1、1抗生素相关肾损害课件2抗生素相关肾损害课件一.概概 述述二.药物药物在肾脏的在肾脏的清除清除 肾 小 球 滤 过 肾 小 球 滤 过 肾 小 管 分 泌 肾 小 管 分 泌 肾 小 管 重 吸 收 肾 小 管 重 吸 收三.肾脏肾脏的药物的药物代谢代谢3抗生素相关肾损害课件 肾脏在维持机体内水电解质和酸碱平衡、调节血压、肾脏在维持机体内水电解质和酸碱平衡、调节血压、分泌激素、清除各种代谢产物和药物中发挥极其重分泌激素、清除各种代谢产物和药物中发挥极其重要的作用。要的作用。药物作为外源性物质，既可治疗肾脏疾病有关的功药物作为外源性物质，既可治疗肾脏疾病有关的功能异常，也可能导致肾损害。能异常，
2、也可能导致肾损害。4抗生素相关肾损害课件 通常药物以通常药物以原形原形经肾脏直接排出体外，也可经代谢经肾脏直接排出体外，也可经代谢转化后以转化后以代谢产物代谢产物的形式排泄。的形式排泄。肾脏病时，由于药物代谢动力学发生改变，药物及肾脏病时，由于药物代谢动力学发生改变，药物及其活性代谢产物的药理作用强度及维持时间也随之其活性代谢产物的药理作用强度及维持时间也随之受到影响。受到影响。由此可见，肾脏既是药物代谢及排泄的场所，又是由此可见，肾脏既是药物代谢及排泄的场所，又是药物发挥作用或产生毒性反应的器官之一。药物发挥作用或产生毒性反应的器官之一。5抗生素相关肾损害课件肾脏在药物的代谢和清除可起着极其
3、重要的作用。肾脏在药物的代谢和清除可起着极其重要的作用。肾脏含有多种肝脏富含的药物代谢酶，包括细胞色肾脏含有多种肝脏富含的药物代谢酶，包括细胞色素素P450和参与结合反应的药物代谢酶，从而使某些和参与结合反应的药物代谢酶，从而使某些药物能够在肾脏中代谢与清除。药物能够在肾脏中代谢与清除。6抗生素相关肾损害课件 肾 小 球 滤 过肾 小 球 滤 过 肾 小 管 分 泌肾 小 管 分 泌 肾 小 管 重 吸 收肾 小 管 重 吸 收7抗生素相关肾损害课件 肾小球滤过膜对血液中各种成分具有选择性通透作用。肾小球滤过膜对血液中各种成分具有选择性通透作用。通透性与物质的通透性与物质的分子形状分子形状、大
4、小大小、电荷性质电荷性质等密切相等密切相关。关。目前临床应用的大多数药物均属于目前临床应用的大多数药物均属于小分子物质小分子物质，随血，随血流可流可自由自由通过肾小球滤过膜。通过肾小球滤过膜。由于与血浆蛋白结合的药物不能从肾小球滤过，因此由于与血浆蛋白结合的药物不能从肾小球滤过，因此药物的滤过从依赖于药物的滤过从依赖于血药浓度血药浓度、药物与蛋白质的结合药物与蛋白质的结合率率以及以及肾小球滤过率肾小球滤过率等多个因素。等多个因素。8抗生素相关肾损害课件滤过的药量与游离的血药浓度呈线性关系，游离药物滤过的药量与游离的血药浓度呈线性关系，游离药物浓度越高，滤过的药量也越大。浓度越高，滤过的药量也越
5、大。临床上常以肌肝清除率来反映肾小球滤过率。临床上常以肌肝清除率来反映肾小球滤过率。肾小球肾小球滤过率降低滤过率降低或或血浆蛋白结合率增加血浆蛋白结合率增加。均可使滤过的药。均可使滤过的药量减少。量减少。若扩张肾血管，增加肾血流量，可以提高肾小球滤过若扩张肾血管，增加肾血流量，可以提高肾小球滤过率，促进药物的排泄。率，促进药物的排泄。9抗生素相关肾损害课件药物自血流进人肾小管管腔是载体参与的药物自血流进人肾小管管腔是载体参与的主动转运主动转运过过程，因此有程，因此有饱和饱和现象。现象。如两种药物是通过同一种主动转运机制从肾小管分泌如两种药物是通过同一种主动转运机制从肾小管分泌时，将发生竟争作用
6、，从而于扰药物的排泄。如丙磺时，将发生竟争作用，从而于扰药物的排泄。如丙磺舒和青霉素合用，由于丙磺舒可竟争性与青霉素转运舒和青霉素合用，由于丙磺舒可竟争性与青霉素转运载体结合形成较稳定的复合物，阻碍青霉素的分泌。载体结合形成较稳定的复合物，阻碍青霉素的分泌。使其血药浓度提高，治疗效果加强。使其血药浓度提高，治疗效果加强。10抗生素相关肾损害课件 目前已证实经肾小管分泌的药物主要分为两类：目前已证实经肾小管分泌的药物主要分为两类：有机酸类有机酸类：如青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、噻：如青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、噻嗪类利尿药、苯巴比妥、水杨酸盐以及丙磺舒等。嗪类利尿药、苯巴比妥、水杨酸盐以及丙
7、磺舒等。有机碱类有机碱类：如利尿药阿米洛利、降压药美卡拉明、：如利尿药阿米洛利、降压药美卡拉明、抗心律失常药普鲁卡因胺等。抗心律失常药普鲁卡因胺等。11抗生素相关肾损害课件 肾小管对药物分泌的转运系统按其对底物的选择性肾小管对药物分泌的转运系统按其对底物的选择性可分为可分为有机阴离子有机阴离子和和阳离子转运系统阳离子转运系统。某些肽类药物如：某些肽类药物如：-内酰胺抗生素的体内过程要经内酰胺抗生素的体内过程要经过肾小管分泌和重吸收，已知有机阴离子和阳离子过肾小管分泌和重吸收，已知有机阴离子和阳离子转运系统均参与调节此类药物的分泌。转运系统均参与调节此类药物的分泌。12抗生素相关肾损害课件 肾小
8、管尿液中药物以肾小管尿液中药物以解离型解离型与与非解离型非解离型两种形式存两种形式存在。在。解离型药物脂溶性低，非解离型药物脂溶性高。解离型药物脂溶性低，非解离型药物脂溶性高。脂溶性高的药物。易于被动扩散重吸收；而脂溶性脂溶性高的药物。易于被动扩散重吸收；而脂溶性低的药物，不易被重吸收，导致尿中的排泄增加。低的药物，不易被重吸收，导致尿中的排泄增加。13抗生素相关肾损害课件 体液环境的体液环境的pH可影响弱酸性药物与弱碱性药物的可影响弱酸性药物与弱碱性药物的解离度。解离度。酸性环境中酸性药解离度小而碱性药解离度大；酸性环境中酸性药解离度小而碱性药解离度大；同理，碱性环境中碱性药物解离度小而酸性
9、药物同理，碱性环境中碱性药物解离度小而酸性药物解离度大。解离度大。14抗生素相关肾损害课件 某些弱酸性药物如阿司匹林、苯巴比妥、保泰松、某些弱酸性药物如阿司匹林、苯巴比妥、保泰松、磺胺类等在偏碱性尿中的排泄增加，在偏酸性尿磺胺类等在偏碱性尿中的排泄增加，在偏酸性尿中的排泄减少；弱碱性药如氨茶碱、抗组胺药等中的排泄减少；弱碱性药如氨茶碱、抗组胺药等则在偏酸性尿中的排泄增加，在偏碱性尿中的排则在偏酸性尿中的排泄增加，在偏碱性尿中的排泄减少。泄减少。15抗生素相关肾损害课件 药物除受体液环境药物除受体液环境pH值的影响，也能改变尿液酸碱值的影响，也能改变尿液酸碱度，如碳酸氢钠和乙酰唑胺可使尿液碱化；
10、氯化氨度，如碳酸氢钠和乙酰唑胺可使尿液碱化；氯化氨可使尿液酸化。可使尿液酸化。因此，在处理药物中毒时，适当的碱化或酸化尿液因此，在处理药物中毒时，适当的碱化或酸化尿液可以加速某些药物的排泄。可以加速某些药物的排泄。16抗生素相关肾损害课件通常认为肾小管的重吸收是被动重吸收，但对某些通常认为肾小管的重吸收是被动重吸收，但对某些内源性物质包括葡萄糖、维生素等则是主动重吸收。内源性物质包括葡萄糖、维生素等则是主动重吸收。主动重吸收过程是需要耗能的逆浓度转运，具有竞主动重吸收过程是需要耗能的逆浓度转运，具有竞争性、饱和性和立体选择性。争性、饱和性和立体选择性。17抗生素相关肾损害课件 被动重吸收是由于
11、肾小管细胞膜两侧的浓度差使溶质被动重吸收是由于肾小管细胞膜两侧的浓度差使溶质从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，或由于电位差从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，或由于电位差而进行扩散。而进行扩散。药物的被动扩散程度与其脂溶性有关，通常可按照脂药物的被动扩散程度与其脂溶性有关，通常可按照脂溶性的高低采用简单扩散方式由肾小管重吸收或由于溶性的高低采用简单扩散方式由肾小管重吸收或由于肾小管该吸收降低而排泄。肾小管该吸收降低而排泄。18抗生素相关肾损害课件 肾脏是一个仅次于肝脏的药物代谢器官。肾脏是一个仅次于肝脏的药物代谢器官。药物体内代谢可分为药物体内代谢可分为相和相和相反应，相反应，I相反应主要包相反
12、应主要包括氧化、还原、水解。括氧化、还原、水解。相反应则以葡萄糖醛酸化、相反应则以葡萄糖醛酸化、硫酸化、谷胧甘肽结合、乙酰化和甲基化等为主。硫酸化、谷胧甘肽结合、乙酰化和甲基化等为主。参与参与I相反应的酶系主要是细胞色素相反应的酶系主要是细胞色素P450，通过在底物，通过在底物上引进一个极性功能团，增加药物上引进一个极性功能团，增加药物水溶性水溶性，有利于有利于排排泄或进行泄或进行相结合反应。相结合反应。19抗生素相关肾损害课件 在多数情况下，如果药物在尿中代谢物浓度较高，在多数情况下，如果药物在尿中代谢物浓度较高，而血浆中未出现代谢物时，则提示代谢物的生成部而血浆中未出现代谢物时，则提示代谢
13、物的生成部位在肾脏。位在肾脏。药物在肾脏代谢的结果导致药物的极性增加，从而药物在肾脏代谢的结果导致药物的极性增加，从而有可能增加自尿中的排泄。有可能增加自尿中的排泄。20抗生素相关肾损害课件 药物通过肾小球的滤过量主要取决于血浆中游离药药物通过肾小球的滤过量主要取决于血浆中游离药物浓度物浓度(受血浆蛋白浓度及药物的蛋白结合率影响受血浆蛋白浓度及药物的蛋白结合率影响)和肾小球滤过率。和肾小球滤过率。通过竞争性或非竟争性机制改变肾小管重吸收或分通过竞争性或非竟争性机制改变肾小管重吸收或分泌速率。使得药物的肾脏清除率改变。泌速率。使得药物的肾脏清除率改变。药物在肾脏的代谢发生改变。药物在肾脏的代谢发
14、生改变。21抗生素相关肾损害课件 肾脏病不仅使体掖某些化学成分发生改变，同时可肾脏病不仅使体掖某些化学成分发生改变，同时可影响药物影响药物吸收吸收、分布分布、代谢代谢和和排泄排泄等体内过程，导等体内过程，导致某些药物的药理作用发生改变，致某些药物的药理作用发生改变，影响疗效影响疗效或出现或出现毒性反应毒性反应。22抗生素相关肾损害课件一一抗生素肾损害概念及抗生素肾损害概念及类型类型二二抗生素抗生素肾损害的发病情况肾损害的发病情况三三致病机制易感因素致病机制易感因素四四临床表现及病理临床表现及病理特征特征23抗生素相关肾损害课件24抗生素相关肾损害课件 指应用抗生素所引起的肾功能及结构异常的统称
15、指应用抗生素所引起的肾功能及结构异常的统称 急性肾损伤（急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）急性肾小管坏死（急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN）急性间质性肾炎（急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis，AIN）肾小管功能异常：电解质紊乱和肾小管功能异常：电解质紊乱和/或肾性尿崩症等或肾性尿崩症等 肾小球病变：蛋白尿、血尿、肾病综合征等肾小球病变：蛋白尿、血尿、肾病综合征等25抗生素相关肾损害课件 一组一组2663例各类药物不良反应报告（例各类药物不良反应报告（adverse drugreport，ADR）
16、中抗生素所致者占）中抗生素所致者占46.19%药源性疾病死亡病例中抗生素列首位药源性疾病死亡病例中抗生素列首位 抗生素肾损害的发生率难以确切统计，抗生素肾损害的发生率难以确切统计，其发生率与以其发生率与以下因素有关下因素有关26抗生素相关肾损害课件 所用抗生素的种类、剂量、时间所用抗生素的种类、剂量、时间 患者生理状态患者生理状态 合并的基础疾病合并的基础疾病 所观察人群的差异所观察人群的差异 当地医疗水平当地医疗水平 判断肾损害的标准及标志物判断肾损害的标准及标志物27抗生素相关肾损害课件抗生素种类抗生素种类发生率发生率-内酰胺酶类抗生素内酰胺酶类抗生素（青霉素及头孢霉素类）（青霉素及头孢霉
17、素类）占占ADRADR的的49.6%49.6%头孢霉素占头孢霉素占345345例肾损害例肾损害93.04%93.04%，一代一代 二代二代 三代三代氨基糖苷类氨基糖苷类肾损害肾损害10%15%10%15%ATN5%10%ATN5%10%ICUICU高危人群高危人群58%58%利福霉素类（利福平）利福霉素类（利福平）间断用药多发间断用药多发喹诺酮类喹诺酮类AIN0.9%4.5%AIN0.9%4.5%糖肽类（万古、去甲万古、替考拉糖肽类（万古、去甲万古、替考拉宁）宁）万古：低危人群：万古：低危人群：5%15.7%5%15.7%高危人群：高危人群：27.7%36.7%27.7%36.7%去甲万古：去
18、甲万古：4.04%4.04%替考拉宁：替考拉宁：4.8%VS4.8%VS万古万古10.7%10.7%碳青霉烯类（亚胺培南、美洛培南碳青霉烯类（亚胺培南、美洛培南等）等）很少，除非交叉过敏很少，除非交叉过敏抗真菌（两性霉素抗真菌（两性霉素B B）4.0/g 40%4.0/g 40%，3d 22%31%3d 22%31%28抗生素相关肾损害课件药物药物例数例数 构成比（构成比（%）药物药物例数例数 构成比（构成比（%）头孢拉定头孢拉定26526576.8176.81头孢氨苄头孢氨苄3 30.870.87头孢唑啉头孢唑啉21216.096.09头孢噻肟头孢噻肟3 30.870.87头孢地嗪头孢地嗪1
19、6164.644.64哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦2 20.580.58氨苄西林氨苄西林7 72.032.03头孢呋辛头孢呋辛2 20.580.58阿莫西林阿莫西林7 72.032.03甲氧西林甲氧西林1 10.290.29青霉素青霉素6 61.731.73头孢克肟头孢克肟1 10.290.29头孢曲松头孢曲松5 51.451.45头孢克罗头孢克罗1 10.290.29头孢哌酮头孢哌酮4 41.161.16苯唑西林苯唑西林/哌拉西林哌拉西林1 10.290.2929抗生素相关肾损害课件Table I.Studies evaluating nephrotoxicity of vancomy
20、cinReferenceNDoseNephrotoxicityHermsen et al 1655Trough15 VS 15HD 31%SD 10%Hidayat et al 1795Dose to achieve trough concentration of 4-5 times MICof MRSA strainHD 12%SD 0%Jeffres et al 189430mg/kg/d to target trough of 15-20ug/ml42.6%Lofise et al 192914g/d VS 4g/dHD 34.6%SD 9.7%Lodise et al 5166Trou
21、gh 15 VS 1525.9%VS 10.1%Mora et al 23163Trough 15 VS 15HD 8%SD 3%Ingram et al 27167CI VS IA15.6%Hutschala et al 28149CI VS IA39.5%overall27.7%in CI36.7%in IAVuagnat et al 2944CI VS IA8.7%in CI*42.9%in IA*N=number of patients;HD=high dose;SD=standard dose;CI=continuous infusion;IA=intermittent admini
22、stration;*=adverse drug effects.Gupta et al.Vancomycin nephtotoxicity.Netherlands J Med,2011,9(8):380-38330抗生素相关肾损害课件115例肾活检确诊的例肾活检确诊的AIN中药物相关者占中药物相关者占39.4%，其中其中抗生素引起者占药物相关抗生素引起者占药物相关AIN的的73.3%；52例例药物性药物性ARF中抗生素相关者占中抗生素相关者占42.3%；189例例AKI中抗生素引起者中抗生素引起者57例，例，占占30.19%31抗生素相关肾损害课件1.老年、儿童老年、儿童2.有效血容量不足或血
23、流灌注不良（利尿、脱水、心有效血容量不足或血流灌注不良（利尿、脱水、心衰、衰、ACEI/ARB、NISAD等）等）3.糖尿病、高血压等基础疾病糖尿病、高血压等基础疾病4.CKD5.eGFR5%是是AIN的最好依据的最好依据血中可找到抗利福平抗体血中可找到抗利福平抗体在抗生素使用过程中即使只出现水、电解质和酸碱平衡在抗生素使用过程中即使只出现水、电解质和酸碱平衡紊乱，而肾功能正常，也要考虑到抗生素肾损害的可能紊乱，而肾功能正常，也要考虑到抗生素肾损害的可能采用采用AKI新的诊断标准和生物标记物提高早期诊断水平新的诊断标准和生物标记物提高早期诊断水平59抗生素相关肾损害课件分期分期血清肌酐血清肌酐
24、尿量尿量1基线的1.5-1.9倍或0.3 mg/dl（26.5mol/l）0.5ml/kg/h，持续6-12h2基线的2.0-2.9倍0.5ml/kg/h，持续12h3基线的3倍，或Scr增加至4.0mg/dl（353.6mol/l），或开始肾脏代替治疗，或在小于18岁的患者，eGFR将至35ml/min/1.73m20.3ml/kg/h，持续24h，或无尿12hKidney Int,2012,2:192002年RIFLE标准：Risk、Injury、Pailure、Loss及ESRD2005年AKIN标准：1、2、3期60抗生素相关肾损害课件Vishal S.Vaidya,Michael A
25、.Ferguson,and Joseph V.Bonventre.Annual Review of Pharmacology and Toxicology.2008,48:463-9361抗生素相关肾损害课件1.立即停用可疑抗生素立即停用可疑抗生素2.纠正水电解质和酸碱平衡紊乱，维持内环境稳定纠正水电解质和酸碱平衡紊乱，维持内环境稳定3.肾脏代替治疗（肾脏代替治疗（CBP、CRRT、PD）4.冬虫夏草及其制剂冬虫夏草及其制剂5.还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽6.糖皮质激素糖皮质激素7.碱化尿液碱化尿液62抗生素相关肾损害课件具有血液动力学稳定，可通过弥散、对流和吸附多种具有血液动力学稳定，可通过
26、弥散、对流和吸附多种机制清除溶质，清除大量炎症介质，调整免疫细胞，机制清除溶质，清除大量炎症介质，调整免疫细胞，内皮细胞功能等优点内皮细胞功能等优点也可清除氨基糖苷类抗生素和头孢菌素也可清除氨基糖苷类抗生素和头孢菌素CBP治疗治疗-内酰胺类抗生素和利福平介导的内酰胺类抗生素和利福平介导的MODS缺乏缺乏RCT63抗生素相关肾损害课件 改善肾功能，预防或减轻残余肾的结构和功能进一步受损改善肾功能，预防或减轻残余肾的结构和功能进一步受损 AIN，若肾功能减退或肾活检病理显示间质浸润较严重或肉芽肿，若肾功能减退或肾活检病理显示间质浸润较严重或肉芽肿形成等均应及早应用，对于出现明显肾功能损伤者，伴肾间
27、质明形成等均应及早应用，对于出现明显肾功能损伤者，伴肾间质明显炎症细胞浸润时，可给予泼尼松（龙）显炎症细胞浸润时，可给予泼尼松（龙）0.5-1mg/kg/d或甲泼尼龙或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d治疗治疗，2-4周病情好转后逐周病情好转后逐渐减量渐减量 一般总疗程一般总疗程1-4个月（个月（3-6个月）个月）明显肾衰竭时可考虑激素冲击治疗明显肾衰竭时可考虑激素冲击治疗 如单纯激素治疗反应不佳，可考虑联合免疫抑制剂治疗（如单纯激素治疗反应不佳，可考虑联合免疫抑制剂治疗（TW、LEF、CTX）64抗生素相关肾损害课件药物名称药物名称模型模型作用机制作用机制刊物刊物Sulfloraphane
28、(Sulfloraphane(萝萝卜疏素卜疏素)LTC-PK1LTC-PK1大鼠大鼠GMGM线粒体保护线粒体保护Evid Bas Evid Bas Complement Complement Attennat Attennat Med,2013Med,2013SimvastatinSimvastatin大鼠大鼠GMGM抗氧化抗氧化（50mg/kg/d50mg/kg/d）Saudi J Kidney Saudi J Kidney Dis Transpl Dis Transpl 2011,22(6):1181-2011,22(6):1181-6 6Seaseam Oil(Seaseam Oil(芝
29、麻芝麻油油)大鼠大鼠GM+GM+对比剂对比剂抗氧化抗氧化（50mg/kg/d50mg/kg/d）Antimicrob Antimicrob Angents Angents Chemother Chemother 2011,55(6):2532-2011,55(6):2532-6 6帕立骨化醇帕立骨化醇大鼠大鼠GMGM抑制炎症、纤维化、抑制炎症、纤维化、EMTEMT，0.3ug/Kg/dx14d0.3ug/Kg/dx14dAm J Physiol Am J Physiol Renal Physiol,Renal Physiol,2009,298:F301-2009,298:F301-F313F3
30、13促进修复而无预防，促进修复而无预防，旁分泌作用，抑制旁分泌作用，抑制转化转化65抗生素相关肾损害课件66抗生素相关肾损害课件67抗生素相关肾损害课件PLOS ONE September 201268抗生素相关肾损害课件 有无早期发现和及时治疗有无早期发现和及时治疗 有无基础肾脏疾病有无基础肾脏疾病 所治疗疾病的类型所治疗疾病的类型 肾损害的严重程度肾损害的严重程度肉芽肿性间质肾炎肉芽肿性间质肾炎早期肾小球滤过率下降早期肾小球滤过率下降老年和严重而弥漫肾组织损害老年和严重而弥漫肾组织损害69抗生素相关肾损害课件 抗生素相关性抗生素相关性AIN通常是自限性疾病通常是自限性疾病 多出多出ARF能
31、恢复并脱离透析能恢复并脱离透析 156例例-内酰胺类抗生素相关内酰胺类抗生素相关AIN回顾研究回顾研究17%需要透析治疗需要透析治疗肾肾功能恢复时间变化大：从几天至数月不等功能恢复时间变化大：从几天至数月不等 非少尿型通常比少尿型恢复更好非少尿型通常比少尿型恢复更好70抗生素相关肾损害课件 发生率低估：按新的发生率低估：按新的AKI标准和新的生物标记物标准和新的生物标记物 缺乏指南和诊断统一标准缺乏指南和诊断统一标准 发病机制并未完全阐明：发病机制并未完全阐明：ERS？podocyte、endothelial cell 误诊和漏诊率高：单纯肾小管功能损害者误诊和漏诊率高：单纯肾小管功能损害者 治疗上：动物实验结果如何应用到人类？治疗上：动物实验结果如何应用到人类？预防为主：易感或高危人群的筛查和评估？预防为主：易感或高危人群的筛查和评估？71抗生素相关肾损害课件谢谢！72抗生素相关肾损害课件
