1、胃肠间质瘤的晚期治疗（优选）胃肠间质瘤的晚期治疗GIST治疗简史1998 2001 2002 2003 2005 2008 2009 2010 2011 c-KIT 基因基因Zero PatientB2222BFR14EORTC62005/S0033-Meta GISTACOSOG Z9001SSG XVIIILi J et al.EJSORTOG 0132正在进行正在进行:EORTC 62024,PERSIST研究研究FDA 批准晚期适应症sFDA 批准晚期适应症FDA 批准辅助适应症sFDA 批准辅助适应症1998年首次报道kit基因突变导致GIST的发生Prof.Heikki Joens
2、uuZero PatientZero PatientN Engl J Med,Vol.344,No.14 April 5,200150岁女性GIST患者经多次手术和化疗后出现肿瘤复发和转移。然后给予伊马替尼治疗伊马替尼治疗前肝脏多发转移灶治疗4周后肿瘤出现囊性变治疗8个月后转移灶缩小，部分转移灶消失NCCN推荐伊马替尼为不可切除，复发或转移GIST的标准一线治疗 NCCN推荐伊马替尼为不可切除，复发或转移GIST的标准一线治疗 外显子9突变的GIST患者一线标准药物高剂量伊马替尼 标准剂量400mg/天；如果KIT外显子9突变推荐剂量800mg/天转移复发转移复发/不可切除的不可切除的GIST
3、伊马替尼治疗伊马替尼治疗 400mg/日日继续伊马替尼治疗继续伊马替尼治疗400mg/日日疾病控制疾病控制残留病灶残留病灶考虑手术切除残余病灶考虑手术切除残余病灶疾病进展（参考右侧治疗）疾病进展（参考右侧治疗）继续伊马替尼治疗继续伊马替尼治疗400mg/日日继续伊马替尼治疗继续伊马替尼治疗400mg/日日对伊马替尼反对伊马替尼反应良好应良好疾病进展疾病进展手术手术疾病进展疾病进展增加伊马替尼剂量到增加伊马替尼剂量到800mg/日日舒尼替尼舒尼替尼治疗治疗进入临床试验进入临床试验局灶性进展局灶性进展全面进展全面进展中国GIST诊断治疗专家共识 V2011GIST 晚期治疗中国共识晚期GIST治疗
4、的临床研究B2222研究设计期、前瞻性、开放性、多中心、随机研究主要终点:OS次要终点:ORR,TTP和安全性不可手术或转移性不可手术或转移性 GIST GIST(N=147)(N=147)组织学确认的成人患者组织学确认的成人患者,表达表达CD117CD117抗原的不可手术切抗原的不可手术切除或转移性除或转移性可测量（可测量（SWOGSWOG原则）原则）ECOGECOG评分小于或等于评分小于或等于2 2（后来（后来修正为小于或等于修正为小于或等于3 3）预期生存期至少预期生存期至少6 6个月个月足够的造血，肾脏，和肝功能足够的造血，肾脏，和肝功能伊马替尼(400 mg/d)伊马替尼(600 m
5、g/d)随机分组随机分组(1:1)(1:1)Arnold R.et al.JCO 2009 27(28):4656-6384%Charles D Blanke.Journal of clinical oncology 2008;26(4):620-584%患者临床获益患者临床获益3倍延长中位生存时间至倍延长中位生存时间至57个月个月治疗中位起效时间治疗中位起效时间12周周B2222试验结果首次报道药物浓度不足明显影响伊马替尼疗效 B2222研究的回顾性分析显示 患者血药浓度一旦低于1110ng/ml，整体TTP缩短约2/3。11.3m VS 30.6m VS 33.1m(p=0.01)GD D
6、emetri,et al.J Clin Oncol.2009;27(19):3141-7B2222研究意义u美国FDA罕见地仅靠一个II期试验数据就批准了新药的适应症u奠定了格列卫治疗转移性/不可切除GIST的标准一线地位u确认伊马替尼400mg/d为起始治疗剂量u首次报道患者临床获益所需的最低血药浓度为1110 ng/mlMetaGIST 研究设计OS:总生存；PFS:无疾病进展生存1.Benjamin RS et al Proc Am Soc Clin.Oncol.2003;22:814.Abstract 3271.2.Rankin C et al Proc Am Soc Clin Onc
7、ol.2004;23:815.Abstract 9005.3.Verweij J et al Proc Am Soc Clin Oncol.2003;22:814.Abstract 3272.伊马替尼400mg/天伊马替尼800mg/天转移性或不可切除的GIST(n=1640)US组间SWOG S0033研究：OS和PFS是主要终点1，2EORTC62005研究：PFS是主要终点3转移性或不可切除GIST进展后加量至800mg，仍有1/3的患者受益 晚期GIST 随机分组 400mg/d，进展后转到800mg/d 800mg/d(400mg bid)R400mg/d800mg/d表达CD117
8、抗原的不可手术切除或转移性2004;23:815.400mg伊马替尼失败后的选择从现有的数据看，伊马替尼400mg进展后加量治疗，约有1/3患者仍有机会获得疾病控制。非可测病灶无明显进展。期、前瞻性、开放性、多中心、随机研究400mg伊马替尼失败后的选择瘤内新生结节或已存在的瘤内结节体积增加。GIST 晚期治疗中国共识表达CD117抗原的不可手术切除或转移性期、前瞻性、开放性、多中心、随机研究Rankin C et al Proc Am Soc Clin Oncol.sFDA 批准辅助适应症伊马替尼治疗中发生疾病进展2003;22:814.伊马替尼治疗前肝脏多发转移灶首次报道患者临床获益所需的
9、最低血药浓度为1110 ng/ml之后若伊马替尼加量后仍进展或不耐受，二线标准治疗药物是舒尼替尼。伊马替尼治疗 400mg/日治疗8个月后转移灶缩小，部分转移灶消失EORTC 62005&S0033 基因分析表明，Exon9突变患者从初始剂量800mg/d治疗获益Exon 9 突变转移性或不可切除GIST：初始剂量伊马替尼800mg能延迟疾病进展的发生以及提高客观缓解率。MetaGIST研究意义 开创靶向药物加量的学术领域先驱 Exon 9 突变转移性或不可切除GIST建议初始剂量伊马替尼800mg/d 对于ckit 外显子9 突变的国人GIST 患者，初始治疗可以给予伊马替尼600mg/d1
10、1.中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011年版）晚期GIST疾病进展的处理400mg伊马替尼治疗失败后的处理 确认治疗失败 Choi标准 VS RECIST标准 判断原因 治疗中断 药物浓度 二次突变 确定处理方案51岁男性，结肠原发GIST伴腹膜转移：（A）治疗前CT扫描，相对低密度的腹膜肿块（42Hu）（箭头所示）；（B）相应的FDG-PET，病灶的葡萄糖摄入明显增高（箭头所示）。（C）治疗2个月，肿块增大，但CT密度降至30Hu；（D）病灶没有明显葡萄糖摄入（箭头所示），与临床症状好转一致。疾病真的进展了吗?改良的加强CT评估标准：Choi标准疗效疗效定义定义完全缓解(CR)所有可测量
11、病灶和不可测量病灶消失；无新病灶。部分缓解(PR)CT提示所有可测量病灶最长径之和缩小10%,或肿瘤密度下降(HU)15%：无新病灶；非可测病灶无明显进展。疾病稳定(SD)不符合 CR,PR 或 PD；肿瘤相关症状无加重。疾病进展(PD)CT提示可测量病灶最长径之和增加10%，并且HU改变不符合PR标准：出现新病灶；瘤内新生结节或已存在的瘤内结节体积增加。Choi 标准的优势 综合考虑肿瘤大小和密度的变化，对评估伊马替尼的疗效更敏感 与PETCT的结果相一致 与GIST长期生存获益的相关性强 尽早判断伊马替尼治疗中的进展Choi et al JCO 2007;25:1753-1759Benja
12、min et al JCO 2007;25:1760-1764伊马替尼治疗中发生疾病进展 各种原因导致的治疗中断 患者的依从性不好 不良反应 血浆伊马替尼水平低于最低有效浓度 合用与格列卫相互作用的药物 药代动力学的差异 突变状态 其他在决定下一步治疗计划时，应首先判断造成疾病进展的原因在决定下一步治疗计划时，应首先判断造成疾病进展的原因400mg伊马替尼治疗失败后的选择对既往文献的复习一62005和0033研究2.327.159.41.13281554400mg伊马替尼治疗失败后的选择对既往文献的复习二Kang等人的回顾性分析回顾性分析24例400mg伊马替尼进展的患者。其中12例患者直接加
13、量至800mg；另外12例患者先加量至600mg，后4例再加量至800mg。2例例PR，7例例SD。疾病控制率。疾病控制率与与62005研究和研究和0033研究相似，研究相似，为为37.5%。加量后整体耐受性好。6个月PFS和OS率分别为33.3%和70.7%400mg伊马替尼治疗失败后的选择对既往文献的复习三国人的数据主要研究方法主要研究方法47例可评估的晚期GIST患者，均400mg治疗失败。评估加量至600mg及800mg之后的无进展生存期，伊马替尼获益时间（伊马替尼400mg及加量后的无进展生存期之和，Total Imatinib Benefit Time,TIBT），总生存和临床获益
14、率、客观有效率。600 mg/天800 mg/天病人数4711PR3(6.4%)0(0%)SD16(34.0%)0(0%)PD28(59.6%)11(100%)疾病控制率19(40.4%40.4%)0(0%)总生存21 months-伊马替尼获益时间123 weeks-Li J,et al.,Abstract and Poster#103 ASCO-GI 2010IM 400mg/d治疗失败治疗失败21.4周周S003311.6周周6200527.5周周SU III期临床 IM400mg27.5周周SU III期临床 IM400mg34周周SU III期临床 IM400mg48.9周周39.1
15、周周34.0周周IM 标准治疗失败后先增加剂量再次换用标准治疗失败后先增加剂量再次换用SU的总的总PFS优于直接换用优于直接换用SULi J,et al.,GIPAP physician meeting debate session400mg伊马替尼治疗失败后的选择对既往文献的复习四增加增加IM剂量至剂量至800mg直接换直接换用用SUNCCN共识对400mg进展后的治疗建议继续原先剂量或增加伊马替尼剂量或开始舒尼替尼治疗。不符合 CR,PR 或 PD；US组间SWOG S0033研究：OS和PFS是主要终点1，2PFS:无疾病进展生存6个月PFS和OS率分别为33.MetaGIST 研究设计
16、400mg伊马替尼治疗失败后的选择对既往文献的复习一62005和0033研究瘤内新生结节或已存在的瘤内结节体积增加。奠定了格列卫治疗转移性/不可切除GIST的标准一线地位伊马替尼治疗中发生疾病进展表达CD117抗原的不可手术切除或转移性各种原因导致的治疗中断合用与格列卫相互作用的药物sFDA 批准晚期适应症瘤内新生结节或已存在的瘤内结节体积增加。（C）治疗2个月，肿块增大，但CT密度降至30Hu；外显子9突变的GIST患者一线标准药物高剂量伊马替尼首次报道患者临床获益所需的最低血药浓度为1110 ng/ml400mg伊马替尼治疗失败后的处理可测量（SWOG原则）的GIST(n=1640)确认伊
17、马替尼400mg/d为起始治疗剂量ESMO共识对400mg进展后的治疗建议400mg治疗进展后的标准处理方法是增加剂量至800mg，除非基因分析发现明显耐药突变（D842V等*）。之后若伊马替尼加量后仍进展或不耐受，二线标准治疗药物是舒尼替尼。从不良反应的处理方面 伊马替尼相对耐受性较舒尼替尼好 伊马替尼加量后原有不良反应可能会加重，但不会出现新的不良反应，管理较为方便。转至舒尼替尼会出现新的不良反应，包括手足综合症、甲状腺功能减低，严重的口腔黏膜炎、心血管事件等等。其中手足综合症有亚洲人群报道发生率非常高。甲状腺功能减低和心血管事件也严重影响患者的生活质量。400mg伊马替尼失败后的选择从现
18、有的数据看，伊马替尼400mg进展后加量治疗，约有1/3患者仍有机会获得疾病控制。从临床诊疗规范来看，欧洲肿瘤协会已经将加量作为400mg进展后的标准治疗方法。从病人总的治疗策略以及现有数据结合来看，400mg进展之后先加量后再转换至舒尼替尼治疗，可以获得更长的无进展生存时间，进而延长生存。从不良反应和病人管理的角度，伊马替尼加量不会出现新的不良反应，相对舒尼替尼安全性更加可靠。6个月PFS和OS率分别为33.51岁男性，结肠原发GIST伴腹膜转移：（A）治疗前CT扫描，相对低密度的腹膜肿块（42Hu）（箭头所示）；瘤内新生结节或已存在的瘤内结节体积增加。Journal of clinical
19、 oncology 2008;26(4):620-5NCCN推荐伊马替尼为不可切除，复发或转移GIST的标准一线治疗-Meta GIST转移复发/不可切除的GIST瘤内新生结节或已存在的瘤内结节体积增加。1998 2001 2002 2003 2005 2008 2009 2010 2011非可测病灶无明显进展。Abstract 3272.患者血药浓度一旦低于1110ng/ml，整体TTP缩短约2/3。SU III期临床 IM400mg伊马替尼治疗 400mg/日疾病进展（参考右侧治疗）中国GIST诊断治疗专家共识 V2011Rankin C et al Proc Am Soc Clin Oncol.瘤内新生结节或已存在的瘤内结节体积增加。
