1、肺栓塞（PE）抗凝 老问题，新选择L.CN.MKT.05.2017.2553目录1 我国PE负担沉重，发病率逐年增加2 抗凝能有效降低PE患者的死亡和复发风险NOAC为PE抗凝提供新选择3 利伐沙班，PE患者简便有效稳妥的单药抗凝选择VTE是患病率和死亡率均位居前三的心血管疾病VTE流行病学数据1VTE的诱因分布2发病率,心脏病,1518.7发病率,卒中,114.3发病率,静脉血栓栓塞症,269死亡率,心脏病,105.5死亡率,卒中,42.3死亡率,静脉血栓栓塞症,32.3发病率死亡率人/10万1 Aaron M,et al.Circ Res.2016;118:1340-1347；2 Lanc
2、et 2016;388:306073 2016年柳叶刀发表的一项综述2016年发表的一项美国的研究纳入全球疾病负担报告、系统性综述和近期发表的关于血栓栓塞类疾病流行病学、负担、伤残调整生命年的文献的相关数据，探索血栓栓塞类疾病的现状注：VTE，静脉血栓栓塞症无明显诱因1/350%手术15%制动15%肿瘤20%VTE包括DVT和PE，PE约占全部VTE的1/31PE是VTE最严重的表现形式，越来越引发临床关注1 Cardiovasc Diagn Ther 2016;6(6):570-581；2 Open Access Emergency Medicine 2016:8 8795VTE：静脉血栓栓
3、塞症；DVT：深静脉血栓形成；PE：肺栓塞VTE包含DVT和PE50%的近端DVT患者同时存在PE280%的PE患者存在DVT2 近年来，我国PE发生率呈现逐年上升趋势中国VTE防治协作项目(NCPPT)，该项于19972008年进行的注册研究，覆盖60家三甲医院，纳入18206例18岁的PE患者.0.000.020.040.060.080.100.120.141996199820002002200420062008发病率（%）中国19982008年PE发生率年份PLoS ONE 6(11):e26861PE具有较高死亡和复发风险PE存活率低1VTE复发率高2系列 1,0d,76.5系列 1,
4、7d,71.1系列 1,14d,68.7系列 1,30d,66.8 系列 1,90d,62.8系列 1,1y,57.4 系列 1,2y,53.6系列 1,5y,47.4系列 1,8y,41.5发病后时间比例（%）系列 1,2周,2.0系列 1,3个月,6.4系列 1,6个月,8.0系列 1,1年,13系列 1,5年,23系列 1,10年,30比例（%）发病后时间1 J Thromb Thrombolysis(2016)41:314；2 中华心血管病杂志,2016,44(03):197-211.2016年J Thromb Thrombolysis的一项梅奥John AH等发表的研究回顾分析了Pu
5、bMed,Medline中VTE大型研究，探索VTE的流行病学现状急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识(2015)数据如何降低PE患者的死亡率和复发率，改善预后是我国乃至全球共同面临的重大健康问题目录1 我国PE负担沉重，发病率逐年增加2 抗凝能有效降低PE患者的死亡和复发风险NOAC为PE抗凝提供新选择3 利伐沙班，PE患者简便有效稳妥的单药抗凝选择指南：抗凝能有效降低PE患者死亡和复发风险In patients with acute PE,anticoagulation is recommended,with the objective of preventing both death and
6、 recurrent symptomatic or fatal VTE.急性PE患者推荐抗凝治疗，以防止早期死亡和症状性或致死性VTE复发2014 ESC肺栓塞诊断和管理指南1 Konstantinides SV,et al.Eur Heart J.2014 Nov 14;35(43):3033-69,3069a-3069k.2 中华医学会心血管病学分会肺血管病学组.中华心血管病杂志.2016;44(3):197-211.3 Clive Kearon,et al.Chest.2016 Oct;150(4):988.给予急性肺栓塞患者抗凝治疗的目的在于预防早期死亡和VTE复发2015 急性肺栓塞
7、诊断与治疗中国专家共识Each of the NOACs are effective at preventing recurrent VTE without being associated with a high risk of bleeding抗凝（NOACs）可有效预防VTE复发，且不增加出血风险2016 ACCP静脉血栓栓塞症抗血栓治疗指南抗凝是VTE治疗的重要环节确诊DVT或PE孤立远端DVT可逆性诱因首次无诱因发作再次无诱因发作恶性肿瘤或怀孕监测或抗凝3个月DOAC抗凝3个月DOAC抗凝3个月定期评估抗凝治疗的获益风险比出血风险大于VTE复发风险VTE复发风险大于出血风险停止抗凝延
8、长抗凝LMWH抗凝抗凝降低80%90%的VTE再发风险，年大出血风险约为1%3%Lancet 2016;388:306073注：DOAC，直接口服抗凝药物PE传统抗凝方案疗效确切，但局限性大1 Steven B，et al.Adv Ther 2010;27(9):623-633.2 Witt DM,et al.J Thromb Haemost.2010;8(4):744-9.*INR稳定在2.0-3.0且持续24小时后停用低分子肝素*PE传统抗凝方案*70%华法林治疗的患者出院前INR不达标u出院前，60.1%的患者INR3.0，仅30%患者INR达标u 回顾性分析我国两大城市中两家三甲医院的
9、住院电子病历数据(共包括190万患者数据)，纳入2010年1月至2013年6月间的1047例VTE相关住院患者，对369例采用华法林治疗的患者进行分析，其中90.8%的患者住院期间至少有一次INR检测Wu EQ,et al.Pharmacoeconomics.2014;32(3):305-13.系列 1,INR 2-3,30,30%系列 1,INR 3,9.9,10%INR 2-3INR 360.1%30.0%9.9%INR3.0出血或死亡风险增加抗凝需要高效安全51.2%的PE患者出院时INR未达标一项Thromb Res杂志发表的研究，从两家大型区域教学医院和一家抗凝门诊纳入86例接受抗凝
10、治疗的急性PE患者，分析患者出院时INR的达标情况和出院时INR达标或未达标两组的差异Thromb Res.2010 Dec;126(6):481-5.比例,出院时INR达标,48.8%,49%比例,出院时INR未达标,51.2%,51%患者比例（%）出院时INR达标出院时INR未达标所有PE患者平均INR达标时间为9.66.5天与出院时INR达标PE患者相比，51.2%的未达标患者更年轻，病情较轻，住院时间更短，达标需要时间更长PE患者INR首次达标后随访3个月的INR监测过程中，64%至少有1次INR2.0，而出现INR不达标时，临床并不重启LMWH治疗临床需要更 简便 高效 安全 的抗凝
11、 简便（无需监测INR，依从性更好）高效（疗效稳定）安全（更低出血风险）ACCP10全面比较NOAC和传统抗凝后，推荐PE患者优先选用NOAC全面比较达比加群 vs.VKA依度沙班 vs.VKA利伐沙班 vs.LMWH+VKAACCP 10不合并肿瘤的DVT或PE患者，长期（个月）抗凝，建议使用NOAC，优于VKA。（Grade 2B）CHEST 2016;149(2):315-352目录1 我国PE负担沉重，发病率逐年增加2 抗凝能有效降低PE患者的死亡和复发风险NOAC为PE抗凝提供新选择3 利伐沙班，PE患者简便有效稳妥的单药抗凝选择利伐沙班开启抗凝新Xa代利伐沙班:全球第一个口服直接X
12、a因子抑制剂Mantha S,et al.Clin Pharmacol Ther.2013;93(1):68-77.u 口服，生物利用度高u 快速起效u 治疗窗宽，无需监测INRu 食物药物相互作用少快速起效，与低分子肝素相当a 自基线变化（ng/ml 依诺肝素）b 依诺肝素40mgc 拜瑞妥10mgKubitza D.et al.Clin Pharmacol Drug Dev.2013;2(3):2707.u 拜瑞妥无需注射IV期临床众多研究一致探索利伐沙班治疗PE的疗效与安全性III期临床真实世界纳入10%DVT合并PE患者纳入87.8%PE患者REMOTREMOTE EV V随机，开放，
13、事件驱动的非劣效性研究EINSTEINPE Investigators,Bller HR,et al.N Engl J Med 2012;366:1287-97.随机、开放标签、事件驱动的非劣效试验主要疗效终点：症状性复发性静脉血栓栓塞症（VTE）主要安全性终点：严重出血或临床相关的非严重出血15 mg BID利伐沙班第1天第21天依诺肝素 BID 至少5天，后接 VKA目标 INR 2.5(INR 范围23)急性症状性肺栓塞、伴有或不伴有深静脉血栓形成患者20 mg ODN=4,83230-天观察期利伐沙班R预定疗程 3,6 或 12 月Oral Rivaroxaban for the Tr
14、eatment of Symptomatic Pulmonary EmbolismOral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism口服利伐沙班用于治疗症状性肺栓塞的研究利伐沙班用于PE患者的疗效与传统治疗方案相当EINSTEINPE Investigators,Bller HR,et al.N Engl J Med 2012;366:1287-97.3.02.52.01.51.00.00.50306090120150180210240270300330360累积事件发生率(%)至事件发生的时间(天)利伐沙班
15、组N=2419依诺肝素/VKA组N=2413 HR=1.12；P=0.003(非劣效性)风险患者数利伐沙班组2419 235023212303218021672063837794785757725672依诺肝素/VKA组2413 231622952273215521462050835787772746722675ITT人群各亚组症状性复发性PE发生率均与传统治疗相当EINSTEINPE Investigators,Bller HR,et al.N Engl J Med 2012;366:1287-97.Supplementary Appendix.利伐沙班组依诺肝素/VKA组HR(95%CI)
16、n/N(%)n/N(%)总体人群50/2419(2.1)44/2413(1.8)年龄75 岁11/441(2.5)13/402(3.2)体重70 kg17/653(2.6)10/621(1.6)7090 kg20/1081(1.9)24/1119(2.1)90 kg13/683(1.9)10/672(1.5)肌酐清除率80 ml/min30/1555(1.9)22/1617(1.4)5080 ml/min12/637(1.9)16/593(2.7)50 ml/min7/211(3.3)5/193(2.6)有心脏病9/428(2.1)10/374(2.7)ITT人群利伐沙班更优依诺肝素/VKA更
17、优0.11 110利伐沙班显著降低PE患者大出血发生率51%EINSTEINPE Investigators,Bller HR,et al.N Engl J Med 2012;366:1287-97.3.02.52.01.51.00.00.50306090120150180210240270300330360累积事件发生率(%)至事件发作的时间(天)利伐沙班N=2412依诺肝素/VKAN=2405 风险患者数利伐沙班组2412228122482156209120631317761735700669659350依诺肝素/VKA组2405227022242116206320361176746719
18、680658642278安全性评估人群HR=0.49（95%CI 0.31-0.79）；P=0.003中国人群无需调整剂量，疗效、安全性与全球一致对EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE这两项设计完全一致的随机、开放性、事件驱动、非劣效性研究进行汇总分析，共包括全球的8282例急性DVT或急性肺栓塞患者，其中中国亚组为439例患者。主要疗效终点为VTE复发率，主要安全性终点为大出血或临床相关非大出血3.23.2VTE复发率(%)u拜瑞妥拜瑞妥VTE复发率与传统抗凝方案相当复发率与传统抗凝方案相当HR=1.04;95%CI(0.36-3.0)Wang Y,et al.Thromb J.
19、2013 Dec 16;11(1):25.拜瑞妥治疗PE适应症在中国尚未获批症状性VTE,依诺肝素/VKA,2.3症状性VTE,利伐沙班,0大出血发生率(%)u拜瑞妥拜瑞妥组无大出血事件发生组无大出血事件发生中国亚组中国亚组 n=439IV期临床众多研究一致探索利伐沙班治疗PE的疗效与安全性III期临床真实世界纳入10%DVT合并PE患者纳入87.8%PE患者REMOTREMOTE EV VAgeno W,et al.Lancet Haematol.2016;3(1):e12-21.一项前瞻性、非干预性、队列研究研究目的:在真实临床实践中收集利伐沙班和标准治疗方案用于治疗急性DVT(合并或未合
20、并PE)的研究数据研究人群：2012年6月26日至2014年3月31日间，纳入来自19个欧洲国家、加拿大及以色列的5142例患者研究者在首次访视、1个月时及之后的每个季度访视一次最终评估利伐沙班 3 个月 标准方案抗凝，如LMWH/磺达肝癸钠，桥接VKA；或胃肠外给药抗凝 3个月抗凝药物的种类、剂量和疗程,均由主诊医师决定(治疗结束后1个月)主要主要终点终点：大出血事件 症状性复发性VTE 全因死亡次要终点：次要终点：主要心血管不良事件 患者报告的治疗满意度 医疗资源利用度 药物转换或停药的原因 不良事件入选标准：入选标准：男性或女性、年龄18岁急性DVT*患者，具有长期抗凝(3个月)指征 随
21、着利伐沙班PE治疗适应症获批，DVT合并合并PE的患者允许纳入该研究排除标准：排除标准：单纯PE患者 其他排除标准与当地产品信息一致Ageno W,et al.Lancet Haematol.2016;3(1):e12-21.结果再次验证利伐沙班确证的疗效和安全性Rivaroxaban,大出血*(19/2505),0.8Rivaroxaban,VTE复发*(36/2505),1.4利伐沙班XALIA研究21 N Engl J Med 2012;366:1287-97.2 Ageno W,et al.Lancet Haematol.2016;3(1):e12-21.Rivaroxaban,大出血
22、(26/2412),1.1Rivaroxaban,VTE复发(44/2419),2.1事件发生率(%)利伐沙班EINSTEIN-PE研究1患者特征57.9年龄(岁)57.354.1%男性54.5%18.8%既往VTE/血栓栓塞24.1%4.7%基线时伴活动性肿瘤5.6%5.7%已知患有易栓症6.0%利伐沙班减少患者的住院时间分析组住院时长(平均住院天数，天)风险比(95%CI)*利伐沙班标准抗凝治疗倾向性评分调整前4.87.5倾向性评分调整后5.07.7Unadjusted Adjusted,0.6Unadjusted Adjusted,0.6利伐沙班更优标准治疗更优*仅计算了住院患者的平均住
23、院时间；基于对数转换的数据方差分析Ageno W,et al.Lancet Haematol.2016;3(1):e12-21.IV期临床众多研究一致探索利伐沙班治疗PE的疗效与安全性III期临床真实世界纳入10%DVT合并PE患者纳入87.8%PE患者REMOTREMOTE EV VInternational Journal of Cardiology 226(2017):103109.利伐沙班显著降低VTE再发、大出血和全因死亡REMOTEV是一项前瞻性、非干预性研究，连续纳入2013年9月至2015年7月接受口服利伐沙班（61.2%）、VKA（22.1%）或注射肝素/磺达肝癸钠（15.9
24、%）治疗至少3个月的499例症状性VTE患者，随访6个月，比较利伐沙班与VKA在症状性VTE人群中的疗效与安全性。PEDVT的患者比例为87.8%。VTE再发、大出血、临床相关非大出血和全因死亡组成的复合终点65%International Journal of Cardiology 226(2017):103109.REMOTEV：在症状性VTE人群中，与传统抗凝相比REMOTEV结果再次验证利伐沙班确证的疗效和安全性Rivaroxaban,大出血(26/2412),1.1Rivaroxaban,VTE复发(44/2419),2.1Rivaroxaban,大出血*(3/280),1.1Riv
25、aroxaban,VTE复发*(4/280),1.4患者特征57.9年龄(岁)62.254.1%男性49.0%18.8%既往VTE/血栓栓塞29.2%4.7%基线时伴活动性肿瘤2.6%5.7%已知患有易栓症4.2%事件发生率(%)利伐沙班EINSTEIN-PE研究1利伐沙班REMOTEV研究21 N Engl J Med 2012;366:1287-97.2 International Journal of Cardiology 226(2017):103109.*ITT人群与传统治疗相比，PE患者认为利伐沙班单药治疗，无需监测、较少药物相互作用，更简便2015年一项研究报道了EINSTEIN
26、 PE中7个国家的2397例PE患者在接受利伐沙班和传统治疗后进行患者满意度评分，评估患者对两种不同治疗的满意度（满意度包含治疗负担满意度和治疗获益满意度）Thrombosis Research 135(2015):281288.Cano SJ,et al.Health Qual Life Outcomes 2012;10:120.治疗负担满意度*平均治疗满意度评分时间（月）*ACTS：The Anti-Clot Treatment Scale，抗血凝块治疗量表（ACTS）包括15个问题，评估患者对他们的抗凝药治疗的满意度，并强调对日常活动、临床获益和总体负担的影响。ACTS负担量表评估项目包
27、括：出血/剧烈运动，出血/日常活动，瘀伤，避免其他药物，麻烦/每日，麻烦/偶尔，治疗难以依从，治疗耗时，担忧，沮丧，负担。ACTS获益量表评估项目包括：自信程度，放心程度、满意程度。与传统治疗相比，PE患者认为利伐沙班更显著改善症状和功能2015年一项研究报道了EINSTEIN PE中7个国家的2397例PE患者在接受利伐沙班和传统治疗后进行患者满意度评分，评估患者对两种不同治疗的满意度（满意度包含治疗负担满意度和治疗获益满意度）Thrombosis Research 135(2015):281288.治疗获益满意度*（改善生活程度和对治疗的信任程度）平均治疗满意度评分时间（月）P均0.05*
28、ACTS：The Anti-Clot Treatment Scale，抗血凝块治疗量表（ACTS）包括15个问题，评估患者对他们的抗凝药治疗的满意度，并强调对日常活动、临床获益和总体负担的影响。ACTS负担量表评估项目包括：出血/剧烈运动，出血/日常活动，瘀伤，避免其他药物，麻烦/每日，麻烦/偶尔，治疗难以依从，治疗耗时，担忧，沮丧，负担。ACTS获益量表评估项目包括：自信程度，放心程度、满意程度。指南一致推荐利伐沙班用于PE患者抗凝治疗NOACs，如利伐沙班，作为非肿瘤VTE（DVT 或 PE）患者初始和长期抗凝的首选2016 ACCP静脉血栓栓塞症抗血栓治疗指南急性肺栓塞患者使用口服抗凝药
29、（NOAC或VKA）治疗，如利伐沙班，以预防早期死亡和VTE复发2015 急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识1 Clive Kearon,et al.Chest.2016 Oct;150(4):988.2 中华医学会心血管病学分会肺血管病学组.中华心血管病杂志.2016;44(3):197-211.利伐沙班全程单药口服抗凝，无需桥接更简便注射抗凝VKA达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班急性期（诊断后510天）维持期（3-6个月）延长期（维持期以后）Lancet 2016;388:306073*2016年柳叶刀发表的一项综述指出，DVE和PE的抗凝治疗可分为三期利伐沙班3周之后QD抗凝，易于维持，依
30、从性好风险持续期起始高风险期自诊断之日起前3周，15mg bid#3周之后，20mg qd#*#拜瑞妥 15 mg 20 mg须与食物同服*对于中度肾功能损害患者，如果评估患者的出血风险大于VTE复发风险，3周之后剂量应调整为15mg qd；重度肾功能损害患者应避免使用拜瑞妥；bid：每日2次；qd：每日1次拜瑞妥说明书总结我国肺栓塞发病率渐趋升高，复发率和死亡率高，负担沉重指南强调：抗凝能有效降低PE患者的死亡和复发风险PE传统抗凝方案疗效确切，但局限性大利伐沙班:全球第一个口服直接Xa因子抑制剂为PE抗凝提供新选择 利伐沙班快速起效、无需监测、全程单药依从性好 EINSTEIN PE、XALIA和REMOTEV研究一致证实，利伐沙班用于PE治疗简便、有效且降低出血风险 指南一致推荐利伐沙班用于PE患者抗凝治疗利伐沙班PE全程单药抗凝，简便有效稳妥的选择谢谢聆听！
