1、 免免 疫疫 耐耐 受受 (Immune Tolerance)1.免疫应答类型免疫应答类型 固有固有性免疫应答性免疫应答 适应适应性免疫应答性免疫应答参与细胞参与细胞接触接触 Ag初初次应答次应答再再次应答次应答T细胞免疫（细胞免疫（CI）B体液免疫（体液免疫（HI）效应有无效应有无正正免疫应答：免疫应答：(免疫应答免疫应答)负负免疫应答：免疫应答：免疫耐受免疫耐受(免疫应答免疫应答)2.一、概述一、概述(一一)天然及实验免疫耐受天然及实验免疫耐受Owen 1945 RBC chimerasMedawar1953人工诱耐实验证实人工诱耐实验证实异卵双生小牛（血型嵌合现象）异卵双生小牛（血型嵌合
2、现象）3.Burnet克隆选择学说（细胞系选择学说）克隆选择学说（细胞系选择学说）（1957-1958）4.Burnet(18991985)Medawar(19151987)澳大利亚免疫学家澳大利亚免疫学家 英国生物化学家英国生物化学家 1949年伯内特提出获得性免疫耐受性理论，并为梅年伯内特提出获得性免疫耐受性理论，并为梅达沃的实验所证实，他们于达沃的实验所证实，他们于1960 年获奖。标志着现代免年获奖。标志着现代免疫学理论的诞生。疫学理论的诞生。5.(二二)概念及特性概念及特性特异性无应答状态特异性无应答状态特异性特异性记忆性记忆性AgT/B活化活化效应效应-免疫耐受免疫耐受(Immun
3、e Tolerance)指机体经指机体经某种某种抗原诱导后形成的抗原诱导后形成的特异性特异性免疫免疫无无应答状态。应答状态。（耐受原）（耐受原）特殊特殊负负免疫应答免疫应答6.免疫耐受免疫耐受与与免疫抑制免疫抑制/缺陷的比较缺陷的比较 免疫耐受免疫耐受 免疫抑制免疫抑制/缺陷缺陷原因原因 ICC克隆清除克隆清除/不活化，不活化，ICC发育缺陷、障碍发育缺陷、障碍 条件条件 先天先天/后天后天 后天后天/先天先天 未成熟未成熟ICC易形成易形成 理，化，生物理，化，生物特异性特异性 高高 低低持续性持续性 长期长期/一时一时 一时一时/长期长期合并症合并症 无无 感染、肿瘤感染、肿瘤7.二、诱导
4、二、诱导免疫耐受的条件免疫耐受的条件（一）（一）Ag因素因素 Ag 剂量剂量 高（高（Ts）、低）、低 Ag 类型类型小、单体小、单体耐受耐受 决定基特点决定基特点 密度高密度高 免疫途径免疫途径 静脉腹腔口服静脉腹腔口服 皮下皮下 肌肉肌肉 耐受分离耐受分离 粘膜局部免疫粘膜局部免疫 全身耐受全身耐受8.T、B细胞耐受特点细胞耐受特点T B耐受诱导耐受诱导 易易 难难Ag TD-Ag TD-Ag，TI-Ag （低、高剂量）（低、高剂量）（高剂量）（高剂量）诱导期诱导期 短短 长长 持续时间持续时间 长长 短短9.10.（二）（二）机体因素机体因素 1、机体发育程度或年龄、机体发育程度或年龄
5、胚胎期胚胎期新生期新生期成年期成年期 胚胎期、新生期致耐胚胎期、新生期致耐维持终生维持终生 成年期致耐成年期致耐可终止可终止 2、动物的种属和品系、动物的种属和品系 3、免疫抑制措施、免疫抑制措施 11.三、免疫耐受形成机制三、免疫耐受形成机制 中枢耐受（不完全）中枢耐受（不完全）外周耐受外周耐受 中枢耐受中枢耐受 克隆清除（克隆清除（clone deletion）外周耐受外周耐受 克隆无能（克隆无能（clonal anergy）免疫忽视（免疫忽视（immunological ignorance）免疫调节免疫调节(抑制细胞抑制细胞)作用作用 (Treg)免疫豁免免疫豁免/隔离隔离(脑、眼、）脑
6、、眼、）CK作用作用信号转导障碍（酪氨酸磷酸酶、信号转导障碍（酪氨酸磷酸酶、caspase3、信号分子、信号分子降解分子、促基因沉默分子等）降解分子、促基因沉默分子等）12.（一）中枢耐受（不完全）（一）中枢耐受（不完全）T细胞细胞 胸腺胸腺 阴性选择阴性选择 自身自身T、B克隆清除克隆清除 B细胞细胞 骨髓骨髓 （共同自身（共同自身Ag）组织特异性组织特异性Ag？（不成熟）（不成熟）13.自身反应性自身反应性T细胞克隆清除细胞克隆清除14.15.（二）外周耐受（二）外周耐受 成熟成熟T、B 克隆无能、抑制克隆无能、抑制等等 （组织组织特异性特异性Ag/非已非已Ag）外周免疫器官外周免疫器官1
7、6.免疫耐受机制免疫耐受机制 中枢耐受（不完全）中枢耐受（不完全）外周耐受外周耐受 中枢耐受中枢耐受 克隆清除（克隆清除（clone deletion）外周耐受外周耐受 1、克隆无能（克隆无能（clonal anergy）/不活化不活化2、免疫忽视（免疫忽视（immunological ignorance）3、免疫调节、免疫调节(抑制细胞抑制细胞)作用作用 (CD4+CD25+T)4、免疫豁免免疫豁免/隔离隔离(脑、眼、）脑、眼、）5、CK作用作用6、信号转导障碍（酪氨酸磷酸酶、信号转导障碍（酪氨酸磷酸酶、caspase3、信号分、信号分子降解分子、促基因沉默分子等子降解分子、促基因沉默分子等
8、）17.无能anerny活化并增殖阻断B7CD28剌激剌激(不成熟不成熟DC/自身组织自身组织C)1、克隆无能（克隆无能（clonal anergy）克隆清除克隆清除 克隆扩增克隆扩增 IL-218.克隆不活化活化并增殖阻断B7CD28剌激(Ag肽肽-MHC少少)(TCR亲和力低亲和力低)(不足不足)2、克隆不活化、克隆不活化19.2、免疫忽视（免疫忽视（immune ignorance）Self-T和和self-Ag并存（无碍）并存（无碍）病理情况如感染，分子模拟病理情况如感染，分子模拟 自身自身T活化活化 自身自身B旁路活化旁路活化BAg旁TTh20.3、免疫调节（抑制细胞）作用、免疫调节
9、（抑制细胞）作用 (Treg)TGF-4、免疫豁免免疫豁免/隔离隔离(脑、眼、）脑、眼、）生理屏障，生理屏障，TGF-，FasL（交感性眼炎）（交感性眼炎）21.小结：免疫耐受形成机制小结：免疫耐受形成机制中枢耐受（不完全）：中枢耐受（不完全）：不成熟不成熟T、B （胚胎期及出生后发育过程）（胚胎期及出生后发育过程）中枢免疫器官，中枢免疫器官，共同自身共同自身Ag 外周耐受：外周耐受：成熟成熟T、B 外周免疫器官，外周免疫器官，特异性特异性Ag/非已非已Ag22.四、免疫耐受与临床四、免疫耐受与临床1、建立免疫耐受、建立免疫耐受抑制应答抑制应答 口服口服Ag，静脉注射静脉注射Ag，移植骨髓、胸
10、腺移植骨髓、胸腺 超敏反应超敏反应 移植移植 AID 抗感染抗感染23.1.2、打破耐受、打破耐受恢复应答恢复应答2.肿瘤肿瘤 感染感染 Tumor肽疫苗肽疫苗 转基因转基因B7、MHC、IFN-抗抗TGF-抗体（肿瘤产生抗体（肿瘤产生TGF-）CK24.小结小结1、免疫耐受概念；、免疫耐受概念；2、T、B细胞耐受特点；细胞耐受特点；3、诱导免疫耐受条件。、诱导免疫耐受条件。25.免免 疫疫 调调 节节 （Immunoregulation）26.免疫调节免疫调节 免疫应答免疫应答 免疫调节免疫调节多多层次层次/网网络化络化/反馈性（反馈性（负负主导）调节模式主导）调节模式适度排异适度排异自身耐
11、受自身耐受 AID，超敏反应，超敏反应持续感染，肿瘤持续感染，肿瘤 负负-耐受耐受正正-应答应答 27.概念概念 免疫调节免疫调节 指免疫应答过程中，指免疫应答过程中，免疫细胞免疫细胞和和免疫分子免疫分子以及与以及与神经神经-内分泌系统内分泌系统间相互作用，间相互作用，多多层次层次/网网络化络化/反馈性（反馈性（负负为主）调节模式，为主）调节模式，共同调共同调节免疫应答类型及强度。有效清除抗原，维持节免疫应答类型及强度。有效清除抗原，维持机体内环境稳定，其功能失调可致自身免疫病、机体内环境稳定，其功能失调可致自身免疫病、过敏、持续感染及肿瘤等。过敏、持续感染及肿瘤等。28.免疫调节是免疫系统免
12、疫调节是免疫系统本身本身具有的能力具有的能力 1 1、感知与调节、感知与调节 2 2、应答与调节、应答与调节 3 3、调节与干预、调节与干预 4 4、调节与疾病、调节与疾病29.多层次多层次网络化网络化负反馈负反馈为主调节模式为主调节模式 1.1.细胞因子细胞因子(调节调节)网络网络 2.2.独特型独特型-抗独特型细胞（抗独特型细胞（/抗体）网络抗体）网络 3.3.免疫细胞调节网络免疫细胞调节网络 4.4.免疫细胞表面膜分子调节网络免疫细胞表面膜分子调节网络 5.5.细胞内信号转导调节网络细胞内信号转导调节网络 6.6.固有免疫固有免疫-适应性免疫调节网络适应性免疫调节网络 7.7.神经神经-
13、内分泌内分泌-免疫调节网络免疫调节网络30.多层次多层次分子分子细胞细胞整体整体群体群体基因基因31.一、一、基因水平的免疫调节基因水平的免疫调节MHC对免疫应答遗传控制对免疫应答遗传控制BCR、TCR特异性（基因重排）特异性（基因重排）32.（一）抗原调节（一）抗原调节Ag 刺激刺激Ag 抑制（回复）抑制（回复）二、二、分子水平的免疫调节分子水平的免疫调节33.（二）（二）Ab和和Ag-Ab复合物的调节复合物的调节 1.Ab的反馈调节的反馈调节 Ab 抑制抑制Ab产生产生Ab 促进促进Ab产生产生34.抗抗BCR抗体或抗原抗体复合物交联抗体或抗原抗体复合物交联BCR和和Fc R-B抑制抑制B
14、细胞增殖细胞增殖35.2、Id-AId调节调节36.V区决定基区决定基 （独特型）（独特型）抗原结合部位抗原结合部位支架部位支架部位 型型 型型IdId可诱导产生抗可诱导产生抗Id抗体抗体（Ab2）Ab2 和和 Ab2 抗原内影象抗原内影象 抗原表位抗原表位37.独特型独特型网络和抗原内影象（网络和抗原内影象（Ab2）38.独特型网络独特型网络AgAb1AAb1(Ab2)AAAb1(Ab3)BCR、TCR同样构成独特型网络同样构成独特型网络39.独特型和抗独特型网络独特型和抗独特型网络免疫应答逐渐减弱免疫应答逐渐减弱40.n抗独特型抗体和免疫干预抗独特型抗体和免疫干预n1、用抗原内影像直接制备
15、、用抗原内影像直接制备 Ab1,n2、诱导、诱导 Ab2，发挥负向调节作用发挥负向调节作用41.（三）（三）补体免疫调节补体免疫调节 CD21（CR2）B细胞共受体细胞共受体CR免疫调理免疫调理 C3a抑制抑制HI，CI42.（四）（四）细胞因子调节网络细胞因子调节网络43.（五）膜分子免疫调节（五）膜分子免疫调节 激活激活受体和受体和抑制抑制性受体性受体44.45.（六）胞内信号分子免疫调节（六）胞内信号分子免疫调节46.三、三、细胞水平的免疫调节细胞水平的免疫调节（一）（一）CD4+T/CD8+T CD4T/CD8T 2/1 正调节正调节 1，免疫低下免疫低下47.Ag类型、浓度，类型、浓
16、度，APC类型，类型，CK，CAM，激素均可影响，激素均可影响Th分化分化（二）（二）CD4+Th1/CD4+Th2CK 正、负正、负免疫免疫调节网络调节网络48.49.50.免疫偏离（免疫偏离（immune deviation）Th1 Th1或或Th2Th2细胞优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象。细胞优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象。51.Treg(调节性调节性T细胞细胞)NaveCD4Th1TrTh2IFN-Cell mediated immune responsesIL-4 IL-5 IL-10 IL-13humoral immune responseT
17、r 1Th 3CD4+CD25+High IL-10,low TGF-TGF-cell-cell contactNatural Tr in thymus contact-dependentAdaptive Tr in peripheral lymphoid tissue cytokines-dependant 免疫抑制免疫抑制（三）（三）52.*T T细胞功能亚群调节网络细胞功能亚群调节网络53.（四）活化诱导的细胞凋亡（四）活化诱导的细胞凋亡 （activation-induced cell death，AICD）活化的活化的T细胞细胞、NK细胞表达的细胞表达的FasL，Fas-FasL诱导
18、的自身、靶细胞凋亡诱导的自身、靶细胞凋亡54.+（五）其他细胞的调节（五）其他细胞的调节 B 细胞、细胞、巨噬细胞、巨噬细胞、NK细胞均存在不细胞均存在不同的功能亚群同的功能亚群 55.四、四、整体整体（一）固有免疫与适应性免疫调节（一）固有免疫与适应性免疫调节 固有免疫与适应性免疫调节网络固有免疫与适应性免疫调节网络IL-10TregIL-10Treg产生产生HO-1HO-1催化血红素分解催化血红素分解产生产生COCO抑制效应性抑制效应性T T细胞细胞IL-2IL-2产生产生56.（二）神经系统（二）神经系统-内分泌系统内分泌系统-免疫系统的调节免疫系统的调节 57.1.1.神经神经-内分泌
19、内分泌-免疫调节网络免疫调节网络58.1.神经系统神经系统免疫系统免疫系统神经递质神经递质TB多巴胺多巴胺 内啡肽内啡肽 脑啡肽脑啡肽 59.2.内分泌系统内分泌系统免疫系统免疫系统类固醇类固醇 、PGE 、雌激素、雌激素 、生长激素生长激素 、Insulin 、甲状激素、甲状激素 雌激素雌激素IFN-MHC I、II MHC II 自身免疫病自身免疫病60.3.3.免疫系统免疫系统 神经系统神经系统 内分泌系统内分泌系统IL-1、IL-6（内源性致热源）内源性致热源）IL-1、IL-6 促进促进ACTH合成合成IFN促进类固醇合成促进类固醇合成61.五、群体水平的调节五、群体水平的调节 群体水平扩大群体水平扩大Ag递呈、应答范围递呈、应答范围*群体（种群）生存优势群体（种群）生存优势TCR geneIg gene（BCR Ab）MHC多态性多态性62.免疫调节是免疫系统免疫调节是免疫系统本身本身具有的能力具有的能力 1 1、感知与调节、感知与调节 2 2、应答与调节、应答与调节 3 3、调节与干预、调节与干预 4 4、调节与疾病、调节与疾病63.小结小结1、免疫调节、免疫调节、Id 概念概念2、Th1与与Th2相互调节作用相互调节作用64.
