1、CNIsCNIs应用于肾移植的是与非应用于肾移植的是与非CochraneCochrane协作组织协作组织20052005年循证医学分析报告年循证医学分析报告（随机对照试验的随机对照试验的MetaMeta分析和分析和MetaMeta回归研究）回归研究）CochraneCochrane协作网协作网nCochrane协作网l国际性非赢利的民间学术团体l制作、保存、传播和更新防治措施的系统评价 l对随机对照试验做出系统评价做出系统评价l制定遵循证据的医疗决策l提高干预措施的效率nMata-analysis：l弥补了单个试验的偏倚和随机误差l增强了检验效能l结论更可靠上述报告核心内容发表于：上述报告核心
2、内容发表于：British Medical Journal.2005;33(7520):810-4.http:/ CsA包括山地明和Neoral 其他联合治疗药物不限l排除肾与其他器官联合移植的文献n文献主要来自以下数据库：lMedline(1966-Octber 2003)lEmbase(1980-Octber 2003)lCochrane网l会议资料研究方法研究方法文献检索来源文献检索来源研究结果研究结果文献查询结果文献查询结果 入选30个试验的123篇报道，共4102名随机参与者l5个试验(n=239)有可以利用的摘要l25个试验(n=3863)分别报道在18个不同杂志其它来源其它来源:
3、70:70 篇报道篇报道作者作者/制药公司制药公司(n=6)(n=6)手动检索手动检索(n=63)(n=63)来自参考文献来自参考文献 (n=1)(n=1)数据库数据库:1456:1456篇篇 报道报道Medline(n=383)Medline(n=383)Embase(n=938)Embase(n=938)Cochrane Library(n=135)Cochrane Library(n=135)综述综述 (n=299)(n=299)包括包括:52:52个试验的个试验的173173篇报道篇报道数据库检索数据库检索 (39(39个试验个试验)其它来源其它来源(13(13个单中心试验个单中心试验
4、)PRGPRG与其它药物比较与其它药物比较:22:22个个试验的试验的5050篇报道篇报道非非CyACyA比较比较 (16(16个试验个试验)非主要治疗非主要治疗(6(6 个试验个试验)主要采用普乐可复和主要采用普乐可复和CsACsA 治疗治疗:30:30 个试验的个试验的123123篇报道篇报道排除排除:196:196 篇报道篇报道非非RCT(n=157)RCT(n=157)非非PRG(n=36)PRG(n=36)非肾移植受者非肾移植受者 (n=3)(n=3)排除排除:1157:1157篇报道篇报道检索重复检索重复 (n=356)(n=356)非非RCTRCT或非或非PRG(n=801)PR
5、G(n=801)有关有关疗疗效的试验效的试验n移植物丢失（n=18）急性排斥(n=24)n死亡率(n=19)移植物功能(n=20)nCAN(n=6)恶性肿瘤(n=7)n感染(n=12)巨细胞病毒(n=10)n糖尿病(n=19)血脂异常(n=12)n其他不良反应(n=11)注：不是每篇文章都有详细资料可用于荟萃分析注：不是每篇文章都有详细资料可用于荟萃分析不同免疫抑制剂应用分布不同免疫抑制剂应用分布 CsACsA 试验数试验数 病例数病例数l环孢素环孢素 6 11276 1127l微乳化环孢素微乳化环孢素 19 274419 2744l不详不详 5 2315 231 抗增殖药物抗增殖药物l硫唑嘌
6、呤硫唑嘌呤 1616lMMF MMF 8 8l西罗莫司西罗莫司 1 1l咪唑立宾咪唑立宾 1 1l不用不用 不明不明 各各 1 1l主要标准：移植物丢失（排除死亡）急性排斥反应 激素抵抗型排斥反应l次要标准：死亡、移植物丢失（包括带功死亡）移植肾功能、恶性肿瘤、感染 慢性移植物肾病、糖尿病发生率 其它副作用l由三位专家中的两位独立分析相关的检索结果用相对危险度用相对危险度(RR)(RR)表示，小于表示，小于1 1表示支持普乐可复表示支持普乐可复研究方法研究方法评估标准评估标准l用用Review Manager 4.2.3(CochraneReview Manager 4.2.3(Cochran
7、e协作网协作网)集中数据评集中数据评估：估：用相对危险度用相对危险度(RR)(RR)表示，小于表示，小于1 1表示支持普乐可复；表示支持普乐可复；95%95%可信区间可信区间l异质性检验：用异质性检验：用 Cochrane Q Cochrane Q 检验和计算检验和计算I I2 2 值来估计各值来估计各研究的异质情况。研究的异质情况。研究方法研究方法数据分析数据分析普乐可复和普乐可复和CsACsA剂型和剂量剂型和剂量文献数量参与者例数普乐可复CsA剂型剂量*(mg/kg/d)剂型剂量*(mg/kg/d)61127胶囊0.2-0.4溶液4-14192744胶囊0.1-0.3微乳剂5-155231
8、胶囊0.1-0.3不确定5-10*部分文献中的普乐可复和CsA的剂量不确定其他免疫抑制剂其他免疫抑制剂 抗增殖药物n硫唑嘌呤 16nMMF 8n西罗莫司 1n咪唑立宾 1n不用不明 各 1普乐可复的剂量普乐可复的剂量变化变化文献报道的起始剂量：呈逐渐减少趋势呈逐渐减少趋势 19911991年年0.3mg/kg/d 0.3mg/kg/d 2003 2003年年0.15mg/kg/d0.15mg/kg/d年年CsACsA的剂量变化的剂量变化年年 文献报道的起始剂量：呈逐渐减少趋势呈逐渐减少趋势 19951995年的年的10mg/kg/d 10mg/kg/d 20032003年的年的6mg/kg/d
9、6mg/kg/d辅助免疫抑制剂的使用剂量辅助免疫抑制剂的使用剂量年年l从从19951995年以来，肾移植使用的辅助免疫抑制剂由一种逐渐年以来，肾移植使用的辅助免疫抑制剂由一种逐渐变为多种免疫抑制剂联合使用。变为多种免疫抑制剂联合使用。Aza：硫唑嘌呤；MMF：霉酚酸酯多种抗体被应用于诱导治疗抗体的使用抗体的使用使用的抗体或其它药物名称文献年代（数量）抗胸腺细胞球蛋白(ATG)1997(1)、2000(1)、2001(1)、2002(4)抗淋巴细胞球蛋白(ALG)2001(1)、2003(1)monomunab-CD3(OKT3)1997(1)、1999(2)、2000(1)Daclizumab
10、2002(1)主要结果主要结果n普乐可复组移植物丢失率在所有时间点都低于普乐可复组移植物丢失率在所有时间点都低于CsACsA组组l术后术后6 6月移植物丢失率降低：月移植物丢失率降低：4444(SS RR=0.56)(SS RR=0.56)l术术后后3 3年移植物丢失率降低：年移植物丢失率降低：2929(SS RR=0.71)(SS RR=0.71)n普乐可复显著降低移植后普乐可复显著降低移植后3 3、6 6、1212个月内的急性排斥反应发生个月内的急性排斥反应发生率率l临床诊断：临床诊断：RRRR：分别为：分别为0.950.95、0.680.68、0.690.69lBPARBPAR：RRRR
11、分别为分别为0.68(6m)0.68(6m)和和0.61(1y)0.61(1y)n普乐可复的患者普乐可复的患者1 1年后发生慢性移植物肾病（年后发生慢性移植物肾病（CANCAN）的比例小于）的比例小于CsACsA（RRRR为为0.280.28）。）。主要结果主要结果普乐可复显著降低移植后普乐可复显著降低移植后3 3、6 6、1212个月内的急性排斥反应发生个月内的急性排斥反应发生率率 临床诊断：RR分别为0.95、0.68、0.69 BPAR：RR分别为0.68(6m)和0.61(1y)普乐可复组急性排斥反应急性排斥反应(ARAR)的发生率的发生率显著低于CsA组研究结果研究结果急性排斥反应发
12、生率急性排斥反应发生率随访时间试验数参与者例数RR*95%CIAR(所有)3个月52480.950.442.086个月1017780.680.600.781年1427510.690.600.79AR(活检证实)6个月716050.680.480.961年819440.610.520.72*:RR1:RR1指示普乐可复效果好指示普乐可复效果好研究结果研究结果耐耐激素排斥反应发生率（激素排斥反应发生率（6 6个月）个月）普乐可复组6个月后的激素抵抗型排斥反应激素抵抗型排斥反应发生率低于CsA组55研究者 时间PRG(n/N)CyA(n/N)R(随机)(95%CI)权重 (%)RR(随机)(95%C
13、I)Van Dujinhoven 20020/111/120.910.36(0.028.04)Busque 20010/462/210.980.09(0.001.87)Yang 19991/303/301.800.33(0.043.03)Tsinalis 20004/266/276.670.69(0.222.18)Trompeter 20028/10324/9315.570.30(0.140.64)Charpentier 200222/371 20/18426.06 0.55(0.310.97)Margreiter 200227/286 57/27148.020.45(0.290.69)Sub
14、total(95%CI)873638100.00 0.45(0.33 0.60)普乐可复更好普乐可复更好CsA更好更好 0.01 0.1 1 10 100 研究结果研究结果耐耐激素排斥反应发生率（激素排斥反应发生率（1 1年）年）普乐可复组1年后的激素抵抗型排斥反应激素抵抗型排斥反应发生率低于CsA组51 (p0.00001)0.49(0.37 0.64)100.00 100.00 7491021Subtotal(95%CI)0.43(0.27 0.68)35.8535.8552/20722/205Pirsch 19970.49(0.31 0.78)35.5835.5830/14531/303
15、Mayer 19970.76(0.32 1.78)10.4710.478/7512/148Johnson20000.96(0.30 3.12)5.465.465/505/52White 20000.36(0.10 1.30)4.544.548/803/84Campos 20020.25(0.05 1.13)3.273.278/892/90Morris-Stiff 19980.33(0.06 1.93)2.452.453/502/100Miller 20020.50(0.06 4.33)1.621.623/211/14Raofi 19990.42(0.02 9.96)0.760.761/320/
16、25Wang 2000RR(随机随机)(95%CI)权重权重(%)RR(随机随机)(95%CI)CyA(n/N)PRG (n/N)研究者研究者/时间 普乐可复更好普乐可复更好CsA更好更好 0.01 0.1 1 10 100 主要结果主要结果移植物丢失在普乐可复组所有时间点都低于移植物丢失在普乐可复组所有时间点都低于CsACsA组组术后术后6 6月移植物丢失率降低月移植物丢失率降低 4444(SS RR=0.56)(SS RR=0.56)术后术后3 3年移植物丢失率降低年移植物丢失率降低 2929(SS RR=0.71)(SS RR=0.71)研究结果研究结果移植物丢失（移植物丢失（6 6个月
17、）个月）普乐可复组6 6个月后移植物丢失率个月后移植物丢失率低于CsA组 4444(p=0.008)(p=0.008)Subtotal(95%CI)Charpentier 20022.00(0.192.00(0.1920.90)20.90)Egfiord 2002Busque 2001Yu 2000RR(RR(随机随机)(95%CI)(95%CI)权重权重 (%)(%)RR(RR(随机随机)(95%CI)(95%CI)CsACsA (n/N)(n/N)PRGPRG (n/N)(n/N)研究者研究者/时间时间普乐可复更好普乐可复更好CsA更好更好0.56(0.360.56(0.360.86)0.
18、86)6616618918910.65(0.330.65(0.331.29)1.29)100.00 100.00 19/27119/27113/28613/286Margreiter 20020.58(0.270.58(0.271.23)1.23)33.0233.0212/18412/18414/37114/3710.38(0.140.38(0.141.03)1.03)18.4218.4212/9312/935/1035/103Trompeter 20023.383.381/301/302/302/300.27(0.010.27(0.016.11)6.11)1.921.921/121/120/
19、150/15Liu 20030.16(0.010.16(0.013.68)3.68)1.861.861/211/210/460/460.41(0.020.41(0.029.91)9.91)1.851.851/501/500/400/4039.56 39.56 0.01 0.1 1 10 100普乐可复组1 1年后移植物丢失率年后移植物丢失率低于CsA组 2323(p=0.07)(p=0.07)研究结果研究结果移植物丢失（移植物丢失（1 1年）年）0.77(0.580.77(0.581.02)1.02)100.00 100.00 1123112314811481Subtotal(95%CI)1.
20、01(0.601.01(0.601.71)1.71)28.7828.7818/14518/14538/30338/303Mayer 19970.73(0.400.73(0.401.35)1.35)21.2421.2422/27122/27117/28617/286Margreiter 20020.53(0.250.53(0.251.11)1.11)14.4314.4319/20719/20710/20510/205Pirsch 19971.27(0.571.27(0.572.85)2.85)12.1312.139/809/8012/8412/84Campos 20020.42(0.170.42
21、(0.171.05)1.05)9.249.2413/9313/936/1036/103Trompeter 20021.35(0.371.35(0.374.95)4.95)4.714.713/753/758/1488/148Johnson 20000.69(0.120.69(0.123.83)3.83)2.70 2.70 3/293/292/282/28Shapiro 19911.22(0.141.22(0.1410.45)10.45)1.711.711/281/284/924/92Laskow 19950.17(0.020.17(0.021.56)1.56)1.581.583/503/501/
22、1001/100Miller 20020.09(0.000.09(0.001.54)1.54)0.960.965/505/500/520/52White 20000.25(0.010.25(0.015.06)5.06)0.880.882/322/320/250/25Wang 20003.25(0.153.25(0.1572.36)72.36)0.820.820/120/121/111/11Van Dujinhoven 20020.33(0.010.33(0.017.87)7.87)0.790.791/301/300/300/30Yang 1999RRRR（随机（随机)(95%CI)(95%CI
23、)权重权重 (%)(%)RRRR（随机）（随机）(95%CI)(95%CI)CsACsA(n/N)(n/N)PRGPRG(n/N)(n/N)研究者研究者/时间时间 普乐可复更好普乐可复更好CsA更好更好0.01 0.1 1 10 100 研究结果研究结果移植物丢失（移植物丢失（2 2年）年）研究结果研究结果移植物丢失（移植物丢失（3 3年）年）普乐可复组3 3年后移植物丢失率年后移植物丢失率低于CsA组 2929(p=0.03)(p=0.03)0.71(0.520.71(0.520.96)0.96)100.00 100.00 709709804804Subtotal(95%CI)0.62(0.
24、380.62(0.381.04)1.04)35.8335.8334/20734/20721/20521/205Pirsch 19970.65(0.350.65(0.351.20)1.20)25.0125.0123/20323/20316/21716/217Margreiter 20021.1(0.561.1(0.562.23)2.23)19.2419.2410/7510/7522/14822/148Johnson 20000.54(0.250.54(0.251.18)1.18)15.3315.3317/9317/939/1039/103Trompeter 20021.00(0.151.00(0
25、.156.64)6.64)2.582.582/302/302/302/30Egfjord 20025.42(0.295.42(0.29101.77)101.77)1.081.080/120/122/112/11Van Dujinhoven 20020.33(0.010.33(0.017.99)7.99)0.910.911/891/890/900/90Morris-stiff 1998RRRR（随机（随机)(95%CI)(95%CI)权重权重(%)(%)RRRR（随机（随机)(95%CI)(95%CI)CsACsA(n/N)(n/N)PRGPRG(n/N)(n/N)研究者研究者/时间时间 普乐可
26、复更好普乐可复更好CsA更好更好0.01 0.1 1 10 100 研究结果研究结果移植物丢失（移植物丢失（5 5年）年）研究结果研究结果移植物丢失或带功死亡移植物丢失或带功死亡普乐可复组移植物丢失或带功死亡的发生率移植物丢失或带功死亡的发生率低于CsA*:RR1:RR1指示普乐可复效果好指示普乐可复效果好随访时间试验数参与者例数RR*95%CI6个月817020.60 0.42 0.861年1426040.90 0.71 1.132年412590.77 0.55 1.083年715130.74 0.59 0.935年28270.94 0.77 1.14研究结果研究结果死亡死亡 普乐可复组由于
27、各种原因引起的死亡率各种原因引起的死亡率低于CsA组*:RR1:RR1指示普乐可复效果好指示普乐可复效果好随访时间试验数参与者例数RR*95%CI6个月817020.680.36 1.311年1426041.050.66 1.682年412620.780.48 1.273年612900.910.59 1.405年28271.000.75 1.33主要结果主要结果n 发生发生CANCAN的比率（的比率（1 1年后）：普乐可复小于年后）：普乐可复小于CsACsA（RRRR为为0.280.28）n 血清肌酐（血清肌酐（6 6月和月和1 1年）：普乐可复年）：普乐可复CsACsA（p0.04p0.04和和p0.001p0.001）RR1 weighted mean difference values0RR1 weighted mean difference values0，提示普乐可复优于，提示普乐可复优于CsACsA研究数研究数病例数病例数Relative riskRelative riskn普乐可复的患者普乐可复的患者1 1年后发生慢性移植物肾病年后发生慢性移植物肾病的比例小于的比例小于CyACyA（RRRR为为0.280.28）。）。主要结果主要结果
