1、特利加压素对肝硬化出血、特利加压素对肝硬化出血、腹水及肝肾综合征的治疗腹水及肝肾综合征的治疗 主要内容主要内容?肝硬化的病理生理及相关并发症?特利加压素治疗静脉曲张出血?特利加压素治疗肝硬化腹水?特利加压素治疗肝肾综合征?小结 各种病因=弥漫性肝损害=肝细胞变性坏死-小叶结构破坏 肝细胞结节再生-假小叶形成 结缔组织增生-纤维间隔=肝功能损害 门脉高压=各种并发症 消化道出血 肝性脑病 腹水感染 原发性肝癌 功能性肾衰 肝脏损害的过程肝脏损害的过程 肝硬化患者的血流动力学改变肝硬化患者的血流动力学改变?肝硬化的最主要症状是门脉高压。?门脉高压患者血流动力学紊乱，形成“高动力循环”。?内脏、外周
2、血管扩张；中央动脉血容量、全身血管阻力下降；收缩压，舒张压和平均动脉压下降；心率和心脏指数增加；流向肾脏和其他生命重要脏器的血流减少。Best Practice&Research Clinical Anaesthesiology Vol.22,No.2,pp.335350,2008 内脏淤血-中央重度缺血 RAAS、SNS系统激活，重要脏器血流减少 最终导致多种并发症的发生最终导致多种并发症的发生 静脉曲张破裂出血 腹 水 肝肾综合征 肝 硬 化 肝内阻力增加 门 脉 高 压 食管静脉曲张 水、钠潴留 内脏/外周血管扩张 有效动脉血容量减少 RAAS/SNS系统激活 肾血管收缩 侧枝循环形成
3、出现并发症后死亡率高出现并发症后死亡率高 食管静脉曲张出血1 6周内病死率达20%左右 肝肾综合征3 平均中位生存期约3个月 未经治疗的1型HRS约1个月 肝硬化腹水2 1年内死亡率约为15%5年内为44%1.AASLD PRACTICE GUIDELINES.HEPATOLOGY.Vol.46,No.3 2007.922-938.2.AASLD PRACTICE GUIDELINES.HEPATOLOGY,2009,49(6):2087-2107.3.EASL Clinical Practice Guidelines.Journal of Hepatology 2010 vol.53：397
4、417 理想的血管活性药物治疗应为 收缩内脏血管以减少门静脉血流 扩张肝内血管，促进血流通过肝脏 改善紊乱的血流动力学状态 提高患者生存率 肝硬化并发症的治疗肝硬化并发症的治疗 Best Practice&Research Clinical Anaesthesiology Vol.22,No.2,pp.335350,2008 主要内容主要内容?肝硬化的病理生理及相关并发症?静脉曲张出血及特利加压素治疗?肝硬化腹水及特利加压素治疗?肝肾综合征及特利加压素治疗?小结 静脉曲张出血静脉曲张出血?静脉曲张出血是肝硬化的致命并发症；?几乎一半的肝硬化病人在诊断时即有胃食管静脉曲张，ChildB级或C级的
5、患者中的比率最高；?胃食管静脉曲张的发生率和增长率均为每年7%。首次静脉曲张出血的1年发生率约为12%（小的静脉曲张为5%，大的静脉曲张为15%）；?静脉曲张出血的1年复发率约为60%；?每次静脉曲张出血发作的6周死亡率约为15%20%，而Child C级病患者约30%。N Engl J Med 2010;362:823-32.肝硬化 门脉阻力血流增加（固定不变和功能性的）门静脉压增高 原有的血管扩张 通过静脉曲张的 血液增加 血管扩张因子（如一氧化氮）增加 内脏血管扩张 门脉血液流入增加 形成新的血管 血管生成因子（如VEGF）增加 静脉曲张 静脉曲张扩大 静脉曲张破裂出血 门静脉高压、静脉
6、曲张和门静脉高压、静脉曲张和 静脉曲张出血的发病机制静脉曲张出血的发病机制 N Engl J Med 2010;362:823-32.?当内镜治疗还不可行时，应尽早使用血管活性药物以挽救生命。1?血管活性药，如特利加压素、生长抑素及其类似物，不仅是作为紧急治疗的首选，而且他们还能增加内窥镜治疗的成功率。1?特利加压素止血、改善肝硬化病人的紊乱的循环状况，包括肝肾综合征的功效和作用机制已经被充分的证实。2 1.AASLD GUIDELINES.HEPATOLOGY.Vol.46,No.3 2007.922-938.2.Gastroenterologie 2003;41:10011016.血管活性
7、药物治疗静脉曲张出血血管活性药物治疗静脉曲张出血 常用的血管活性药物常用的血管活性药物 药物分类 药理作用 作用时间 临床应用情况 血管加压素 收缩内脏血管，减少门脉血流量，降低门脉压 2040mins 止血效果好，但全身不良反应大 特利加压素 为人工合成、结构优化的新一代血管加压素类似物 10 hrs 止血效果确切，不良反应较血管加压素少，且能降低死亡率 生长抑素及生长抑素及其类似物 减少门脉血流量，降低门脉压力 100 mins 止血效果较好，安全性较好?特利加压素（Terlipressin，t-GLVP）为三甘氨酰基赖氨酸加压素，是一种新型人工合成的血管加压素（VP）类似物。?二十世纪八
8、十年代初由 Ferring-Leciva 公司生产上市。?2009年深圳翰宇药业注射用特利加压素（翰唯）国内首家上市。新一代的血管活性药物新一代的血管活性药物-特利加压素特利加压素 特利加压素-人工合成血管加压素类似物 氨基肽酶切除 特利加压素（翰唯）在血液中逐渐降解，作用维持更稳定、持久 血管加压素 特利加压素药学基础特利加压素药学基础 选择性与V1受体结合，其他不良反应减少 特利加压素药理药代特利加压素药理药代 100.50.3100510平滑肌收缩抗利尿活性特利加压素天然加压素?特利加压素一次给药后可维持平滑肌收缩长达10h，同等剂量的天然加压素其活性只能维持2040min；?抗利尿活性
9、仅为天然加压素的3，对水电解质影响极其微弱。?半衰期大约为50分钟 特利加压素降低门脉压改善全身血流动力学特利加压素降低门脉压改善全身血流动力学 Journal of Gastroenterology and Hepatology(2005)20,10751081 特利加压素治疗静脉曲张出血特利加压素治疗静脉曲张出血 特利加压素（翰唯）选择性收缩 内脏血管 减少门静脉血流 增加食管下段 括约肌张力 曲张静脉血流减少，出血控制 特利加压素主要与V1V1受体结合 选择性收缩内脏血管 主要分布组织 受刺激后产生的作用 V1（Gq）血管平滑肌 血管收缩 V2（Gs）肾集合管 血管内皮细胞 抗利尿作用
10、凝血因子的释放 V3（Gq）垂体 释放ACTH V1受体主要分布于血管平滑肌，并主要存在于脾脏、肝脏、肠系膜、子宫肌层和膀胱等。当受刺激后，使这些部位的血管平滑肌，增加血管阻力，产生血管收缩的作用。而特利加压素主要与V1受体相结合，因而发挥选择性血管收缩的作用 特利加压素收缩内脏血管，减少门脉血流特利加压素收缩内脏血管，减少门脉血流 特利加压素扩张肝内血管特利加压素扩张肝内血管 改善肝内微循环，使血液容易通过肝脏改善肝内微循环，使血液容易通过肝脏 Effect of terlipressin on blood volume distribution in patients with cirrh
11、osis.Scandinavian Journal of Gastroenterology 2004;39:286492.使用特利加压素后肝脏的血容量增加12%特利加压素给药几分钟内特利加压素给药几分钟内 肝静脉压力梯度和门静脉血流减少超过肝静脉压力梯度和门静脉血流减少超过20%特利加压素一次性静脉注射2mg.Am J Gastroenterol 2005;100:631-635 特利加压素一次给药作用持续特利加压素一次给药作用持续4小时小时 Escorsell A et al.J Hepatol 1997;26:621-627 P0.01 P0.05 特利加压素对生长抑素一般剂量无反应的特利
12、加压素对生长抑素一般剂量无反应的 急性静脉曲张破裂出血患者HVPG的影响 Hemodynamic effects of terlipressin and high somatostatin dose during acute variceal bleeding in nonresponders to the usual somatostatin dose.Am J Gastroenterol.2005;100:624-630 22-21-20-19-18-17-36%HVPG下降 大于20%特利加压素 2mg 5%HVPG下降 大于20%高剂量生长抑素 500 microg/h HVPG(mm
13、Hg)特利加压素可在12小时内 控制超过70%的出血情况 0-20-40-60-80-100-12小时止血率（%）70.7%46.5%特利加压素 安慰剂 Serge Levacher et al.Lancet 1995;346:865-68 特利加压素总止血有效率近90%参考文献，年 研究 类型 控制出血时间 止血 有效率 再出血率 Scand J Gastroenterol.1990 RCT 14.8h 90.3%The Lancet.1995 RCT 12h 12.1%Chin J Gastroenterol Hepatol.1998 PU 6.7h 94.1%6.3%World Chin
14、ese Journal of Digestology.1999 PU 84.4%12.5%J Huazhong Univ Sci Tech.2002 R 9.3h 80.5%19.5%Am J Gastroenterol.2009 RCT 90%17.6%中国当代医药.2009 R 92.63%GUT.2009 RCT 91%平均 10.7h 88.99%13.6%C=病例报告 R=回顾性 PU=前瞻性非对照 RCT=随机对照试验 控制出 血时间 10.7h 88.99%13.6%止血 有效率 再出血率 2010年翰唯应用病例总结 静脉曲张出血 病例数 控制出血时间 单患者用翰唯支数 131
15、2-72h 平均 13.9h 2-48支 平均14支 共收集全国6个省区30家医院共131份病例?静脉曲张出血131例（其中合并腹水17例,合并HRS22例）Serge Levacher et al.Lancet 1995;346:865-68 Day 15,P=0.015 Day 42,P=0.034 特利加压素降低出血死亡率特利加压素降低出血死亡率20%以上以上 除此篇早期 Lancet 的文献报道外，另有以下临床实验显示特利加压素使食管静脉曲张出血的死亡率从40%下降到15%。Improved survival after variceal bleeding in patients wi
16、th cirrhosis over the past two dicades.Hepatology.2004;40:652-659 Improving prognosis following a first variceal haemorrhage over four decades.Gut.2001;49:682-685 特利加压素治疗静脉曲张出血用法用量特利加压素治疗静脉曲张出血用法用量 2mg冲击 1-2mg/4-6h 静脉注射 1mg/12h 静脉注射 24-36 小时 5天 控制出血 2-5 天 每1mg翰唯注射粉针用10ml生理盐水溶解，缓慢静脉注射（超过5分钟），同时检测血压心率
17、 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识（2008，杭州）不良反应及注意不良反应及注意 腹部痉挛、排便次数增多、头痛、面色苍白、动脉血压升高、咳嗽等 对本品过敏者 孕妇禁用 使用时经常对患者血压、血清钠和钾平衡进行监测；高血压、心功能紊乱慎用 不良反应 注意事项 禁 忌 可通过减慢（滴注/推注）给药速度缓解，必要时对症处理或停药 主要内容主要内容?肝硬化的病理生理及相关并发症?静脉曲张出血及特利加压素治疗?肝硬化腹水及特利加压素治疗?肝肾综合征及特利加压素治疗?小 结?人体腹腔正常情况下有少量液体，一般少于200ml，起腹腔润滑作用，通常1500ml以上才会出现明显症状和体征。?腹水是多
18、种疾病临床表现之一，常见病因有肝病、肿瘤和腹膜炎等等。?资料统计约80%腹水患者由肝硬化引起，腹水是肝硬化的严重并发症，约50%患者会在诊断肝硬化后10年内发生，其2年内死亡率约为50%。?腹水是肝硬化自然发展史的一个重要标志，多与死亡率相关，并且是考虑选择肝移植治疗的重要提示。肝硬化肝硬化-腹水 肝硬化腹水/肾功能不全病理生理基础 N Engl J Med 2009;361:1279-90 代偿期肝硬化 失代偿期肝硬化 肝内血管阻力增加 中度门静脉高压症 内脏动脉血管舒张 有效循环血量下降 心输出 量增加 增加 血容量 疾病进展 严重门静脉高压症 细菌易位 严重内脏动脉血管扩张 有效循环血量
19、显著下降 增加心输出量及血容量不能 使有效循环血量正常 钠重吸收增加 血管收缩系统激活 钠水潴留、腹水 血管收缩系统进一步激活 心输出量受损 有效循环血量恢复 肾功能衰竭 肝硬化腹水的发病机制 腹 水 肝硬化 肝窦的静水压 肾血管收缩、钠水潴留 门脉高压 内脏血管扩张 有效血容量 SNS、RAAS激活；抗利尿激素释放 血浆胶体渗透压 液体进入组织间隙 低蛋白血症 肝硬化腹水是多种因素综合作用的结果 腹水患者存在高动力循环，以外周与内脏血管舒张、动脉压降低和全身血管阻力降低为特征。门脉高压和内脏血管的舒张是腹水发展过程中的主要因素。并继发血管舒张、血管活性物质，如肾素血管紧张素醛固酮系统和交感神
20、经系统被激活。这导致肾血管收缩、肾灌注与滤过压降低。?有肝硬化腹水和I 型肝肾综合征的患者应尽快转诊行肝移植治疗（Class I,Level B）1?移植前给予特利加压素等血管活性药物联合白蛋白治疗，提高肝移植的成功率 2 1.AASLD GUIDELINES.Hepatology 2009.2.N Engl J Med 2009;361:1279-90.?在顽固性腹水的发病机制中，由于循环功能障碍和随钠水潴留神经-体液系统的激活起着重要的作用，目前在研究可改善循环及肾功能的药物方面日趋增加。?特别是血管收缩药物如特利加压素，可改善有或无顽固性腹水患者的循环及肾功能。Clinical Prac
21、tice Guidelines.EASL Guidelines 2010.特利加压素治疗腹水特利加压素治疗腹水 促进钠、水排泄 肝及门脉血流减少 血管收缩系统失活 特利加压素（翰唯）SNS（）降低门脉压 RAAS（）减少腹水形成 收缩内脏血管，增加全身血管阻力 通过压力感受器和(或)容量感受器影响神经和体液调节 23例肝硬化患者：15例非顽固性腹水患者随机分为 特利加压素组（N组，n=11），安慰剂组（P组，n=4），8例顽固性腹水患者也接受特利加压素的治疗（R组）。在注射2mg特利加压素或安慰剂前后评估患者肾小球滤过率（GFR）,钠清除（CNa），锂清除（CLi），渗透（COsm）和尿钠浓度
22、（UNa）。特利加压素提高未并发肝肾综合征的 肝硬化腹水病人的肾功能 Terlipressin Improves Renal Function in Patients with Cirrhosis and Ascites Without Hepatorenal Syndrome Aleksander Krag et al.Hepatology 2007;46:1863-1871.肾小球滤过率GFR P 0.005 P 0.05 肾血流量RBF 特利加压素提高肝硬化腹水患者特利加压素提高肝硬化腹水患者 肾小球滤过率及肾血流量肾小球滤过率及肾血流量 Aleksander Krag et al.He
23、patology 2007;46:1863-1871.P0.005 P0.005 P0.005 P0.005 锂清除（CLi）钠清除（CNa）特利加压素增加肾对钠、水的排泄特利加压素增加肾对钠、水的排泄 Aleksander Krag et al.Hepatology 2007;46:1863-1871.结论 加压素V1受体激动剂特利加压素，降低门脉压减轻腹水形成的同时，可增加腹水患者的肾灌注，抑制 SNS及RAAS，诱导钠水排泄，从而减轻腹水。特利加压素为未并发肝肾综合征的肝硬化腹水患者提供了一种全新的治疗方法。主要内容主要内容?肝硬化的病理生理及相关并发症?静脉曲张出血及特利加压素治疗?肝
24、硬化腹水及特利加压素治疗?肝肾综合征及特利加压素治疗?小 结 Wong,et al.Liver,2008,10:22-29 肝肾综合征的病理生理肝肾综合征的病理生理 门脉压力升高，门脉血流受阻，全身及内脏动脉血管舒张 激活缩血管系统，肾血管收缩，肾功能异常自动调节，肾血管收缩的敏感性增加 肝硬化心肌病，患者心输出量相对不足，也会激活缩血管系统 HRS Renal abnormalities 肾脏异常 -Marked renal vasoconstriction 肾血管强烈收缩 -Marked reduction of GFR 肾小球滤过率明显降低 -Impaired sodium and wa
25、ter excretion 钠水排泄损伤 Circulatory abnormalities 循环异常 肝肾综合征致死率高肝肾综合征致死率高 Alessandria C et al.Hepatology 2005;41:1282-1289 快速进行性肾功损害，中位生存时间不超过10天 稳定或非进行性肾功能损害 血管收缩剂血管收缩剂 预防 TIPS 肝移植 病因治疗 肝肾综合征治疗及预防肝肾综合征治疗及预防 N Engl J Med 2009;361:1279-90 Florence Wong,MD,FRCP,FRCPC.Liver，2008，10：22-29 下列文献证实像多巴胺、前列腺素等对
26、肝肾综合征无效:1.Gins P,Crdenas A,Schrier RW.Liver disease and the kidney.In:Schrier RW,ed.Diseases of the kidney and urinary tract.8th ed.Philadelphia:Lippincott Williams&Wilkins,2007:2179-205.2.Moreau R,Lebrec D.Acute renal failure in patients with cirrhosis:perspectives in the age of MELD.Hepatology 区分肾
27、前性肾功不全 单用白蛋白不能逆转HRS 与缩血管药联合利于HRS肾功改善 血管收缩剂应用数天至数周有逆转HRS作用（2/3病人）治疗有应答者或可延长生存期。以下文献均证实特利加压素治疗HRS有效:1.Guevara M,Gins P,Fernndez-Esparrach G,et al.Reversibility of hepatorenal syndrome by prolonged administra-tion of ornipressin and plasma volume expansion.Hepatology 1998;27:35-41.2.Glberg V,Bilzer M,G
28、erbes AL.Longterm therapy and retreatment of hepatorenal syndrome type 1 with ornipressin and dopamine.Hepatology 1999;30:870-5.3.Kiser TH,Fish DN,Obritsch MD,Jung R,MacLaren R,Parikh CR.Vasopressin,not octreotide,may be beneficial in the treatment of hepatorenal syndrome:a retrospective study.Nephr
29、ol Dial Transplant 2005;20:1813-20.4.Moreau R,Durand F,Poynard T,et al.Terlipressin in patients with cirrhosis and 肝肾综合征治疗肝肾综合征治疗?特利加压素联合白蛋白应考虑用作 1型HRS的一线治疗药物。停止特利加压素治疗后复发的 1型HRS相对少见。应重复特利加压素治疗，且通常有效（Level A1）?特利加压素潜在的替代药物，包括去甲肾上腺素或米多君+奥曲肽，两者均联合使用白蛋白，但在 1型HRS患者中使用这些药物的资料非常有限(Level B1)?特利加压素+白蛋白对60-7
30、0%的2型HRS患者有效(Level B1)?一旦确诊，即应尽早开始治疗，以防止肾功能衰竭恶化 Journal of Hepatology 2010 vol.53:397417 特利加压素治疗肝肾综合征特利加压素治疗肝肾综合征 肾脏血流增多，功能改善 尿量增多，肌酐下降 特利加压素（翰唯）增加动脉压力 收缩内脏血管 RAS（）降低肾素浓度 血流重新分布 肾脏血管收缩减轻 肾脏灌注增加 特利加压素明显提高HRS逆转率、肾功能 Forest plots of random effects meta-analyses on terlipressin plus albumin versus album
31、in for patients with HRS.The outcome measures are reversal of HRS and improved renal function.The included patients received terlipressin alone or with albumin versus no intervention or albumin.HEPATOLOGY,Vol.51,No.2,2010 特利加压素降低特利加压素降低HRS患者血肌酐患者血肌酐 Reference:Sanyal AJ,Boyer T,et al.A randomized,pro
32、spective,double-blind,placebo-controlled trial of terlipressin for type I hepatorenal syndrome.Gastroenterology.2008;134:1360-1368 特利加压素增加HRS患者尿量 Solanki P et al.J Gastroenterol Hepatol 2003;18:152-156.P0.05 24h尿量（ml）特利加压素 1mg/12h 400ml 200ml 1000ml 1050ml 安慰剂 特利加压素显著提高特利加压素显著提高HRS逆转率逆转率 Reference:S
33、anyal AJ,Boyer T,et al.A randomized,prospective,double-blind,placebo-controlled trial of terlipressin for type I hepatorenal syndrome.Gastroenterology.2008;134:1360-1368 HRSHRS逆转患者存活率明显提高逆转患者存活率明显提高 Reference:Martin-Llahi M,et al.Terlipressin and albumin vs albumin in patients with cirrhosis and hep
34、atorenal syndrome:a randomized study.Gastroenterology.2008;134:1356 1mg/4-6h 治疗3天，血肌酐较基线水平下降25%最大剂量可增至 2mg/4-6h 12mg/d给药3天血肌酐无改变或超过7天，血肌酐下降低于50%剂量不变，维持治疗 停药 Y N 血肌酐低于1.5mg/dl（133mol/L）?治疗应答：血肌酐缓慢而进行性下降，且动脉压，尿量和血钠浓度增加?中位应答时间：14天，基线血肌酐越低，治疗时间越短?停药后复发并不常见，且特利加压素再治疗有效 EASL Guidelines.Journal of Hepatolo
35、gy 2010 vol.53:397417 特利加压素治疗肝肾综合征用法用量 主要内容主要内容?肝硬化的病理生理及相关并发症?静脉曲张出血及特利加压素治疗?肝硬化腹水及特利加压素治疗?肝肾综合征及特利加压素治疗?小 结?静脉曲张出血、腹水和肝肾综合征是肝硬化的严重并发症，具有很高的死亡率。?当熟练的内镜治疗未能立即进行时，尽早使用血管活性药物治疗可以挽救生命。血管活性药物与肝硬化血流动力学血管活性药物与肝硬化血流动力学 Moller S et al.J Hepatol 1997;26:1026-1033 Moller S et al.Liver 2000;20:51-59 Kalambokis
36、 G et al.J Gastroenterol Hepatol 2005;20:1075-1081+/-长效活性的加压素类似物特利加压素，其改善肝硬化患者紊乱的血流动力学状况的功效和作用机制已经很好的被证实。新一代血管活性药物特利加压素新一代血管活性药物特利加压素?特利加压素迅速降低门脉压，快速稳定控制出血；?有效逆转肝硬化患者异常血流动力学；?改善：?器官灌注-尤其是肾和肝?心脏的高动力循环?生存率 Best Practice&Research Clinical Anaesthesiology Vol.22,No.2,pp.335350,2008?特利加压素对于紧急情况下的食管静脉曲张出血应该作为首选并且作为内镜的辅助治疗。?特利加压素是唯一被证实能延长食管静脉曲张出血患者生存时间的药物。?特利加压素已被证明能改善肾功能，减轻腹水。?特利加压素有效逆转肝肾综合征并且延长肝移植的等待时间。?越早使用特利加压素疗效越好，生存率越高。Best Practice&Research Clinical Anaesthesiology Vol.22,No.2,pp.335350,2008 特利加压素治疗肝硬化并发症特利加压素治疗肝硬化并发症
