1、多发性内分泌腺肿瘤多发性内分泌腺肿瘤Multiple Endocrine Neoplasia概述概述nMEN是指同时或先后患有两种或以上的内分泌腺肿瘤或增生而产生的一种临床综合征nMEN是由于基因缺陷所致的罕见的遗传性疾病，为常染色体显性遗传，故具有家族聚集性n可分为MEN-1型和MEN-2型，后者再分为MEN-2A和MEN-2B两个亚型概述概述n大多数肿瘤细胞来源于胺前体摄取和脱羧（APUD）细胞，可分泌一种或多种多肽类或氨基酸类激素n肿瘤的组织学转换常有从增生到腺瘤的过程，部分甚至发展为癌n两型均为常染色体显性遗传，且外显率均高n增生的细胞可以来源于多个不同的克隆，多中心起源n临床表型不均
2、一，诊断较为困难n大多数需要手术治疗。病因之分子生物学差异病因之分子生物学差异nMEN-1：肿瘤抑制基因menin(11号染色体长臂)遗传性突变细胞不规则的生长nMEN-2；原癌基因RET突变激活了酪氨酸激酶受体引发相关细胞的不规则生长MEN-1Wermer综合征综合征3P综合征综合征 MEN-1n其患病率：约（220）/10万n多数在中年以后发病n典型的MEN-1包括甲状旁腺、肠胰和垂体前叶细胞的增生或肿瘤，但临床表现极不均一。有些患者不同时发生上述三种肿瘤，还有些可发生其它的内分泌腺体或其它组织的肿瘤，包括肾上腺、支气管和肺组织的肿瘤以及面部血管纤维瘤、胶原瘤等数十种肿瘤 MEN-1MEN
3、-1组织来源 肿瘤名称 外显率（）肾上腺 无功能皮质瘤 30 有功能皮质瘤或癌 2 嗜铬细胞瘤 98 类马方体型 95 MEN-2 甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌n是两型MEN-2患者最常见的肿瘤，也是多数患者的首发肿瘤，对病程进展起决定性作用n全部甲状腺髓样癌中约1/4为遗传性，其中45为MEN-2A，50为其变异型之一的家族性甲状腺髓样癌，5为MEN-2BnMEN-2B中的甲状腺髓样癌侵袭性更强，发生最早，进展更快，患者生存期更短nMEN-2中的甲状腺髓样癌为双侧的甲状腺滤泡旁C细胞多灶性的肿瘤，而散发的甲状腺髓样癌早期多发生在一侧 MEN-2 甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌n肿瘤局部占位和远处转移的
4、症状n可分泌多种蛋白质，其中有些是这些癌细胞特异性分泌的，如促甲状腺激素释放激素、P物质、VIP、组胺酶等，临床可出现腹泻、面色潮红等症状 n血清降钙素显著升高是诊断甲状腺髓样癌最有力的指标 nB超和同位素扫描可进行肿瘤定位 MEN-2 嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤n双侧多灶者更常见n此瘤大多位于肾上腺内，可突破肾上腺包膜，极少数为异位瘤n此瘤大多为良性，很少转移n手术切除嗜铬细胞瘤数年后可再发，这可能和肿瘤起源的多中心性有关MEN-2 嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤n典型的症状为发作性高血压，可伴有头痛、大汗、心悸、紧张、面色苍白，随后转为潮红、胸闷、腹痛等，发作期间血压可正常或持续性升高n尿肾上腺素浓度显著
5、升高是诊断和筛查嗜铬细胞瘤的最敏感的指标nCT和MRI是定位肿瘤和观察其与周围组织位置关系的重要影像学方法n间碘苄胍可特异性的扫描出肾上腺内、外的嗜铬组织，但无法区分增生组织和嗜铬细胞瘤。MEN-2 甲状旁腺病变甲状旁腺病变n甲状旁腺增生或多发性甲状旁腺腺瘤引发的甲旁亢n可发生于约1035的MEN-2A患者，而很少见于MEN-2B患者n其临床表现和MEN-1中的甲旁亢相同，但对手术的疗效常好于MEN-1中的甲旁亢MEN-2 多发性粘膜神经瘤多发性粘膜神经瘤n尽管这是MEN-2B特征性的表现，但不是全部患者都发生，发生率在98左右n此瘤好发于口腔黏膜、唇、舌、眼睑、角膜、皮肤及胃肠道黏膜，呈半圆
6、形结节样。发生于胃肠道者可引发便秘或腹泻MEN-2 类马方体型类马方体型n超过95的MEN-2Bn瘦长体型，四肢和手指细长、足趾外翻，关节伸展过度，肌肉及皮下脂肪减少，脊柱后凸、鸡胸或漏斗胸，髋关节外翻n患者可没有马方综合征所包含的心脏和眼部的异常。MEN-2 其他其他n家族性甲状腺髓样癌：是MEN-2A变异型之一，呈家族性发病，只有甲状腺髓样癌而没有其它内分泌肿瘤n苔藓样皮肤淀粉样沉着症：MEN-2A的变异型。常见于背部皮肤。初为皮肤瘙痒，后渐出现苔藓样变。皮肤活检切片免疫组化染色可见来自真皮的角质蛋白nHirschsprung病（先天性巨结肠症）：新生儿发病，出现便秘、腹胀、腹泻、呕吐等；
7、钡灌肠造影见乙状结肠远端细狭僵直，其近端及降结肠明显扩张，24h后结肠内仍有钡剂残留 MEN-2 诊断诊断n病理学检查对于确诊甲状腺髓样癌或增生有重要意义，免疫组化染色显示降钙素阳性nMEN-2患者及家属的遗传学检查十分重要，RET原癌基因检测最有价值，是早期诊断MEN-2的“金标准”，突变基因携带者即使尚未出现肿瘤也同样可以诊断n根据RET基因突变位点的不同还可进一步区分A、B亚型MEN 治疗治疗n对于MEN-1和MEN-2所包含的各种内分泌腺体的增生和肿瘤，大都予以手术切除，有些则需要药物治疗或者配合放疗n术前全面的筛查以发现所有可能存在的病变十分重要 n各种肿瘤治疗方法基本和散发肿瘤相似
8、，有几点需要注意MEN 治疗治疗胃泌素瘤胃泌素瘤nMEN-1患者的胃泌素瘤常多发、体积小而易转移，其手术治疗效果甚微，仍需通过终身药物治疗n可联合运用H2组胺受体拮抗剂、质子泵抑制剂和长抑素类似物MEN 治疗治疗甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌n甲状腺髓样癌尽早手术，应切除甲状腺后包膜以将C细胞去除干净，同时清扫颈部淋巴结可提高治愈率n术后终身甲状腺激素替代nMEN-2A患者术前和术中应检查有无甲状旁腺病变，如有则同时处理n如患者同时有嗜铬细胞瘤，为避免高血压危象的出现，应先切除此瘤再治疗甲状腺髓样癌 MEN 治疗治疗甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌nRET突变基因的携带者即使无临床症状，也应尽早接受甲状腺全切术（MEN-2A在5岁前，MEN-2B在1岁前甚至出生1个月）。手术中需要同时切除甲状腺周围的淋巴结以及部分可疑有转移的颈部两侧淋巴结n术后36个月随访：血清降钙素、颈部B超、钙或五肽胃泌素刺激试验MEN治疗治疗嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤n仅单侧发现肿瘤而另一侧完全正常者，只需切除一侧的病变，并对另一侧定期随访，出现肿瘤后再接收手术 n单侧、瘤体积小者可腹腔镜下手术n术前和术中合理运用和肾上腺素能受体拮抗剂可提高手术的安全性 n双侧肾上腺切除者应终生补充生理剂量的糖皮质激素，遇应激时应适当增加剂量MEN-1诊疗流程图诊疗流程图MEN-2诊疗流程图诊疗流程图
