1、房颤抗凝的原则与特殊问题房颤抗凝的原则与特殊问题广广 东东 省省 人人 民民 医医 院院广东省心血管病研究所广东省心血管病研究所吴书林吴书林房颤危害之一房颤危害之一栓塞（卒中占栓塞（卒中占8080，外周血栓栓塞占，外周血栓栓塞占2020）FraminghamFramingham研究研究 年卒中率平均年卒中率平均5%5%50-6950-69岁为岁为1.5%,80-891.5%,80-89岁为岁为23.5%23.5%非瓣膜病房颤卒中率非瓣膜病房颤卒中率 普通人群的普通人群的2 27 7倍倍瓣膜病房颤卒中率瓣膜病房颤卒中率 普通人群的普通人群的1717倍倍 非瓣膜病房颤的非瓣膜病房颤的5 5倍倍房颤
2、与缺血性脑卒中的房颤与缺血性脑卒中的危险因素危险因素 中风的独立危险因素有：中风的独立危险因素有：既往有缺血性中风或既往有缺血性中风或TIATIA，年龄年龄6565岁，岁，高血压，心肌梗死史，糖尿病和心力衰竭高血压，心肌梗死史，糖尿病和心力衰竭 冠状动脉和周围动脉疾病，以及经食管冠状动脉和周围动脉疾病，以及经食管超声心动图显示的主动脉多发斑块也是危超声心动图显示的主动脉多发斑块也是危险因素险因素非瓣膜性心脏病心房颤动患者发生缺血性脑卒中非瓣膜性心脏病心房颤动患者发生缺血性脑卒中和全身性栓塞的危险因素和全身性栓塞的危险因素 危险因素危险因素 相对危险度相对危险度 脑卒中病史或脑卒中病史或TIA
3、2.5 糖尿病糖尿病 1.7 高血压病史高血压病史 1.6 心力衰竭心力衰竭 1.4 高龄（每高龄（每10年）年）1.4 近期心衰史近期心衰史 CHFCHF 高血压病史高血压病史 HPHP 75 75岁岁 AGEAGE 糖尿病糖尿病 DMDM 脑卒中脑卒中TIA StrokeTIA Stroke卒中危险分层卒中危险分层 CHADS 2CHADS 2 计分计分(NVAF)(NVAF)Gage et al.JAMA,2001,285:28642870 危险因素危险因素 记分记分CHADS 2 计分计分年卒中率年卒中率(%)CHADS2 1 华法林华法林AFI AFI:卒中史卒中史、高龄高龄、高血压
4、和高血压和 糖尿病糖尿病SPAF SPAF:卒中史卒中史、高血压高血压、近期心衰近期心衰、7575岁以上女性岁以上女性 房颤抗凝治疗试验房颤抗凝治疗试验 目前预防房颤血栓形成的药物目前预防房颤血栓形成的药物有抗凝药物和抗血小板类药物有抗凝药物和抗血小板类药物抗凝药物有抗凝药物有华法林；华法林；抗血小板药物有抗血小板药物有阿司匹林和氯吡格雷阿司匹林和氯吡格雷 02468AFASAK58%7 81SPAF67%27 85BAATAF86%51 96 CAFA42%-68 80SPINAF79%52 90TOTAL68%5079Stroke Incidence(%)p 0.03p 0.01p 0.2
5、p 0.002p 0.001Controls Warfarin华法林抗凝作用华法林抗凝作用:AF AF 荟萃研究荟萃研究:Meta-analysis:Meta-analysis l缺血性脑卒中发生率缺血性脑卒中发生率 （女性女性84，男性，男性60）l病死率病死率 l复合终点事件复合终点事件 （脑卒中、周围动脉栓塞、死亡）（脑卒中、周围动脉栓塞、死亡）l阿司匹林使缺血性脑卒中的发生率阿司匹林使缺血性脑卒中的发生率 36%36%华法林华法林lAFAF患者年中风发生率约患者年中风发生率约4%4%l每每10001000例例AFAF患者口服患者口服抗凝药物抗凝药物每年可预防每年可预防2525例中风，例
6、中风，其中可预防其中可预防1212例致残、致死性中风例致残、致死性中风l每每10001000例例AFAF患者口服患者口服阿司匹林阿司匹林每年只可预防每年只可预防1010例中例中风风 一一.房颤抗凝治疗原则房颤抗凝治疗原则房颤房颤患者抗血栓治疗患者抗血栓治疗(ACC/AHA/ESC 2006)危险分类危险分类 治疗建议治疗建议无危险因素无危险因素 阿司匹林，阿司匹林，81-325mg/d81-325mg/d1 1项中危因素项中危因素 阿司匹林，阿司匹林，81-325mg/d 81-325mg/d 或或 华法林（华法林（INR 2.0-3.0 INR 2.0-3.0 目标目标2.52.5）任任1
7、1高危或高危或1 1项以上项以上 华法林（华法林（INR 2.0-3.0 INR 2.0-3.0 目标目标2.52.5）中危因素中危因素未完全证实或未完全证实或较弱危险因素较弱危险因素 中度危险因素中度危险因素 高度危险因素高度危险因素女性女性 大于或等于大于或等于7575岁岁 既往卒中，既往卒中，TIATIA或血栓史或血栓史 65-7465-74岁岁 高血压高血压 二尖瓣狭窄二尖瓣狭窄 冠心病冠心病 心衰心衰 人工瓣膜人工瓣膜 甲亢甲亢 左心室左心室EFEF35%35%或或 糖尿病糖尿病房颤房颤患者根据危险因素的抗血栓治疗策略患者根据危险因素的抗血栓治疗策略 患者特征患者特征 抗血栓治疗抗血
8、栓治疗 60岁，无心脏病岁，无心脏病(孤立房颤孤立房颤)阿司匹林阿司匹林(81-325mg/d)或不治疗或不治疗 60岁，有心脏病，无危险因素岁，有心脏病，无危险因素*阿司匹林阿司匹林(81-325mg/d)60-74岁，无危险因素岁，无危险因素 阿司匹林阿司匹林(81-325mg/d)65-74岁，心脏病或糖尿病岁，心脏病或糖尿病 口服抗凝药口服抗凝药(INR2.0-3.0)65岁以上，女性岁以上，女性 口服抗凝药口服抗凝药(INR2.0-3.0)或或 阿司匹林阿司匹林(81-325mg/d)建议分级建议分级IIIII房颤抗凝治疗房颤抗凝治疗 ACC/AHA/ESC 2006房颤房颤患者根据
9、危险因素的抗血栓治疗策略患者根据危险因素的抗血栓治疗策略 患者特征患者特征 抗血栓治疗抗血栓治疗 65岁以上心衰岁以上心衰 口服抗凝药口服抗凝药(INR2.0-3.0)左心室左心室EF35%或短轴或短轴 口服抗凝药口服抗凝药(INR2.0-3.0)收缩率收缩率6565岁的房颤患者岁的房颤患者157157例例n 华法林（华法林（INR2.0INR2.02.62.6）安慰剂安慰剂 VS.VS.华法林阿华法林阿司匹林司匹林100mg/d100mg/dn 严重出血并发症的发生率严重出血并发症的发生率 华法林阿司匹林组：华法林阿司匹林组：13.1%13.1%华法林组：华法林组：1.2%1.2%n 研究仅
10、进行了研究仅进行了0.840.84年提前结束年提前结束Thrapie 2000;55:681-9阿斯匹林氯吡格雷阿斯匹林氯吡格雷房颤房颤氯吡格雷氯吡格雷试验试验 (ACTIVE(ACTIVEW)W)入选入选 6500 6500 例至少伴有一项卒中危险因素的房颤患者例至少伴有一项卒中危险因素的房颤患者 阿司匹林阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷 VS.VS.华法林华法林 主要终点事件（卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡）主要终点事件（卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡）双重抗血小板组：双重抗血小板组：5.6%/5.6%/年年 华法林组：华法林组：3.9%/3.9%/年年 两组大出血发生率相同两组大出血发生率相
11、同 20052005年年9 9月提前中止月提前中止AHA 2005，Dallas 接受接受PCI治疗治疗的心房颤动患者，小剂量阿斯的心房颤动患者，小剂量阿斯匹林（匹林（100mg/d）联用氯吡格雷（联用氯吡格雷（75mg/d）和和华法林（华法林（INR2.0-3.0），），但要仔细调整华法林剂但要仔细调整华法林剂量，可增加出血危险（量，可增加出血危险（IIb类，证据级别：类，证据级别：C）2006年年 ACC/AHA/ESC房颤指南房颤指南冠状动脉疾病合并心房颤动的长期治疗冠状动脉疾病合并心房颤动的长期治疗有三种方案：有三种方案：单单用阿斯匹用阿斯匹林、阿斯匹林联合中等强度华法林林、阿斯匹林联
12、合中等强度华法林（INR2.0-3.0）和单用华法林（和单用华法林（INR 2.0-3.0）合并卒中危险因素的患者，后两种治疗方案比单合并卒中危险因素的患者，后两种治疗方案比单用阿斯匹林更有效，但是伴随有更多的出血和不用阿斯匹林更有效，但是伴随有更多的出血和不便。另外，如果不能仔细监测便。另外，如果不能仔细监测INR，出血发生率出血发生率会更高会更高 大多数合并稳定性冠状动脉疾病的房颤患者，单大多数合并稳定性冠状动脉疾病的房颤患者，单纯华法林抗凝（纯华法林抗凝（INR2.0-3.0）应足以提供满意的应足以提供满意的抗血栓治疗，预防脑或心肌缺血事件的发生抗血栓治疗，预防脑或心肌缺血事件的发生20
13、06年年 ACC/AHA/ESC 房颤指南房颤指南5.诊断性或治疗性操作过程中抗凝药物的中断诊断性或治疗性操作过程中抗凝药物的中断1、无机械性人工心脏瓣膜的心房颤动患者，进行、无机械性人工心脏瓣膜的心房颤动患者，进行有出血危险的外科或有创性操作时，可以暂停使有出血危险的外科或有创性操作时，可以暂停使用抗凝药一周，而不用肝素替代。（用抗凝药一周，而不用肝素替代。（IIa类，证明类，证明级别：级别：C）2、因外科手术中断口服抗凝治疗一周以上的高危因外科手术中断口服抗凝治疗一周以上的高危人群（尤其有卒中人群（尤其有卒中/TIA或体循环栓塞病史），应或体循环栓塞病史），应当静脉应用普通肝素或皮下注射低
14、分子肝素，但当静脉应用普通肝素或皮下注射低分子肝素，但其有效性尚无定论。（其有效性尚无定论。（IIb类，证据级别：类，证据级别：C）长期抗凝治疗的风险长期抗凝治疗的风险/并发症及其处理并发症及其处理 长期抗凝治疗是指抗凝治疗的时间超过长期抗凝治疗是指抗凝治疗的时间超过4 4周周,其风其风险主要是指应用华法林后出血事件的风险，与险主要是指应用华法林后出血事件的风险，与INRINR值值过高有关，当过高有关，当INRINR4.04.0时出血危险性增加时出血危险性增加 华法林治疗出血的危险因素有：华法林治疗出血的危险因素有：年龄（年龄（7575岁）、联合应用抗血小板药物、未得岁）、联合应用抗血小板药物
15、、未得到控制的高血压、有出血史或颅内出血史、贫血及多到控制的高血压、有出血史或颅内出血史、贫血及多种药物合并应用等种药物合并应用等 6.6.其他其他抗凝治疗的监测和随访抗凝治疗的监测和随访华法林始用剂量华法林始用剂量2.52.5 3 3 mg/mg/d d，24 24 d d 起效，起效，57 57 d d 达治疗高峰。在开始治疗时应隔天监测达治疗高峰。在开始治疗时应隔天监测INRINR，直直到到INRINR连续连续2 2次在目标范围内，然后每周监测次在目标范围内，然后每周监测2 2次，次，共共1212周。稳定后，每月复查周。稳定后，每月复查2 2次次华法林剂量根据华法林剂量根据INRINR调
16、整，如果调整，如果INRINR低于低于1.51.5，则增，则增加华法林的剂量，如高于加华法林的剂量，如高于3.0,3.0,则减少华法林的剂量则减少华法林的剂量。华法林剂量每次增减的幅度一般在。华法林剂量每次增减的幅度一般在0.625 0.625 mg/mg/d d以内，剂量调整后需重新监测以内，剂量调整后需重新监测INRINR 华法林是华法林是目前预防房颤患者发生脑卒中最有目前预防房颤患者发生脑卒中最有效的药物，但存在以下问题：效的药物，但存在以下问题：1、华法林服药后起效和停药后消失的速度都很慢、华法林服药后起效和停药后消失的速度都很慢2、个体药物剂量反应差异大、个体药物剂量反应差异大3、易
17、与多种食物和药物发生相互作用、易与多种食物和药物发生相互作用4、治疗窗窄、治疗窗窄5、有出血危险性（、有出血危险性（1-3%/每年），尤其是老年人每年），尤其是老年人6、INR监测困难，服用率监测困难，服用率 50-60%(国外国外)已进行的试验（与华法林比较）已进行的试验（与华法林比较）Ximelagatran（SPORTIF III and SPORTIF V）与华法林疗效相当，但有与华法林疗效相当，但有4-6%转氨酶升高和几例转氨酶升高和几例暴发性肝衰竭，美国暴发性肝衰竭，美国FDA未批准上市。未批准上市。Idraparinux 是是一种人工合成物质，选择性抑制已激活的一种人工合成物质，
18、选择性抑制已激活的凝血因子凝血因子X。AMADEUS试验（维生素试验（维生素K拮抗剂调拮抗剂调整剂量与无需调整剂量的整剂量与无需调整剂量的San Org 34006与与Idraparinux在房颤治疗中的疗效与安全性比较试在房颤治疗中的疗效与安全性比较试验），因实施过程中发生出血问题而被提前中止。验），因实施过程中发生出血问题而被提前中止。Couma-Gen研究研究 根据药物遗传学（根据药物遗传学（PGPG）的研究结果，的研究结果，个体化地调节华法林剂量是可行的。优于个体化地调节华法林剂量是可行的。优于预料一个稳定的维持量，比标准方案验血预料一个稳定的维持量，比标准方案验血次数少些，调整剂量次
19、数少些次数少些，调整剂量次数少些正在进行正在进行III期临床试验的药物期临床试验的药物1、Dabigatran 新型口服凝血酶直接抑制剂与华法林新型口服凝血酶直接抑制剂与华法林非劣效性随机对照试验（非劣效性随机对照试验（RELY试验，试验，15000例）例）2、Rivaroxaban 凝血因子凝血因子Xa抑制剂抑制剂 ROCKET-AF试验试验 14000-15000例例1,1,房颤患者，有血栓栓塞高危因素存在时房颤患者，有血栓栓塞高危因素存在时,应按指南进行抗凝治疗应按指南进行抗凝治疗2,2,华法林抗凝治疗可显著降低缺血性脑卒中华法林抗凝治疗可显著降低缺血性脑卒中的发生率的发生率,但其出血性事件的危险应予注意，但其出血性事件的危险应予注意，对每例患者应当评估风险对每例患者应当评估风险/效益比效益比,注意注意抗凝抗凝治疗特殊问题治疗特殊问题 结结 语语
