡咯基团的浓度。7影像学检查 影像学检查是临床怀疑 PA-HSOS 时的必查项 目。PA-HSOS 二维超声的典型表现包括:肝脏 弥漫性肿大;肝实质回声增粗增密，分布不均匀，
11、可 见沿肝静脉走行的“斑片状”回声减低区;腹腔积液。彩色多普勒超声的表现是门静脉、脾静脉内径正常，血流速度减慢(25 cm/s)。超声造影的 表现为动脉期呈“花斑样”不均匀增强;门静脉充盈缓慢;肝动脉-肝静脉渡越时间延长。典型 CT 表现包括:(1)肝脏弥漫性肿大，平扫显示肝实质密度不均匀减低;(2)增强动脉期 肝实质一般强化不明显，少数见斑片状强化；静脉期和 平衡期肝实质呈特征性“地图状”、“花斑样”不均匀 强化，第二肝门为中心环绕三 支肝静脉“爪形”强化相似，该征象可能具有特异性。门静脉周围出现的低密度水肿带称为“晕 征”;(3)尾状叶、肝左外叶受累稍轻，肝静脉周围肝实质强化程度较高，呈现
12、特征性“三叶草征”，肝静 脉管腔狭窄或显示不清，下腔静脉肝段受压变细;(4)通常合并腹水、胸水、胆囊壁水肿和胃肠壁水肿 等肝外征象。急性期患者较少合并脾大、食 管胃静脉曲张等征象。MRI 的典型表现包括:平扫表现为肝脏体积增 大和大量腹水，肝脏信号不均，3 支肝静脉纤细或显示不清;T2 加权成像(T2-weighted imaging，T2WI)表现为片状高信号，呈“云絮”状。MRI 动态增强扫 描表现为动静脉期不均匀强化，呈“花斑”状，延迟期强化更明显。8土三七导致人急性肝窦阻塞综合征的 CT 表现 3A:上腹部 CT 平扫示肝脏弥漫性肿大，肝实质密度均匀减低，腹腔积液;3B:上腹部 CT
13、平扫示肝脏形态饱满，肝实质密度不均匀减低，腹腔大量积液;3C:上腹部 CT 平扫示肝脏不均匀分布斑片状低密度影，脾脏形态饱满，肝 周、脾周及腹腔积液;3D:上腹部 CT 扫描动脉期示肝脏“地图状”、“花斑样”不均匀强化，肝动脉及其分支形态增粗，胃黏膜明显强化，腹腔 大量积液;3E:上腹部 CT 扫描平衡期矢状位重建图像示下腔静脉肝段受压变细，管腔通畅 9超声仅作为初筛检查，腹部增强 CT 和(或)MRI 检 查的典型表现对 PA-HSOS 的诊断和鉴别诊断具有重要价值。A-HSOS 需注意与 BCS、失代偿期肝硬化、急性重 型肝炎等疾病鉴别。诊断及鉴别诊断10根据 PA-HSOS 病程和临床表
14、现的不同特点，大体上 可将其分为急性期/亚急性期、慢性期。急性期/亚 急性期:一般指起病 3 d 至 4 周以内，患者有腹胀、肝区疼痛、腹水，肝脏迅速肿大、叩击痛，可伴有纳 差、恶心、呕吐等症状，绝大部分患者可有黄疸。慢 性期:病程一般在发病数月以后，以腹水和(或)食 管胃静脉曲张破裂出血等门静脉高压并发症为主 要 表 现，与 失 代 偿 期 肝 硬 化 的 临 床 表 现 相 似。按疾病程度分为轻度、中度和重度:轻度 HSOS 具有自限性，不需要治疗;中度 HSOS 经积极的 对症支持治疗尚能恢复;重度 HSOS 治疗 100 d 后仍 无好转，多合并多脏器功能衰竭，可导致死亡。但 该分度为
15、回顾性，对临床治疗指导意义有限。11图 1A，1B 为 HSOS 同一患者，平扫肝实质密度不均匀减低，增强后肝实质地图样强化，以第二肝门为中心沿肝静脉呈“火焰状”强化图 2A 2D 为同一患者。图 2A 为平扫肝实质信号不均。图 2B 可见增强后以第二肝门为中心沿肝静脉呈“火焰状”强化，并可见下腔静 脉狭窄。图 2C 见格林森鞘积液。图 2D 为镜检:肝窦扩张、淤血，淤血区肝细胞肿胀伴脂肪变性，肝小静脉内皮肿胀伴管壁增厚、狭窄、纤维 组织增生(HE 200)（肝窦阻塞综合征的临床及影像学特点分析 唐 栋1，2，王晓嫚2，丁建平2，陈祖华1）12图l一9女，72岁。图1为MR平扫T1(第一肝门水
16、平)，示肝实质信号不均匀减低，门静脉显示不清，肝静脉分支和肝段下腔静脉变细 呈低信号，其周围肝实质呈环状相对较高信号。图2为MR平扫T2wI(第一肝门水平)，示肝实质信号相对均匀增高，门静脉流空减弱，门 静脉周围间隙增宽，门静脉肝内分支细小或显示不清。图3为MRI动态增强门静脉期(第二肝门水平)，示3支肝静脉均强化，下腔静脉强 化呈“逗号征”，相对低信号区沿门静脉分支区域呈楔形分布，相对高信号区沿下腔静脉和肝静脉分布。图4为MRI动态增强门静脉期(第 一肝门水平)，示门静脉主干及肝静脉分支强化，并见“门静脉周围套”、肝静脉(白箭)和下腔静脉(黑箭)周围“晕征”呈相对低信号。图5 为MRI动态增
17、强延迟期(第一肝门水平)，示肝脏强化范围扩大，肝静脉和下腔静脉周围“晕征”更明显。图6为DWl(第一肝门水平)，示肝 实质信号不均匀减低，明显低于脾脏，其高低信号区的分布特性与图3，4类似。图7为图6的ADC图，示肝的ADC值较脾高，图中方框为 测量ADC值的兴趣区。肝的ADC值为(1.4l一2.41)10.3 mm2/s，脾的ADC值为(0.881.31)10_3 mm2/s。图8为CT增强门静脉期(第二肝门水平)，肝实质强化与MR类似，肝静脉显示不清。图9为3个月后复查CT增强门静脉期(第二肝门水平)，肝脏均匀强化，肝静 脉和下腔静脉显示清晰，胸、腹水消失。（四例土三七引起肝窦阻塞综合征的
18、MRI表现 耿才正 高燕 樊树峰）13患者男，70岁。因“间断腹痛2个月，腹胀1个月”于 2014年12月5日人院。患者自述中上腹隐痛，伴腹胀、纳 差，无发热、盗汗、水肿、泡沫尿，无呼吸困难。饮酒30余年，530白酒23两/d。患者4个月前自己种植“三七”并泡酒 饮用。14肝窦阻塞综合征 CT 表现 CT manifestations of four hepatic sinusoidal obstructive syndrome 杨 春 静,李 建 平,是 德 海 15肝窦阻塞综合征 1 例 仝开军，舒荣宝，王周月16土三七致肝窦阻塞综合征的 CT 及 MRI 诊断 叶天和1718肝窦阻塞综合征 35例临床分析及文献复习 张艳亭，李 爽，周东辉，李 军 19治疗对症支持是 PA-HSOS 的基础治疗(B1)。(11)急性期/亚急性期 PA-HSOS 患者排除禁忌证后应 尽早给予抗凝治疗，可选择单用低分子肝素或酌情联用华法林，亦可序贯口服华法林(B1)。糖皮质激素、前列腺素 E1 等治疗 PA-HSOS 疗效尚 不确定(D1)。对于内科治疗效果不佳者，在充分评估获益及风 险后，可考虑行 TIPS 控制顽固性腹水和门静脉高压(B1)。对于合并肝衰竭内科治疗无效的患者，可考虑行 肝移植术(C1)。2021谢谢大家22
