1、醋酸曲普瑞林在辅助生殖领域的应用醋酸曲普瑞林在辅助生殖领域的应用金赛药业医学部金赛药业医学部主要内容主要内容1.曲普瑞林的概述曲普瑞林的概述2.曲普瑞林药代动力学曲普瑞林药代动力学3.曲普瑞林在体外受精辅助生殖中的应用曲普瑞林在体外受精辅助生殖中的应用天然促性腺激素释放激素介绍天然促性腺激素释放激素介绍 天然的促性腺激素释放激素天然的促性腺激素释放激素(GnRH)于于1971年由年由Schally 等等1首次首次分离出来并进行定性分离出来并进行定性 GnRH 的脉冲式释放能够促进促卵泡素的脉冲式释放能够促进促卵泡素(FSH)和黄体生成素和黄体生成素(LH)的合成和释放的合成和释放 天然的天然的
2、GnRH 是由位于下丘脑内侧基地部弓状核神经元产生的是由位于下丘脑内侧基地部弓状核神经元产生的一种十肽一种十肽 第第2，3 位氨基酸可促进促性腺激素释放位氨基酸可促进促性腺激素释放 第第6为氨基酸与酶解有关为氨基酸与酶解有关 第第1，6，10位氨基酸对于维持位氨基酸对于维持GnRH 的三维结构非常重要，并与受体的三维结构非常重要，并与受体结合结合Schally AV,et al.Biochem Biophys Res Commun.1971.43(2):393-9天然天然GnRH 的作用的作用 GnRH 与位于垂体前叶促性腺激素细胞上的特异的跨膜受与位于垂体前叶促性腺激素细胞上的特异的跨膜受体
3、结合；这些受体进而出现二聚体化，随后启动了一系列体结合；这些受体进而出现二聚体化，随后启动了一系列细胞内级联反应，最终合成并分泌细胞内级联反应，最终合成并分泌FSH和和LH 一旦跨膜受体二聚体完成了信号传导，即进入细胞内崩解，一旦跨膜受体二聚体完成了信号传导，即进入细胞内崩解，受体单体返回到细胞表面重新与下一次脉冲式释放的受体单体返回到细胞表面重新与下一次脉冲式释放的GnRH 结合开始新的周期结合开始新的周期曲普瑞林概述曲普瑞林概述 曲普瑞林曲普瑞林 (triptorelin)是是GnRH 激动剂，是激动剂，是将天然将天然GnRH 分子分子结构中的第结构中的第6位位左旋氨基酸左旋氨基酸(甘氨酸
4、甘氨酸)，以右旋色氨酸取代，以右旋色氨酸取代的的产物产物 氨基酸序列第氨基酸序列第6位的氨基酸被替代有利于防止位的氨基酸被替代有利于防止GnRH 激动剂激动剂被被GnRH 酶所降解，且酶所降解，且GnRH 激动剂与激动剂与GnRH 受体结合的稳受体结合的稳定性比天然定性比天然GnRH 提高提高100-200倍倍 曲普瑞林曲普瑞林提高提高了了GnRH 的稳定性以及与受体的亲和力的稳定性以及与受体的亲和力 曲普瑞林作用与曲普瑞林作用与GnRH 相同，相同，但作用更强更持久但作用更强更持久曲普瑞林作用原理曲普瑞林作用原理(1)GnRH 激动剂的短期效应与激动剂的短期效应与GnRH 非常相似，它与非常
5、相似，它与GnRH 受体受体结合，使受体发生二聚体化，启动一系列细胞内级联反应，结合，使受体发生二聚体化，启动一系列细胞内级联反应，最终使促性腺激素细胞合成与分泌最终使促性腺激素细胞合成与分泌FSH和和LH“起爆效应起爆效应”：给予激动剂的短时间内，可诱导垂体释放大给予激动剂的短时间内，可诱导垂体释放大量量LH 和和FSH 以及以及GnRH 受体的增加。给药受体的增加。给药12小时内，小时内，FSH浓浓度升高度升高5倍，倍，LH 升高升高10倍，雌二醇升高倍，雌二醇升高4倍倍 持续持续(非脉冲式非脉冲式)给予给予GnRH 激动剂激动剂：像像GnRH 一样，与一样，与GnRH 激动剂结合的膜受体
6、在二聚化和传导信号激动剂结合的膜受体在二聚化和传导信号后，二聚体也被胞饮进入细胞内后，二聚体也被胞饮进入细胞内，无法及时返回细胞膜，导致受，无法及时返回细胞膜，导致受体数量减少体数量减少(降调节降调节)抑制垂体促性腺激素的合成和分泌抑制垂体促性腺激素的合成和分泌(脱敏状态脱敏状态)。低水平的。低水平的FSH 和和LH 会导致卵泡发育的停滞并导致性激素水平下降达到去势水平会导致卵泡发育的停滞并导致性激素水平下降达到去势水平 GnRH 激动剂通过降调节激动剂通过降调节GnRH 受体和将细胞内受体解耦联的机制，受体和将细胞内受体解耦联的机制，达到垂体脱敏的效果达到垂体脱敏的效果曲普瑞林作用原理曲普瑞
7、林作用原理(2)曲普瑞林的药代动力学特征曲普瑞林的药代动力学特征 在健康志愿者中，曲普瑞林皮下注射在健康志愿者中，曲普瑞林皮下注射100g Tmax：0.630.26 hr Cmax：1.850.23 ng/ml 生物半衰期生物半衰期：7.61.6 hr 总血浆清除率总血浆清除率：16128 ml/min 分布容积分布容积：104.111.7 L曲普瑞林的代谢曲普瑞林的代谢 曲普瑞林在人体的代谢目前尚未阐明曲普瑞林在人体的代谢目前尚未阐明 可能可能与肝脏微粒体酶与肝脏微粒体酶(细胞色素细胞色素P450)药代动力学数据说明由组织降解产生的药代动力学数据说明由组织降解产生的C-端片段可在组织端片段
8、可在组织内完全降解或在血浆迅速降解或由肾脏清除内完全降解或在血浆迅速降解或由肾脏清除曲普瑞林曲普瑞林适应症适应症 曲普瑞林适应于治疗一般需要把类固醇性激素血清浓度降曲普瑞林适应于治疗一般需要把类固醇性激素血清浓度降至去势水平的患者至去势水平的患者 金赛曲普瑞林金赛曲普瑞林(Jintrirelin)适应症：适应症：男性：激素依赖性前列腺癌男性：激素依赖性前列腺癌 女性：子宫内膜异位症、子宫肌瘤、辅助生殖技术女性：子宫内膜异位症、子宫肌瘤、辅助生殖技术(ART)，例如体，例如体外受精术外受精术(IVF)用法用量：用法用量：常用剂量：每天常用剂量：每天1次皮下注射次皮下注射0.5 mg，连续，连续7
9、天；然后每天天；然后每天1次皮下次皮下注射注射0.1mg，作为维持剂量，作为维持剂量 体外受精术：每天体外受精术：每天1次皮下注射次皮下注射0.5mg，7-10天；然后每天天；然后每天1次皮下次皮下注射注射0.1mg金赛曲普瑞林使用说明书金赛曲普瑞林使用说明书辅助生殖技术的概念辅助生殖技术的概念 概念：辅助生殖技术概念：辅助生殖技术 是指对配子或者基因物质的体内外是指对配子或者基因物质的体内外系统操作而获得新生命的技术系统操作而获得新生命的技术 包括：包括：人工授精人工授精 体外受精体外受精-胚胎移植胚胎移植(in-vitro Fertilization and Embryo Transfer
10、,IVF-ET)单精子卵细胞胞浆内显微授精单精子卵细胞胞浆内显微授精(ICSI)诱发排卵和超排卵的概念诱发排卵和超排卵的概念 辅助生殖技术的重要内容之一是调节卵巢的排卵功能辅助生殖技术的重要内容之一是调节卵巢的排卵功能 诱发排卵诱发排卵(Induced Ovulation)：在有排卵障碍的病人中采用药物或手术的方法诱发卵巢的排卵功在有排卵障碍的病人中采用药物或手术的方法诱发卵巢的排卵功能，一般以诱导单卵泡或少数卵泡的发育为目的能，一般以诱导单卵泡或少数卵泡的发育为目的 超排卵超排卵(Superovulation)：又称控制的卵巢刺激：又称控制的卵巢刺激(Controlled Ovarian S
11、timulation)：以药物的手段在可控制的范围内诱发多卵泡的发育和成熟，其应以药物的手段在可控制的范围内诱发多卵泡的发育和成熟，其应用的对象本身多有正常的排卵功能用的对象本身多有正常的排卵功能 在卵泡的募集阶段使用曲普瑞林，利用给药初期的一个短促在卵泡的募集阶段使用曲普瑞林，利用给药初期的一个短促的血浆促性腺激素高峰，从而增加卵泡募集的数量的血浆促性腺激素高峰，从而增加卵泡募集的数量 根据根据GnRH-a对垂体降调节作用的特点：对垂体降调节作用的特点：减少早发减少早发LH峰峰(Premature LH Surge)的发生：早发的发生：早发LH峰在卵子峰在卵子成熟阶段不恰当的引发卵细胞的减数
12、分裂的恢复，严重影响成熟阶段不恰当的引发卵细胞的减数分裂的恢复，严重影响卵子的质量卵子的质量 减少内源性的减少内源性的LH分泌：降低循环分泌：降低循环LH水平，减少卵子暴露在超水平，减少卵子暴露在超高水平高水平LH的可能，特别是基础的可能，特别是基础LH水平升高的多囊卵巢综合征水平升高的多囊卵巢综合征病人病人 使卵巢在药物去垂体的状态下相对使卵巢在药物去垂体的状态下相对“停止停止”活动一定的时间，活动一定的时间，然后使用外源性促性腺激素，使卵巢内的卵泡能同时启动发然后使用外源性促性腺激素，使卵巢内的卵泡能同时启动发育，从而争取在同一时点获得更多的成熟卵子育，从而争取在同一时点获得更多的成熟卵子
13、超排卵中曲普瑞林的作用超排卵中曲普瑞林的作用(1)基础基础LH 水平的升高对卵母细胞和胚胎的质量具有负面影水平的升高对卵母细胞和胚胎的质量具有负面影响，从而也影响妊娠率响，从而也影响妊娠率 使用激动剂预处理可以显著降低使用激动剂预处理可以显著降低LH 峰出现的几率峰出现的几率 在激动剂广泛应用前，由于早发性在激动剂广泛应用前，由于早发性LH 峰峰的的出现，大约有出现，大约有20%IVF 刺激周期被取消。使用激动剂后，这个比例降低刺激周期被取消。使用激动剂后，这个比例降低到到2%，而受精率和着床率则提高了，而受精率和着床率则提高了超排卵中曲普瑞林的作用超排卵中曲普瑞林的作用(2)曲普瑞林的临床使
14、用方案曲普瑞林的临床使用方案(1)根据曲普瑞林在月经周期中开始使用的时间、与超排卵的根据曲普瑞林在月经周期中开始使用的时间、与超排卵的Gn配合使用情况分成配合使用情况分成3种不同的方案，种不同的方案，包括：包括：完全抑制垂体的完全抑制垂体的“长方案长方案”利用利用“起爆效应起爆效应”的的“短方案短方案”和和“超短方案超短方案”方案方案作用类型作用类型曲普瑞林给药曲普瑞林给药促性腺激素给药促性腺激素给药作用作用长方案长方案垂体降调节垂体降调节从从IVF周期前的黄体中周期前的黄体中期到注射期到注射hCG曲普瑞林给药后第曲普瑞林给药后第14-21天开始给药天开始给药完全降调节完全降调节短方案短方案起
15、爆效应起爆效应治疗周期第治疗周期第2天至注射天至注射hCG(应用短效剂型应用短效剂型)与曲普瑞林同时给药与曲普瑞林同时给药开始数天加强刺开始数天加强刺激作用以后降调激作用以后降调节作用节作用超短方案超短方案 起爆效应起爆效应治疗周期第治疗周期第2-5天仅用天仅用几天几天(应用短效剂型应用短效剂型)与曲普瑞林同时给药与曲普瑞林同时给药仅为开始刺激作仅为开始刺激作用用 长方案：最常使用长方案：最常使用 利用曲普瑞林的垂体降调节功能利用曲普瑞林的垂体降调节功能 控制和促进卵巢内多个卵泡的同步化发育和成熟，抑制内源性控制和促进卵巢内多个卵泡的同步化发育和成熟，抑制内源性LH峰，阻遏卵泡过早黄体化及卵子
16、早熟峰，阻遏卵泡过早黄体化及卵子早熟 一般于一般于IVF 周期前月经周期的黄体中期开始使用曲普瑞林，由于其周期前月经周期的黄体中期开始使用曲普瑞林，由于其激发作用可使激发作用可使Gn暂时升高，暂时升高，1014天后即可达到降调节作用天后即可达到降调节作用曲普瑞林的临床使用方案曲普瑞林的临床使用方案(2)长方案优点：长方案优点：卵泡的发育完全受外源性卵泡的发育完全受外源性Gn控制，避免了内源性过高水平的控制，避免了内源性过高水平的LH或或不适宜的不适宜的LH峰峰 在在IVF 周期中，长方案一般是最有效的，也最常使用周期中，长方案一般是最有效的，也最常使用 长方案长方案缺点缺点：治疗时间较长治疗时
17、间较长 更多地需要人绝经期促性腺激素更多地需要人绝经期促性腺激素(hMG)，相对费用较高，相对费用较高 在垂体脱敏后其功能恢复需要时间，因此有必要使用黄体酮或人在垂体脱敏后其功能恢复需要时间，因此有必要使用黄体酮或人绒毛膜促性腺激素绒毛膜促性腺激素(hCG)进行黄体支持进行黄体支持曲普瑞林的临床使用方案曲普瑞林的临床使用方案(3)超短方案超短方案 仅利用曲普瑞林对垂体最初的激发作用，使仅利用曲普瑞林对垂体最初的激发作用，使FSH分泌增加，从而强分泌增加，从而强化卵泡的募集，同时给予外源性促性腺激素，促进卵泡发育化卵泡的募集，同时给予外源性促性腺激素，促进卵泡发育 一般于治疗周期第一般于治疗周期第25天的数天时间内给予天的数天时间内给予GnRH-a，第，第3天开始天开始给予给予Gn超排卵超排卵 短方案短方案 既利用了既利用了GnRH-a的激发作用，又利用了的激发作用，又利用了GnRH-a的垂体降调节作用的垂体降调节作用 治疗周期第治疗周期第2天开始应用天开始应用GnRH-a，同时给予，同时给予Gn，直到注射，直到注射hCG时停时停药药曲普瑞林的临床使用方案曲普瑞林的临床使用方案(4)
