1、第第1515章章 治疗中枢神经系统治疗中枢神经系统退行性疾病药退行性疾病药中枢神经系统中枢神经系统退行性疾病退行性疾病帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease,HD）阿尔茨海默病阿尔茨海默病（Alzheimersdisease,AD）亨廷顿病（亨廷顿病（Huntington disease,HD）肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS)）假说假说兴奋毒性兴奋毒性细胞凋亡细胞凋亡氧化应激氧化应激社会发展社会发展人口老龄化人口老龄化第三位因素第三位因素。第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药 帕金森病帕金森病（Parki
2、nsons disease,HD）又称震颤麻痹（又称震颤麻痹（paralysis agitans),一种一种主要表现为进行性椎体外系功能障碍的主要表现为进行性椎体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。英国人中枢神经系统退行性疾病。英国人J.Parkinson于于1817年首先描述，故名。年首先描述，故名。典型症状典型症状静止震颤，静止震颤，肌肉强直，肌肉强直，运动迟缓，运动迟缓，共济失调，共济失调，分类分类原发性，原发性，动脉硬化性，动脉硬化性，脑炎后遗症性，脑炎后遗症性，化学药物中毒性化学药物中毒性多巴胺学说多巴胺学说病变部位病变部位：黑质：黑质-纹状体纹状体病因病因：黑质：黑质-纹状体内多
3、巴胺神纹状体内多巴胺神经功能障碍经功能障碍DA能神经能神经ACh能神经能神经黑质黑质病变病变DA能神经能神经ACh能神经能神经体内过程体内过程：口服易吸收，分布到外周，：口服易吸收，分布到外周，1左右左右L-DOPA进入中枢，外周的进入中枢，外周的L-DOPA被外周的脱羧酶脱羧称为被外周的脱羧酶脱羧称为DA，外周作用增大外周作用增大-副作用副作用一、拟多巴胺类药一、拟多巴胺类药(一）多巴胺的前体药一）多巴胺的前体药左旋多巴（左旋多巴（L-DOPA,levodopa)为增加进入中枢的为增加进入中枢的L-DOPA，同，同时服用外周多巴脱羧酶抑制剂时服用外周多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴卡比多巴药理作用及
4、临床应用药理作用及临床应用1、治疗帕金森病、治疗帕金森病 脑内脑内DA有有5个亚型，个亚型，D2主要分布在黑质、纹状体，主要分布在黑质、纹状体，D1分分布在新皮质和纹状体。布在新皮质和纹状体。L-DOPA在脑在脑内转化为内转化为DA后，增强后，增强DA能神经功能。能神经功能。作用特点：显效慢，持续时间长，作用特点：显效慢，持续时间长，轻症和年轻者效果好，改善肌强直轻症和年轻者效果好，改善肌强直和运动困难较肌震颤明显。和运动困难较肌震颤明显。问题：问题：L-DOPA对氯丙嗪引起的震对氯丙嗪引起的震颤麻痹有无治疗效果？颤麻痹有无治疗效果？2、肝昏迷：使意识从昏迷转为清醒，、肝昏迷：使意识从昏迷转为
5、清醒，不能改善肝功能，肝昏迷不能改善肝功能，肝昏迷“伪递质学伪递质学说说”。蛋白质代蛋白质代 谢产物谢产物苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺肝内氧化肝内氧化正常正常血中浓度血中浓度肝功肝功神经细胞神经细胞内脱羧内脱羧苯乙胺醇，羟苯乙胺苯乙胺醇，羟苯乙胺 代替代替NANA能能L-DOPA转化成转化成NANA能神经功能能神经功能不良反应不良反应1、早期反应：胃肠道反应、早期反应：胃肠道反应 心血管心血管反应反应 体位性低血压体位性低血压 心动过速或心律失心动过速或心律失常。常。2、长期反应：运动过多症、长期反应：运动过多症 症状症状波动波动“开开-关现象关现象”精神障碍精神障碍药物的相互作用药物的相互作用1、禁
6、止同时服用维生素、禁止同时服用维生素B6；2、吩噻嗪类阻断、吩噻嗪类阻断DA-R，利血平耗竭，利血平耗竭中枢中枢DA，不宜合用；，不宜合用；3、禁止同时服用、禁止同时服用MAO-A抑制剂；抑制剂；4、外周、外周DA-R阻断剂多潘立酮可减阻断剂多潘立酮可减少少L-DOPA的不良反应。的不良反应。（二）左旋多巴的增效药（二）左旋多巴的增效药卡比多巴（卡比多巴（carbidopa),又称又称-甲基多甲基多巴肼的左旋体，外周脱羧酶的抑制药，巴肼的左旋体，外周脱羧酶的抑制药，不能通过血脑屏障，使进入中枢的不能通过血脑屏障，使进入中枢的L-DOPA增加，使用量减少增加，使用量减少75，不良，不良反应明显减
7、少。反应明显减少。1、氨基酸脱羧酶（、氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药）抑制药2、MAO-B抑制药抑制药司来吉兰（司来吉兰（selegiline),又称丙炔苯丙又称丙炔苯丙胺。低剂量使用抑制中枢胺。低剂量使用抑制中枢MAO-B，降低降低DA降解，与降解，与L-DOPA合用，增合用，增加疗效，减少不良反应。加疗效，减少不良反应。3、COMT抑制药抑制药硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋（三）多巴胺受体激动药（三）多巴胺受体激动药 溴隐亭（溴隐亭（bromocriptine),又称溴又称溴麦角隐亭、溴麦亭。麦角隐亭、溴麦亭。D2类受体强激类受体强激动药，首先作用在垂体动药，首先作用
8、在垂体D2受体，治受体，治疗泌乳闭经综合症和肢端肥大症；疗泌乳闭经综合症和肢端肥大症；增大剂量才激动黑质增大剂量才激动黑质-纹状体多巴胺纹状体多巴胺通路。与通路。与L-DOPA合用，减少波动合用，减少波动症状。症状。（四）促多巴胺释放药（四）促多巴胺释放药 金刚烷胺（金刚烷胺（amantadine),促进促进L-DOPA进入脑循环，促进机能尚存的进入脑循环，促进机能尚存的DA能神经释放能神经释放DA，减少再摄取，抗，减少再摄取，抗胆碱作用，对胆碱作用，对PD的肌肉强直、震颤的肌肉强直、震颤和运动的作用较强。显效快，持续时和运动的作用较强。显效快，持续时间短，用于轻症和伍用。间短，用于轻症和伍用
9、。二、抗胆碱药二、抗胆碱药 苯海索（苯海索（benzhexol），又称安），又称安坦，口服易吸收，拮抗胆碱受体坦，口服易吸收，拮抗胆碱受体来减弱黑质来减弱黑质-纹状体通路中的纹状体通路中的ACh的作用；用于轻症；与的作用；用于轻症；与L-DOPA合用可使合用可使50患者改善症状；治患者改善症状；治疗吩噻嗪类药物引起的疗吩噻嗪类药物引起的 PD。第二节第二节 治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药阿尔茨海默病阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD），老年痴呆的一种，是一种与年龄），老年痴呆的一种，是一种与年龄高度相关的，以进行性认知障碍和记忆高度相关的，以进行性认知障碍和记忆力损
10、害为主的中枢神经系统退行性疾病。力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。记忆力、判断力、抽象思维一般智力丧记忆力、判断力、抽象思维一般智力丧失，视力运动能力不变。失，视力运动能力不变。病变部位病变部位：海马和前脑基底部：海马和前脑基底部病理变化病理变化：细胞外淀粉样蛋白沉淀：细胞外淀粉样蛋白沉淀和神经元纤维缠结和神经元纤维缠结一、胆碱酯酶抑制药一、胆碱酯酶抑制药他克林（他克林（tacrine)体内过程体内过程：口服或注射，脂溶性高，：口服或注射，脂溶性高，易通过血脑屏障，主要在肝脏代谢。易通过血脑屏障，主要在肝脏代谢。药理作用及临床应用药理作用及临床应用：目前最有效：目前最有效的的AD治疗药，多与
11、卵磷脂合用。治疗药，多与卵磷脂合用。作用特点：同时抑制血浆和组织中作用特点：同时抑制血浆和组织中的的AChE（可逆性）而增加（可逆性）而增加ACh含量；含量；促进脑对葡萄糖的利用，改善学习促进脑对葡萄糖的利用，改善学习记忆能力。记忆能力。不良反应不良反应：常见肝毒性，胃肠道反：常见肝毒性，胃肠道反应，大剂量胆碱综合症。应，大剂量胆碱综合症。药物相互作用药物相互作用：改变茶碱体内过程；改变茶碱体内过程；西米替丁西米替丁 血浆浓度；血浆浓度；与磷脂类合用增效。与磷脂类合用增效。石杉碱甲（石杉碱甲（huperzine A，哈伯因），哈伯因）强效、可逆性胆碱酯酶抑制药，强效、可逆性胆碱酯酶抑制药，改善记忆和认知能力，用于老年改善记忆和认知能力，用于老年痴呆患者。痴呆患者。二、二、M受体激动药受体激动药占诺美林（占诺美林（xanomeline）M1受体选受体选择性激动剂，口服易吸收，易通过血择性激动剂，口服易吸收，易通过血脑屏障，大脑皮层和纹状体摄取率较脑屏障，大脑皮层和纹状体摄取率较高，临床实验表明可明显改善高，临床实验表明可明显改善AD患患者的认知功能和行为功能。者的认知功能和行为功能。
