1、核苷类似物治疗慢性乙肝的现状与未来HBV感染的地理分布感染的地理分布HBV感染的流行情况及其严重性感染的流行情况及其严重性 全世界全世界HBV HBV 感染者感染者:3.5:3.5亿亿 中国中国HBVHBV感染者感染者:1.2:1.2亿亿 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎:3 000:3 000 万万 -其中其中10%-30%10%-30%发展为肝硬化发展为肝硬化 -1%-5%-1%-5%肝硬化可以发展为肝细胞性肝癌肝硬化可以发展为肝细胞性肝癌 -我国我国80%-90%80%-90%肝硬化和肝细胞性肝癌与肝硬化和肝细胞性肝癌与HBVHBV相关相关 每年死于乙肝相关肝病及肝癌约每年死于乙肝相关肝病及肝癌
2、约5050 8080万人万人 乙肝乙肝 甲肝甲肝慢性乙肝治疗目标慢性乙肝治疗目标n中国指南中国指南 最大限度地长期抑制或消除最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量nAASLD指南指南 慢性乙肝的治疗目的是要持续抑制慢性乙肝的治疗目的是要持续抑制HBV复制并且缓解肝病。复制并且缓解肝病。最终目标是预防肝硬化、肝衰竭和肝细胞肝癌最终目标是预防肝硬化、肝衰竭
3、和肝细胞肝癌。n Keeffe治疗流程图治疗流程图 慢性乙肝的治疗目的是要根除或是显著抑制慢性乙肝的治疗目的是要根除或是显著抑制HBV复制，预防复制，预防肝病进展为肝硬化，从而预防肝硬化可能导致的肝衰竭或是肝病进展为肝硬化，从而预防肝硬化可能导致的肝衰竭或是肝细胞肝癌及其所致死亡或是肝移植肝细胞肝癌及其所致死亡或是肝移植。慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431.Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539Keeffe et al Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962疗疗 程
4、程HBeAg阳性慢性乙型肝炎阳性慢性乙型肝炎 中国指南中国指南-IFN:6 个月，个月，PEG:1年年-LAM/ADV/ETV 2 年年:治疗治疗1年时评估，直至年时评估，直至HBeAg血血清学转换，经监测清学转换，经监测2次次(每次至少间隔每次至少间隔6个月个月)，仍保持不，仍保持不变者可以停药变者可以停药 AASLD 指南指南:-IFN:4-12 个月个月-LAM/ADV/ETV/LdT11 年年 Keeffe治疗流程图治疗流程图:-在在HBeAg血清转换且血清转换且HBV DNA水平下降到水平下降到PCR检测水检测水平后，应该继续治疗平后，应该继续治疗612个月个月.慢性乙型肝炎防治指南
5、。中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431.Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539Keeffe et al Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962HBeAg 阴性慢性乙型肝炎阴性慢性乙型肝炎 中国指南：中国指南：-IFN/PEG:至少至少 1 年年-LAM/ADV/ETV2.5 年：疗程至少年：疗程至少1年，当监测年，当监测3次（每次至少间隔次（每次至少间隔6个月）个月）HBV DNA监测不到监测不到(PCR法法)或低于检测下限和或低于检测下限和ALT正常时可正常时可以停药以停药 AASLD
6、指南指南:-IFN:1 年年-LAM/ADV/ETV/LdT 1 年，至年，至HBsAg清除清除 Keeffe治疗流程图治疗流程图:-需要长期治疗，疗程不确定需要长期治疗，疗程不确定疗疗 程程慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431.Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539Keeffe et al Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962理想的抗病毒药物标准理想的抗病毒药物标准v抑制病毒力强抑制病毒力强1 1vHBeAgHBeAg血清学转换率高血清学转换率高2 2vHBsAg
7、HBsAg血清学转换率高血清学转换率高v可预测临床疗效可预测临床疗效3 3v停药后持续应答率高停药后持续应答率高v可显著改善肝脏组织学可显著改善肝脏组织学4v病毒耐药发生率低病毒耐药发生率低1 1v安全性良好安全性良好1 1v使用方便使用方便v性价比高性价比高1.EASL Jury.J Hepatol 2003;38:533-540;2.Core Working Party for Asia-Pacific Consensus on Hepatitis B,C.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825-841;3.Di Bisceglie et al.AASLD
8、2006.4.Liaw YF et al.J Gastroenterol Hepatol 2003;18:239-245.理想的抗病毒药物应兼顾理想的抗病毒药物应兼顾HBV DNA抑制和抑制和HBeAg血清学转换血清学转换标志物标志物HBeAg阳性慢乙肝阳性慢乙肝开始开始治疗治疗Anti-HBe出现出现HBV DNA下降下降ALT复常复常HBeAg 转阴转阴PCR检测不到检测不到HBsAg转阴转阴HBeAg阴性慢乙肝阴性慢乙肝开始开始治疗治疗 HBV DNA下降下降PCR检测不到检测不到HBsAg转阴转阴肝脏肝脏炎症反应和纤维化炎症反应和纤维化治疗目标治疗目标预防肝硬化预防肝硬化预防肝衰竭预防
9、肝衰竭预防肝癌预防肝癌提高生存率提高生存率 ALT复常复常临床上可以应用的抗病毒治疗药物临床上可以应用的抗病毒治疗药物在中国已获批准的药物在中国已获批准的药物nIFN-2a -1992nPegIFN-2a-2005n拉米夫定拉米夫定 -1998n阿德福韦酯阿德福韦酯 -2005n恩替卡韦恩替卡韦 -2006n L-dt -200720072007年美国乙肝指南年美国乙肝指南对对HBeAgHBeAg阳性乙肝的推荐意见阳性乙肝的推荐意见什么是治疗什么是治疗HBeAgHBeAg阳性慢乙肝的优先选择阳性慢乙肝的优先选择?nPEG-IFN,Adefovir,Entecavir更优 lamivudine和
10、LdT的耐药率较高,普通干扰素使用不方便 稍，SVR稍低。什么是推荐的治疗终点什么是推荐的治疗终点?nHBeAg血清转换HBsAgHBsAg血清转换的定义血清转换的定义:n解决的乙肝解决的乙肝 (Resolved Hepatitis B):close to cure(Resolved Hepatitis B):close to cure Lok and McMahon Hepatology 2007(AASLD Guidelines)HBeAgHBeAg阳性乙肝治疗目标阳性乙肝治疗目标*短期可行目标：短期可行目标：推荐终点：联合应答推荐终点：联合应答-HBeAg-HBeAg血清转换血清转换-H
11、BV DNA-HBV DNA抑制抑制-ALT-ALT复常复常*长期目标长期目标 预防预防/终止终止/减轻减轻-肝坏死肝坏死-发展成肝硬化、失代偿肝硬化或发展成肝硬化、失代偿肝硬化或HCCHCC*最终目标最终目标 -HBsAg -HBsAg血清转换血清转换 -延长无疾患生存期延长无疾患生存期1.Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines)HBeAg血清转换后的转归血清转换后的转归 HBeAg血清转换HBsAg消失/血清转换病情缓解防止HCC 生存期延长Hoofnagle.Ann Intern Med 1981;Fattovich.Hepatology
12、 1986;Di Bisceglie.Gastroenterology 1987;Niederau.N Eng J Med 1996;Chu.Gastroenterology 2002;van Zonneveld.Hepatology 2004 84Niederau et al.N Eng J Med 1996病人生存率病人生存率无并发症患者的比例无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg 清除1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*According to
13、 the proportional hazards model采用采用IFN治疗取得治疗取得HBeAg 血清转换血清转换能够改善临床结局能够改善临床结局对照组对照组-无血清转换无血清转换IFN-无血清转换无血清转换对照组对照组-血清转换血清转换(月月)0.0230.0310.065对照组对照组IFN0.04133.7%17.8%45.3%21.6%13.5%10.4%干扰素治疗后可有效降低肝硬化发生率干扰素治疗后可有效降低肝硬化发生率Lin SM et al J Hepatology 46:45-52(2007)IFN-血清转换血清转换亚洲患者11年随访（233治疗组和233对照组）Fatto
14、vich G et al.Am J Gastroenterol 1998 HBsAg血清转换血清转换:最接近乙肝最接近乙肝“治愈治愈”的强指标的强指标309例肝硬化患者平均随例肝硬化患者平均随访访5.7年（回年（回顾顾性研究）性研究）生存概率生存概率(%)有HBsAg 血清转换的患者无HBsAg 血清转换的患者患者生存率月1008060402048729612014416824P0.001聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素-2a(40KD)HBeAg 血清转换率血清转换率:31%的亚洲病人可以获得的亚洲病人可以获得治疗结束后治疗结束后24周的持续血清转换周的持续血清转换31%19%病人病人(%)派罗
15、欣派罗欣+安慰剂安慰剂派罗欣派罗欣+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定29%n=238n=238n=232NSP=0.02P=0.005所有人群:聚乙二醇干扰素-2a(40KD)(派罗欣)单药治疗 HBeAg 血清转换率 32%Lau et al.APASL 2005 40%39%HBeAg 血清转换率血清转换率:40%的亚洲病人可以获得的亚洲病人可以获得治疗结束后治疗结束后1年的持续血清转换年的持续血清转换31%HBeAg 血清转换率血清转换率(%)n=238n=58/150n=60/15048周 72周96周时间时间Lau et al.Shanghai Hong Kong Liver Con
16、gress 2006 初期研究进入长期研究在治疗结束后在治疗结束后6个月时有应答的病人，超过个月时有应答的病人，超过 80%在结束治疗在结束治疗1年时仍有应答年时仍有应答(83%)延迟应答病人延迟应答病人持续应答病人持续应答病人32%19%患者患者(%)派罗欣派罗欣+安慰剂安慰剂派罗欣派罗欣+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定27%9%11%HBeAg血清转换*HBeAg血清转换*+HBsAg血清转换8/878/7487/27174/27152/272HBeAg阳性阳性CHB中的中的HBsAg血清转换血清转换全部见于获得全部见于获得HBeAg血清转换血清转换*的患者的患者0/520%Hadziy
17、annis et al.EASL 2005对获得对获得HBeAg血清转换的患者延长治疗可能血清转换的患者延长治疗可能提高提高HBsAg血清转换率血清转换率HBsAg血清转换率血清转换率(%)3/583/495/295/2517%20%5%6%派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定HBeAg血清转换后继续治疗半年*HBeAg血清转换后未继续治疗*PEGASYS 16241 trial analysis.Roche data on file.59/6914/1031.Lau et al.N Engl J Med 2005;2.Lau et al.EASL 2006HBeAg 血清转换血清转换长期随访研究长
18、期随访研究:停药后停药后1年结果分析年结果分析 173 例派罗欣单药治疗组患者（占III期临床派罗欣单药治疗组的63）进入长期随访研究:69例应答患者和103例无应答患者初始治疗获得应答的初始治疗获得应答的86%的患者维持应答至的患者维持应答至停药后1年01020304032%患者(%)87/27150初始研究1停药后24周长期随访研究2停药后48周14%的初始治疗无应答的患者在停药后612个月出现应答42%总体应答率总体应答率 HBeAgHBeAg阴性乙肝的流行因地区而不同阴性乙肝的流行因地区而不同-在地中海地区高达在地中海地区高达90%90%-在亚太地区约为在亚太地区约为3055%3055
19、%-在北欧约为在北欧约为3050%3050%-在美国高达在美国高达40%40%世界各地所占比例不同，但均在增长世界各地所占比例不同，但均在增长1.Hadziyannis,Vassilopoulos.Hepatology 2001;2.Funk et al.J Viral Hepat 2002HBeAg阴性阴性CHB的流行状况的流行状况HBeAg阳性阳性 CHB肝硬化肝硬化失代失代偿偿死亡死亡HBeAg阴性阴性 CHBEASL Consensus Guidelines.J Hepatol 2003;Lok and McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines)
20、HCC 在中国大部分来自阳性乙在中国大部分来自阳性乙肝，由于前肝，由于前C/G1896A点点突变或基本突变或基本C启动子变异启动子变异 预后较差预后较差 对治疗的持续应答较差对治疗的持续应答较差长期随访特别重要长期随访特别重要慢性慢性HBV感染引起严重的长期后果感染引起严重的长期后果HBeAg阴性阴性CHB较为难治较为难治 与与 HBeAg阳性阳性CHB相比相比-HBV DNA 水平较低水平较低-肝脏疾病更严重肝脏疾病更严重-极少发生自发性持续缓解极少发生自发性持续缓解聚乙二醇干扰素治疗聚乙二醇干扰素治疗 HBeAg阴性慢性乙肝疗效阴性慢性乙肝疗效59%44%患者患者(%)PEGASYS+安慰
21、剂安慰剂PEGASYS+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定60%n=177n=179n=181P=0.004P=0.915P=0.003治疗结束后治疗结束后2424周周 ALT 复常率复常率治疗结束后24周(第72周)Marcellin et al.N Eng J Med 2004患者患者(%)n=177n=179n=18143%29%44%P=0.849P=0.003P=0.007PEGASYS+安慰剂安慰剂PEGASYS+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定*应答：HBV DNA 20,000 cp/mL治疗结束后24周 HBV DNA应答应答*治疗结束后24周(第72周)Marcellin e
22、t al.N Eng J Med 2004P=0.030P=0.007P=0.029PEGASYS 安慰剂安慰剂(n=177)PEGASYS+拉米夫定拉米夫定(n=179)拉米夫定拉米夫定(n=181)HBsAg 阴转阴转,n(%)7*(4%)5*(3%)0(0%)血清转化血清转化,n(%)5(3%)3(2%)0(0%)治疗结束后24周(第72周)HBsAg 阴转和血清转化阴转和血清转化*亚洲人 5/白种人 2*亚洲人 4/白种人 1Marcellin et al.N Eng J Med 200430/116302715PEGASYSPEGASYS+LAMModified ITT analys
23、is,missing data=non response,n=315*P=0.019 for PEGASYS LAM vs LAMLAM52/11630/1163529352501020401 year 2 years3 years4134402920241214Patients(%)停药后停药后1、2、3年病毒学应答：年病毒学应答：HBV DNA 20,000 cp/mL(2,000 IU/mL)30353113*n=116n=114n=85Approved and Emerging Antiviral Options for CHBn拉米夫定 Lamivudine(Zeffix,Epivi
24、r)n阿德福韦 Adefovir(Hepsera)n恩替卡韦 Entecavir(Baraclude)n特比夫定 Telbivudine(Sebivo)n特诺福韦 Tenofovir*(Viread)n恩曲他滨 Emtricitabine*(Emtriva)n特诺福韦/恩曲他滨联合治疗 tenofovir Emtricitabine combine(Truvada)*n克力夫定 Clevudine*尚未批准用于HBV治疗*已经批准用于HIV但是尚未批准用于HBV治疗n左旋核苷类：可能产生交叉耐药拉米夫定恩曲他滨替比夫定克拉夫定n核苷酸类似物（无环膦酸）阿德福韦替诺福韦n环氧羟碳脱氧鸟苷（环化戊
25、烯类）恩替卡韦 拉米夫定拉米夫定51/130M=6042/140M=5023/178M=1232/143M=4726/65M=2513/83M=719/67M=239/15M=35/17M=16/14M=445/116M=7434/63M=2712/17M=129/58M=3210/16M=2O=24O=18O=5HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高血清转换率随治疗时间延长而提高(所有患者中所有患者中)患者比例患者比例(%)HBeAg 血清转换血清转换=HBeAg 阴性阴性,HBeAb 阳性阳性11th International Symposium on Viral Hepatitis
26、and Liver Disease,2003拉米夫定治疗中的累计拉米夫定治疗中的累计HBeAg阴转率阴转率HBeAg阴转率（阴转率（%）LAM治疗出现治疗出现HBeAg阴转的平均治疗时间是阴转的平均治疗时间是15个月（范围个月（范围,3-48个月）个月）治疗时间治疗时间 H.Lee et al.57th AASLD 2006.Abstract 1002拉米夫定单药治疗拉米夫定单药治疗停药后的累计持续完全应答率停药后的累计持续完全应答率*完全应答的累计持续应答率（完全应答的累计持续应答率（%）*完全应答定义为：血清完全应答定义为：血清HBeAg阴转，检测不到阴转，检测不到HBV DNA且且ALT
27、复常复常 H.Lee et al.57th AASLD 2006.Abstract 1002阿德福韦酯阿德福韦酯HBeAg阳性慢性乙肝患者采用阿德福阳性慢性乙肝患者采用阿德福韦酯治疗的长期疗效和安全性韦酯治疗的长期疗效和安全性阿德福韦阿德福韦437研究研究5年结果年结果P.Marcellin et al.57th AASLD,2006.Abstract 96948%的患者治疗的患者治疗5年实现年实现HBeAg血清转换血清转换周周HBeAg血清转换率血清转换率P.Marcellin et al.57th AASLD,2006.Abstract 969炎症坏死炎症坏死纤维化纤维化较基线改变较基线改
28、变的中位数的中位数改善改善无变化无变化恶化恶化(Ishak纤维化评分纤维化评分)67%的患者炎症坏死改善的患者炎症坏死改善60%的患者纤维化改善的患者纤维化改善P.Marcellin et al.57th AASLD,2006.Abstract 969Knodell炎症坏死评分炎症坏死评分发生率（发生率（%）基因型改变：检测到与基因型改变：检测到与ADV耐药相关的病毒基因型改变耐药相关的病毒基因型改变A181V或或N236T病毒学耐药：基因型改变病毒学耐药：基因型改变+病毒反跳，即病毒载量与治疗最低值时相比上升病毒反跳，即病毒载量与治疗最低值时相比上升1log10copies/ml 或从未或从
29、未 ULN阿德福韦治疗阿德福韦治疗5年的患者中仅年的患者中仅8%的患者出现临床耐药的患者出现临床耐药P.Marcellin et al.57th AASLD,2006.Abstract 969437研究研究5年结论年结论n接受阿德福韦治疗的HBeAg阳性的慢性乙肝患者HBeAg血清转换率逐年提高，至240周时48%的患者实现了HBeAg血清转换。n治疗基线和5年时的肝活检结果显示：绝大多数患者坏死炎症（67%）和纤维化（60%）都获得了改善。n治疗5年，仅8%的患者出现临床耐药n阿德福韦治疗耐受性良好P.Marcellin et al.57th AASLD,2006.Abstract 969阿
30、德福韦酯阿德福韦酯长期治疗长期治疗HBeAg阴性慢性乙肝阴性慢性乙肝HBeAg阴性患者接受阿德福韦持续治疗阴性患者接受阿德福韦持续治疗5年年68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100患者患者,%血清血清 HBV DNA 50%有桥接纤维化或肝硬化的好转有桥接纤维化或肝硬化的好转cccDNA中位数3.3cp/cell14倍下降0.23cp/cell2.5倍下降0.09cp/cell基线第1年45年36倍下降总DNA中位数108cp/cell1.2cp/cell0.15cp/cell90倍下降8倍下降720倍下降S.J.Hadziyannis et al,EASL 2
31、007,Abstract 60 阿德福韦酯长期治疗低耐药阿德福韦酯长期治疗低耐药确保临床疗效逐步递增确保临床疗效逐步递增M：检测到基因耐药变异VR：病毒学突破ALT：生化学突破*发生率（发生率（%）*ALT1ULNBorroto-Esods et al,EASL 2006,Abstract 483阿德福韦是唯一与其他核苷类似物没有交叉耐药的药物LAMETVLdTFTCADVV173L L180M A181V A184G S202I M204I M204V N236T M250VAASLD,2004拉米夫定耐药患者再治疗耐药的发生率拉米夫定耐药患者再治疗耐药的发生率%of patients wi
32、thresistance mutationsLampertico et al AASLD 2006;Colonno et al AASLD 2006 恩替卡韦恩替卡韦Entecavir(核苷类似物初治患者的基因耐药核苷类似物初治患者的基因耐药Entecavir(拉米夫定耐药患者的基因耐药拉米夫定耐药患者的基因耐药Entecavir(拉米夫定耐药患者的基因耐药病毒反弹拉米夫定耐药患者的基因耐药病毒反弹)累积发生率累积发生率(%)Colonno R,et al.AASLD 2006.Abstract 110.耐药发生率耐药发生率0.10.41.16143211025080406020100Year
33、12345恩替卡韦治疗恩替卡韦治疗144144周疗效周疗效 3年年ETV队列研究（队列研究（N=119，被确定为治疗的患者）通过，被确定为治疗的患者）通过144周治疗得到持周治疗得到持续的病毒学获益续的病毒学获益144周应答率为：周应答率为：n90%患者患者HBV DNA达到不可测水平（达到不可测水平（PCR法检测法检测300拷贝拷贝/毫升）毫升）n80%患者患者ALT复常（复常（ALT 1X ULN）n第第3年年33%患者患者HBeAg消失消失n第第3年年16%患者患者HBeAg发生血清学转换发生血清学转换nETV安全性仍然与以前报告的结果保持一致安全性仍然与以前报告的结果保持一致替比夫定替
34、比夫定替比夫定可迅速、强效地抑制替比夫定可迅速、强效地抑制HBV DNAHBV DNA复制复制4周周24周周52周周-4.3log10-6.4log10-6.5log10Lai CL,and others.Abstract 91.AASLD 2006.-3.2log102周周中国中国1年注册临床研究：年注册临床研究：替比夫定提供了核苷（酸）类替比夫定提供了核苷（酸）类似物中的高似物中的高HBeAg血清转换率血清转换率HBeAg 血清转换血清转换,%12,3231.Zeng MD et al.Hepatology.2006;44:108-1162.Yao GB et al.J Gastroent
35、erol Hepatol.2006;21(suppl 2):A126.Abstract 174.3.Hou J-L,et al.Presented at:Shanghai-Hong Kong International Liver Congress;March 25-28,2006.Poster 180数据源于不同的研究数据源于不同的研究 (不同的人群不同的人群,基线值基线值,HBV DNA,HBV DNA检测方法检测方法)，非直接对照，非直接对照25%15%18%8%051015202530阿德福韦酯拉米夫定恩替卡韦替比夫定替比夫定的替比夫定的24周预测模型周预测模型为慢乙肝的优化治疗提供了
36、依据为慢乙肝的优化治疗提供了依据SEB-PM1230/01-08-2007替比夫定组替比夫定组24周时周时PCR检测不到的患者检测不到的患者104周时临床疗效显著（周时临床疗效显著（HBeAg阳性患者）阳性患者）PCR 检测不到检测不到（104周时）周时）HBeAg血清转换血清转换（104周时）周时）基线基线ALT 2 x ULN的的HBeAg阳性患者阳性患者85%ALT 复常复常（104周时）周时）Lai CL,and others.Abstract 91.AASLD 2006.替比夫定组替比夫定组24周时周时PCR检测不到的患者检测不到的患者104周时疗效显著（周时疗效显著（HBeAg阴性患者）阴性患者）88%PCR 检测不到检测不到（104周）周）2%耐药耐药（104周）周）全部全部HBeAg阴性阴性ITT人群人群83%ALT 复常复常（104周）周）Idenix/Novartis-Data on file
