1、LOGO 联合检测联合检测 高危人群高危人群肺癌血清标志物肺癌血清标志物LOGO厨房油烟厨房油烟吸烟和被动吸烟吸烟和被动吸烟冬季取暖冬季取暖环境污染致肺癌高发环境污染致肺癌高发室内装修室内装修路边烧烤路边烧烤环境污染致肺癌高发环境污染致肺癌高发PM 2.5肺癌的流行病学肺癌的流行病学肺癌：全球性发病率和死亡率高的恶性肿瘤肺癌：全球性发病率和死亡率高的恶性肿瘤 最常见的恶性肿瘤之一，是最常见的恶性肿瘤之一，是首位死亡的首位死亡的恶性肿瘤；恶性肿瘤；吸烟是最主要的风险因素：吸烟是最主要的风险因素：83%肺癌来自吸烟或既往吸烟人群肺癌来自吸烟或既往吸烟人群Globocan database 2008
2、努力提高肺癌诊断和治疗水平，但努力提高肺癌诊断和治疗水平，但5年生存率仍仅为年生存率仍仅为13%左右，与左右，与25年前差别不大年前差别不大肺癌的组织学分类肺癌的组织学分类腺癌（30-40%）外周区域，高转移来源于分泌粘液细胞鳞癌（25-30%）中间区域，低转移来源于气道上皮细胞小细胞癌小细胞肺癌（小细胞肺癌（SCLC）占肺癌占肺癌20-25%肺部神经内分泌病变肺部神经内分泌病变 中间区域，快速侵袭性生长中间区域，快速侵袭性生长 小或散在病灶，影像学难发现小或散在病灶，影像学难发现 诊断时多发生转移，预后差诊断时多发生转移，预后差 治疗方式：治疗方式：放化疗为主放化疗为主 肿瘤分期：肿瘤分期：
3、局限期（局限在胸腔内）局限期（局限在胸腔内）广泛期（扩展到胸腔外）广泛期（扩展到胸腔外）非小细胞肺癌（非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌占肺癌80%治疗方式：治疗方式：手术治疗为主手术治疗为主 组织学分类：组织学分类：大细胞癌（10-15%）外周区域，高转移肿瘤超过2.5-4cm肺癌病理发展过程肺癌病理发展过程肿瘤大小肿瘤大小 2mm标志物可标志物可能被检出能被检出肺癌肺癌基因启动基因启动 导致死亡导致死亡潜伏期潜伏期约约10年年诊断关键点临床临床期期约约2年年高危有效筛查高危有效筛查CT筛查可发现早期筛查可发现早期NSCLC，但对，但对SCLC并无筛查获益并无筛查获益肺癌早期诊断面临的挑战肺癌
4、早期诊断面临的挑战 肺部疑似肿块和肺部结节需要与肺癌进肺部疑似肿块和肺部结节需要与肺癌进行鉴别诊断行鉴别诊断 如何更早的发现如何更早的发现SCLC？通过活检确诊，通过活检确诊，但并非所有的患者均可进行活检但并非所有的患者均可进行活检-致死性致死性-不稳定的临床状况不稳定的临床状况-非局限性的肿瘤非局限性的肿瘤-错误的活检错误的活检 痰细胞学检查痰细胞学检查 超过超过15%错误判断错误判断 血清肿瘤标志物检测方便、快速、费用血清肿瘤标志物检测方便、快速、费用低，创伤小，有局限性低，创伤小，有局限性中国原发性肺癌临床诊疗流程中国原发性肺癌临床诊疗流程继续随访继续随访影像学检查影像学检查肺癌相关标志
5、物检测肺癌相关标志物检测组织病理学检查组织病理学检查明确诊断与明确诊断与TNM分期分期排除诊断排除诊断可切除性评估可切除性评估可切除可切除不可切除不可切除以手术为主的综合治疗以手术为主的综合治疗以放化疗为主的综合治疗以放化疗为主的综合治疗随访随访复发转移复发转移门诊拟诊肺癌患者门诊拟诊肺癌患者原发性肺癌诊疗规范（原发性肺癌诊疗规范（20112011年版）年版）肺癌肿瘤标志物肺癌肿瘤标志物u 胃泌素释放肽前体胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide，proGRP）u 鳞状上皮细胞癌抗原鳞状上皮细胞癌抗原（squarmous cell carcinoma ant
6、igen，SCC）u 细胞角蛋白细胞角蛋白19片段片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA 21-1）u 神经特异性烯醇化酶神经特异性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE）u 癌胚抗原（癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）肺癌辅助诊断，疗效监测，预后评估发挥重要作用肺癌辅助诊断，疗效监测，预后评估发挥重要作用 美国临床生化委员会(NACB)和欧洲肿瘤标志物专家组(EGTM)推荐的常用肺癌标志物Tumour markers in lung cancer Guideline:EGTM recommendation
7、s鳞状上皮细胞癌抗原鳞状上皮细胞癌抗原（squarmous cell carcinoma antigen）vSCCAg 是由鳞癌细胞产生并分泌的抗原，常出现于临床进是由鳞癌细胞产生并分泌的抗原，常出现于临床进展期，展期，正常鳞状细胞内该成分不易释放入血，故正常含量正常鳞状细胞内该成分不易释放入血，故正常含量极低，对极低，对肺鳞癌肺鳞癌患者特异性较高；患者特异性较高；v汗液、唾液可使测定结果增高；汗液、唾液可使测定结果增高；Body JJ,et al.Evaluation o f SCC antigen as a new marker for lung cancer.Cancer,1990.SC
8、ClCK19是一种酸性多肽，主要存在肺肿瘤上皮细胞质中，是一种酸性多肽，主要存在肺肿瘤上皮细胞质中，能被蛋能被蛋白酶降解或细胞死亡后以溶解片段的形式释放到血液中；白酶降解或细胞死亡后以溶解片段的形式释放到血液中；lCYFRA21-1在在NSCLC中水平明显增高，一般认为对肺鳞癌有中水平明显增高，一般认为对肺鳞癌有 较高的敏感性；较高的敏感性；l在治疗中在治疗中CYFRA21-1下降下降20%认为化疗有效；浓度高比浓度低认为化疗有效；浓度高比浓度低者生存期短；者生存期短；CYFRA 21-1细胞角蛋白细胞角蛋白19片段片段（cytokeratin 19 fragment）神经特异性烯醇化酶神经特
9、异性烯醇化酶（neurone specific enolase）u NSE 是糖酵解通路中的一种酶，存在于神经元或神经内分泌组是糖酵解通路中的一种酶，存在于神经元或神经内分泌组 织细胞里，在细胞被破坏时释放出来；织细胞里，在细胞被破坏时释放出来；u 小细胞肺癌小细胞肺癌是一种能分泌是一种能分泌NSE的的神经内分泌性质的神经内分泌性质的肿瘤，所以肿瘤，所以 NSE用于用于SCLC的诊断和治疗监测有一定价值；的诊断和治疗监测有一定价值；u SCLC患者在接受化疗后患者在接受化疗后NSE水平较前升高提示预后不良和生存期水平较前升高提示预后不良和生存期 短短；Plebani M,e t al.Clin
10、ica l evaluation of seven tumor markers in lung cancer diagnosis:can any combination improve the results.Br J Cancer,1995.NSEGRP胃泌素释放肽胃泌素释放肽（pro-gastrin-releasing peptide）|GRP是是27个氨基酸构成的生物活性肽，分子量个氨基酸构成的生物活性肽，分子量 2850 D，可促进胃泌素的释放；，可促进胃泌素的释放；|存在于正常人脑、胃肠的神经纤维以及胎儿肺的神存在于正常人脑、胃肠的神经纤维以及胎儿肺的神经内分泌细胞；经内分泌细胞；生
11、理学功能生理学功能 初始作为胃肠激素被检测初始作为胃肠激素被检测 刺激胃的刺激胃的G细胞分泌胃泌素细胞分泌胃泌素 参与平滑肌细胞的收缩参与平滑肌细胞的收缩 促进细胞间的相互作用促进细胞间的相互作用 参与参与上皮细胞增殖、转移和细胞扩散上皮细胞增殖、转移和细胞扩散 GRP SCLC可分泌较高水平的可分泌较高水平的 GRP，作为自主生长因子，以自分泌或旁，作为自主生长因子，以自分泌或旁 分泌的形式促进肿瘤快速增长分泌的形式促进肿瘤快速增长中枢神经系统中枢神经系统迷走神经迷走神经气管支气管气管支气管节后纤维节后纤维 呼吸道平呼吸道平 滑肌细胞滑肌细胞副交感神经节副交感神经节GRPGRPGRPR肿瘤发
12、生、增殖、血管形成和侵袭肿瘤发生、增殖、血管形成和侵袭肿瘤治疗的分子靶点肿瘤治疗的分子靶点抑制肿瘤生长抑制肿瘤生长反式激活肿瘤细胞的反式激活肿瘤细胞的EGFR 作用机制复杂，尚未清楚作用机制复杂，尚未清楚PI3KAKT肿瘤细肿瘤细胞增殖胞增殖+GRPGRP的体内代谢的体内代谢PreproGRPGRPproGRP27aa未被识别的序列未被识别的序列半衰期短半衰期短血液中不稳定血液中不稳定 t1/2 2 min 血清或血浆样本检测血清或血浆样本检测多个裂解产物多个裂解产物氨基酸链氨基酸链表观健康人血清浓度2-50pg/ml 酰胺化酰胺化内源性蛋内源性蛋白分解白分解稳定前体稳定前体蛋白裂解产物蛋白裂
13、解产物148aa125aa31-115,31-118,31-125aa 三个亚型，三个亚型，检测共有检测共有31-98片段片段SCLC以外的疾病，也可致其升高，但多以外的疾病，也可致其升高，但多100pg/mLproGRP在良性疾病中的分布在良性疾病中的分布 51.6%的慢性肾衰患者的慢性肾衰患者proGRP水平升高水平升高 Molina R et al.Anticancer Res.2005,25,1773-1778proGRP在不同肿瘤中的分布在不同肿瘤中的分布proGRP升高的百分比升高的百分比NSCLCSCLC乳腺癌宫颈癌结直肠癌肝癌胰腺癌肾癌ENT-TU 在在SCLC中中 proGR
14、P显著升高显著升高Petra Stieber,Inst.F.Klin.Chemie,Klinikum der Universitt Mnchen Grosshadern,2010proGRP临床诊断临床诊断样本数（样本数（n）Plasma proGRP（均值，（均值，pg/ml）健康者健康者4942.5良性疾病良性疾病2340.1肺癌肺癌155336.4 SCLC371367.5 NSCLC11656.3 鳞癌鳞癌5938.7 腺癌腺癌4059.2 未分化型未分化型NSCLC1235.2 大细胞癌大细胞癌5290.9继发转移性癌继发转移性癌234.3proGRP在不同疾病血浆中的水平在不同疾病
15、血浆中的水平J Korean Med Sci,2011,26:625-630.患者男性、患者男性、71岁岁 胸片：肺部异常阴影胸片：肺部异常阴影CT：左肺上叶结节状阴影：左肺上叶结节状阴影PET：左肺上叶放射性摄取增高灶：左肺上叶放射性摄取增高灶proGRP：59.5 pg/ml 两个月后增加至两个月后增加至83.0 pg/mlCASE 1 Kyobu Geka.2012,65(12):1067-1070.手术治疗，术中活检病理检查，不支持恶性肿瘤。手术治疗，术中活检病理检查，不支持恶性肿瘤。最终诊断：矽肺相关纤维化最终诊断：矽肺相关纤维化术后术后2年年 proGRP：58.5 pg/ml 肺
16、癌外其他原因亦引起肺癌外其他原因亦引起proGRP水平轻度增高水平轻度增高 患者男性、患者男性、78岁，因食欲下降就诊岁，因食欲下降就诊 体格检查：体格检查：颈部淋巴结肿大颈部淋巴结肿大 胸片：胸片：右肺上叶高密度结节影右肺上叶高密度结节影 CT：右肺上叶右肺上叶3.5cm结节状阴影结节状阴影 上下消化道内镜：上下消化道内镜：未见肿瘤未见肿瘤 实验室检查：实验室检查：LDH 406 IU/L CYFRA21-1，SCC，CEA，proGRP：正常：正常CASE 2支气管镜肺活检：印戒细胞腺癌支气管镜肺活检：印戒细胞腺癌（70%）+低分化腺癌低分化腺癌（30%）Int J Clin Exp Pa
17、thol.2012;5(2):171174.诊断：肺淋巴瘤？诊断：肺淋巴瘤？诊断：原发性肺印戒细胞癌诊断：原发性肺印戒细胞癌CASE 3Schneider J.et al.Clin.Lab.2003;49:35-4269岁女性岁女性SCLC患者患者 SCLC患者治疗中患者治疗中proGRP水平变化提示治疗疗效水平变化提示治疗疗效proGRP vs NSEproGRP对于对于SCLC局限期病变诊断的效能明显高于局限期病变诊断的效能明显高于NSEEuropean Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.proGRP vs N
18、SEproGRP对于区分对于区分SCLC-NSCLC及及SCLC-良性疾病的能力高于良性疾病的能力高于NSEEuropean Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.,870,900区分SCLC-NSCLC区分SCLC-良性疾病proGRP vs NSE治疗后治疗后proGRP的降低与肿瘤直径缩小的相关性较的降低与肿瘤直径缩小的相关性较NSE更为显著更为显著Lung Cancer 76（2012）：439-444.118名接受化疗或化疗+放疗的小细胞肺癌患者治疗前proGRP，NSE均ULN对治疗的反应对治疗的反应治疗前
19、后肿瘤标志物水平的变化率治疗前后肿瘤标志物水平的变化率proGRP（%）NSE（%）肿瘤直径的变化率肿瘤直径的变化率 0.50*（P 410 ng/L，平均随访，平均随访18个月个月应用肿瘤标志物指导肺癌的治疗应用肿瘤标志物指导肺癌的治疗 NSCLC：由于再分化：由于再分化为神经内分泌肿瘤发生为神经内分泌肿瘤发生了耐药了耐药更换治疗方案更换治疗方案治疗无效的患者可能存在：治疗无效的患者可能存在：SCLC：治疗期间转化治疗期间转化成腺癌或混合型肿瘤成腺癌或混合型肿瘤NSE,proGRPCEA,CYFRA21-1判断是否需要更换治疗方案，组织学信息是必要的判断是否需要更换治疗方案，组织学信息是必要
20、的肺癌肿瘤标志物诊断的敏感性肺癌肿瘤标志物诊断的敏感性Tumor Biol 2003,24:209-218Tumor Biol 2004,25:56-61.040206080SCLCn=167NSCLCn=687%SENSITIVITY100040206080%SENSITIVITY100SCCCYFRA21.1CEACA125NSEProGRPSCCCYFRA21-1CEACA125NSEProGRP702352395931404155627633317186345069 692420 1828M0M1M0M1在SCLC中，proGRP 是敏感的标志物在NSCLC中，CYFRA 21-1是敏
21、感的标志物检测项目检测项目NSCLC阳性率阳性率SCLC阳性率阳性率 proGRP 30.0%73.0%NSE 22.5%64.0%CEA 55.6%53.0%CYFRA 21-1 65.2%46.0%SCC 26.7%4.5%Molina R,et al.Pro-gastrin-releasing peptide(ProGRP)in patients with benign and malignant diseases comparison with CEA,SCC,CYFRA 21-1 and NSE in patients with lung cancer.Anticancer Res,
22、2005.肺癌肿瘤标志物诊断的阳性率肺癌肿瘤标志物诊断的阳性率单指标肿瘤标志物检测的局限性单指标肿瘤标志物检测的局限性项目项目诊断诊断患者（n）对照（n）敏感度敏感度特异度特异度准确性准确性CEASCLCNSCLC5425205833.23%89.56%48.72%CYRA21-1NSCLC9737630146.96%91.37%64.41%SCCNSCLC202995529.71%96.93%51.22%NSESCLC2641159343.31%90.76%61.16%proGRPSCLC 88372257.08%91.69%72.64%单项肿瘤标志物对于肺癌诊断的敏感度和准确性有限单项肿瘤
23、标志物对于肺癌诊断的敏感度和准确性有限Xianfeng LU,et al.meta-analysis of serum tumor markers in lung cancer.Zhongguo Fei Ai Za Zhi.2010,13:1136-1140.项目项目诊断诊断患者对照敏感度敏感度特异度特异度准确性准确性NSE+proGRPSCLC33824488.9%72.82%82.16%NSE+CYRA21-1NSCLC、SCLC37221272.9%90.3%79.22%NSE+CEASCLC、NSCLC27115671.69%93.58%79.69%CEA+CYFRA21-1SCLC、
24、NSCLC21317280.19%93.57%86.17%CEA+CYFRA21-1+NSESCLC、NSCLC104388687.20%86.30%86.79%CEA+SCC+NSESCLC，NSCLC25322385.80%94.00%89.64%Xianfeng LU,et al.meta-analysis of serum tumor markers in lung cancer.Zhongguo Fei Ai Za Zhi.2010,13:1136-1140.肺癌肿瘤标志物的联合检测肺癌肿瘤标志物的联合检测57.08%72.64%肺癌肿瘤标志物与肺癌肿瘤标志物与CT联合检测联合检测C
25、EA+CYFRA 211+SCC+proGRP肺癌肺癌（N=64)CT阳性阳性5014CT阴性阴性肺癌标志物肺癌标志物阳性阳性肺癌标志物肺癌标志物阴性阴性8（8/14=57%）6 多肿瘤标志物联合多肿瘤标志物联合CT检测可降低肺癌的漏检率，提高敏感性检测可降低肺癌的漏检率，提高敏感性检查项目检查项目 敏感性敏感性 CT 78.1%（50/64）肺癌标志物肺癌标志物 81.2%（52/64）CT+肺癌标志物肺癌标志物 90.6%（58/64）肺癌肿瘤标志物的联合检测肺癌肿瘤标志物的联合检测NSCLC：CEA+CYFRA 21-1+SCCSCLC：proGRP+NSE对于疑似肺癌对于疑似肺癌(咯血
26、、胸痛、肺部肿物咯血、胸痛、肺部肿物)的患者，联合检测的特异度为的患者，联合检测的特异度为92%，对对NSCLC诊断的敏感度为诊断的敏感度为82%，对，对SCLC诊断的敏感度为诊断的敏感度为80%rafael Molina.ProGRP:A new biomarker for small cell lung cancer.European Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.肺癌肿瘤标志物临床指南肺癌肿瘤标志物临床指南Stieber P.et al.Cancer Biomarkers 2009/2010,6,2212
27、24NACB推荐肺癌肿瘤标志物临床指南推荐肺癌肿瘤标志物临床指南NACB:Practice Guidelines And Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic:Lung Cancer(Section 3P)组织学组织学治疗前治疗前治疗后和随访治疗后和随访未知未知CYFRA 21-1,CEANSE,ProGRP,术后：根据组织学结果选择标志物术后：根据组织学结果选择标志物晚期肿瘤：选择首选的标志物晚期肿瘤：选择首选的标志物腺癌腺癌CYFRA 21-1 和和 CEA CYFRA 21-1和和/或或 CEA鳞癌鳞癌CYFRA 2
28、1-1 和和 CEA 和和SCC CYFRA 21-1和和/或或 CEA大细胞癌大细胞癌CYFRA 21-1 和和 CEA CYFRA 21-1和和/或或 CEA小细胞癌小细胞癌proGRP和和NSE proGRP和和/或或NSE 一、辅助诊断一、辅助诊断 在诊断和治疗前需做肿瘤标志物检测，其后选择在诊断和治疗前需做肿瘤标志物检测，其后选择1-31-3个敏感指标作为观个敏感指标作为观察疗效和评估预后。察疗效和评估预后。二、疗效监测二、疗效监测 治疗后依据肿瘤标志物的半衰期的不同，做第二次检测；肿瘤完全切除治疗后依据肿瘤标志物的半衰期的不同，做第二次检测；肿瘤完全切除后，标志物下降后，标志物下降
29、90%90%或回到参考区间则提示治疗有效。或回到参考区间则提示治疗有效。三、预后和随访三、预后和随访 治疗后至治疗后至3 3年内每年内每3 3个月检测个月检测1 1次，次，3 3-5 5年每半年检测年每半年检测1 1次，次，5 5-7 7年每年检测年每年检测1 1次；次；随访中发现指标升高随访中发现指标升高25%25%，应在，应在1 1个月内复测，连续个月内复测，连续2 2次升高，提示可能次升高，提示可能复发或转移。此提示常早于临床症状和体征的出现。复发或转移。此提示常早于临床症状和体征的出现。肺癌肿瘤标志物的临床作用肺癌肿瘤标志物的临床作用 原发性肺癌诊疗规范（2014年版）标本检测结果与所
30、用的检测方法密切相关，前后测定的方法学要一致，标本类型要一致。标本检测结果与所用的检测方法密切相关，前后测定的方法学要一致，标本类型要一致。检验项目检验项目生物半衰期生物半衰期样本稳定性样本稳定性NSE1天天15-25oC保存保存6小时，小时，2-8oC保存保存24小时，小时，-20oC保存保存3个月，只冻融一次个月，只冻融一次ProGRP1928天天20oC保存保存9小时，小时，2-8oC保存保存72小时，小时，-20oC保保存存12周，可冻融二次周，可冻融二次CYFRA21-11天天2-8oC保存保存4周，周，-20oC保存保存6个月，只冻融一次个月，只冻融一次 CEA23天天2-8oC保存保存7天，天，-20oC保存保存6个月个月 SCC20分钟分钟2-8oC保存保存7天天肿瘤标志物的应用改善了肺癌的管理肿瘤标志物的应用改善了肺癌的管理肺癌组织类型的鉴别诊断肺癌组织类型的鉴别诊断决策合适的治疗方案决策合适的治疗方案降低患者死亡率降低患者死亡率减少医疗费用减少医疗费用肺癌患者治疗的监测，疗效评价，肺癌患者治疗的监测，疗效评价，及时更换治疗方案及时更换治疗方案早期发现肿瘤的复发和转移早期发现肿瘤的复发和转移SCLCproGRPNSENSCLCCEACYFRA 21-1LOGOYour company slogan in here
