1、霍奇金淋巴瘤治疗进展东兴区人民医院 肿瘤科杨小林1古柏文书病例举例 患者周蓉，女，34岁，住院号2032278 入院前1年余（即2010年），无明显原因出现发热伴颈部包块，盗汗，在当地医院行抗炎、对症治疗后好转，后反复出现发热伴颈部包块，最高时体温达39.发病约3月后到四川省人民医院行左颈部包块针吸检查示：慢性淋巴结炎。颈部彩超示：双颈多个异常淋巴结肿大，左侧最大约4.22.1cm，右侧最大约1.41.5cm。后行左颈部包块活检示：左颈部淋巴结结构破坏在炎性细胞背景中可见单核、双核R-S细胞侵润。免疫表型：R-S细胞CD15（+）、CD30（+）、背景B淋巴细胞CD20（+）、T淋巴细胞CD3
2、（+）、MPO粒细胞（+）、CD68组织细胞（+）、ALK（-）、CD10（-）、BCL（-）、Mum（-）、CD21（-）、HMB-45（-）、CK（-），Ki-67阳性率约40%。原位杂交（Fish）：EBER（+），符合霍奇金淋巴瘤，混合细胞型。患者于2011.5.4到省肿瘤医院淋巴瘤科就医，骨髓检查未见异常。增强CT示：双颈、纵膈内多发肿大淋巴结，双肺散在斑片影，肝左外叶小囊肿可能；脾脏内异常密度影，腹膜后及右髂血管旁见多个软组织结节，考虑肿瘤所致可能性大，盆腔内少量积液。诊断明确为：霍奇金淋巴瘤（混合细胞型），侵及双侧颈部、纵膈内、腹膜后、右侧髂血管旁及脾脏，B期。于2011年5月9
3、日、6月8日、7月6日、8月3日行ABVD方案化疗共4个周期（VDS 4mg、BLM 15mg、EPI 50mg、DTIC 0.5，d1、15，q28d1周期）。同时于对症支持等治疗，治疗期间出现骨髓抑制，予G-CSF升白后好转。2011年8月29日第五次入我科治疗，复查CT后疗效评价“PR”。排除化疗禁忌后，于8月31日、9月29日、再次行ABVD方案化疗2个周期。治疗结束后用PET-CT评价疗效示“CR”。并于2011年10月27日、11月22日行第7、8周期ABVD化疗后出院。2古柏文书淋巴结区域定义Ann Arbor分期将淋巴结区域定义为：1.韦氏环；11.盆腔淋巴结；2.耳前、耳后、
4、12.腹股沟和股三角淋巴结；颈部和锁骨上淋巴结；13.腘窝淋巴结；3.锁骨下淋巴结；4.纵膈淋巴结；5.肺门淋巴结；6.腋窝和胸部淋巴结；7.滑车上淋巴结；8.腹主动脉旁淋巴结；9.脾；10.肠系膜淋巴结；3古柏文书背 景 霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)是来源于淋巴组织的恶性肿瘤，它可发生于淋巴结内或淋巴结外，但多数原发于淋巴结内，预后较好。欧美霍奇金淋巴瘤发病率占淋巴瘤的 30%，约 3/10 万；我国霍奇金淋巴瘤的发病率稍低占 10%，约（1.46.5）/10万。（占全部恶性肿瘤的0.2%）。男性与女性的比例为 1.4:1。10 岁前罕见，两次年龄高峰的分布分别为
5、15 34 岁和 60 岁以后。4古柏文书2008HL的WHO分类 一结节性淋巴细胞为主型（NLPHL）约占HL的5-6%，为成熟B细胞肿瘤。免疫表型：CD20（+）、CD30（-）、CD15（-）。此型HL的2-6.5%可转化为NHL。二经典型（cHL）结节硬化型（cHL-NS）为最常见的HL亚型，占全部HL的50-70%。预后相对较好。淋巴细胞消减型（cHL-LD）少见，占HL的5%，预后较差。此类型可能与HIV感染有关。预后差。富于淋巴细胞型（cHL-LR）此型HL无后期复发特点。混合细胞型（cHL-MC）是第二常见的HL亚型，占HL得25-35%。预后一般。5古柏文书病因及发病机制 H
6、L 可见特征性 RS 细胞，cHL 中 RS 98%起源于 B 淋巴细胞，细胞数量的增减反应了肿瘤侵袭力的消长。6古柏文书HL 的发病可能与下列因素相关 1.转录因子网络下调和B细胞表型丢失：HRS细胞极少或不表达细胞典型表型，并获得不良的IVG基因突变。一些调节B细胞特异基因的关键转录因子在HRS细胞中不表达显著下降。LP细胞丢失了B细胞的部分表型，但不然HRS细胞明显。2.NF-kB 活性增强：HRS 和 LP 细胞可能是不同基因损伤导致 NF-kB 活性增加。3.EB 病毒感染：40%HL的 HRS 细胞有 EB 病毒的感染，而 EB 病毒+病例所有的 HRS 细胞均 带该病毒。4.局部
7、微环境：微环境中 CD4+Th 细胞比例增高有助于 HRS 的存活和生长。7古柏文书病理病理特点 主要表现为淋巴结正常结构全部或部分破坏；病变由肿瘤和非肿瘤性炎症背景细胞组成；可见特征性的 RS 细胞。8古柏文书临床表现一无痛性、进行性淋巴结肿大 HL 的典型表现，最常见于颈部、腋下、纵膈，也可见于腹股沟、腹膜后和盆腔淋巴结。肿瘤多沿相邻淋巴结区发 展，较少发生跳跃式发展。仅9%发生结外侵犯。二 全身表现 可有发热、盗汗、体重下降等 B 组症状，也可由皮肤瘙痒、贫血、乏力等其他症状。其中发热较为常见，骨髓和中枢 神经系统受累较少，贫血常见于晚期患者。有 B 组症状和贫血都是不良预后因素。9古柏
8、文书临床表现 各亚型的临床特点一 结节性 占 HL 的 5%，男性为主，发病年龄为 30-50 岁。无痛性淋巴结肿大为主要临床表现，一般侵犯外周淋巴结，较少侵犯纵膈、脾和骨髓，一般无大块病变，就诊时多为早期，很少出现全身症状。80%-90%的病例经过治疗可达完全缓解，并能存活 10 年以上，3%-5%的病例可能转化为大 B 细胞淋巴瘤。二 经典型霍奇金淋巴瘤（cHL ）占 HL 的 95%，常有年轻和老年两个发病高峰。无痛性淋巴结肿大为主要临床表现，75%颈部首发，纵膈常受累，20%累及脾脏，骨髓少于 5%，其他结外侵犯少见，纵膈受累多见于结节硬化型，腹主动脉旁淋巴结核脾脏受累多见于混合细胞型
9、。预后：NLPHL 或 cHL-LR 较好，cHL-LD 最差，cHL-NS 和cHL-MC 居中10古柏文书相关检查血液学检查可有中性粒细胞增多及不同程度的嗜酸粒细胞增多，疾病早期可发生淋巴细胞减少,到晚期更为显著。血沉增快，粒细胞碱性磷酸酶活性增高，血清结合珠蛋白、血清铜以及其他急性期反应物的增加往往反映疾病活跃贫血常为低色素和小细胞性的，通常发生于疾病晚期，本病晚 期的贫血与铁的再利用的缺陷有关。可能出现脾功能亢进，主 要见于脾脏明显肿大的病人。血清碱性磷酸酶增高通常表明骨髓或肝脏受累，或二者同时受累。少数患者可并发 Coombs 试验阳性或阴性溶血性贫血。11古柏文书相关检查影像学检查
10、（治疗前、治疗中、疗程结束后）1.常规检查 B 超：浅表淋巴结及肝脾 X 线：胸片、胃肠道造影 增强 CT：深部淋巴结 2.PET 和 PET/CT：鉴别良、恶性，特异性高，但有假阳性 建议化疗后 3-4 周，或放疗后 8-12 周再行 PET 检查，以降低假阳性。化疗后 CT 检查 CR，PET 阳性，应考虑放疗；若 PET 阴性，即使有部分肿物残留，可能是纤维组织，无存活的肿瘤细胞，可密切随访。12古柏文书相关检查 骨髓检查 本病晚期，骨髓穿刺可能发现典型 RS 细胞或单个核的类似细胞。针吸涂片检出率较低，为 7%-30%，活检检出率可提高 10%-30%，双侧或多点检查可使阳性率进一步提
11、高 5%-10%。病理组织学检查 系诊断本病的主要依据。应选取较大的淋巴结完整取出，避免挤压，迅速置固定液中送检，尽量避免选取腹股沟淋巴结，因常有慢性炎症改变，混淆诊断。霍奇金病的组织学诊断，必须发现 R-S 细胞。其典型形态为巨大双核或多核细胞，直径 25 30um，核仁巨大而明显。13古柏文书临床分期标准。I 期 侵犯单个淋巴结区域(I)或个结外器官或部位(IE)II 期 侵及横隔一侧的2个或2个以上淋巴结区或局限性的结外器官或部位，并注明受侵淋巴结区数目，如写为。III 期 侵犯膈肌两侧的淋巴结区域(III)，可伴有单个结外器官或部位的侵犯(IIIE)，或脾侵犯(III S)，或两者均受
12、侵犯(III SE)；脾门、腹腔或门脉旁淋巴结受累(III 1)或腹主动脉旁、髂动脉或肠系膜动脉旁淋巴结受累(III 2)。IV 期 广泛侵犯 1 个或多个结外器官或组织，伴有或不伴有淋巴结的侵犯。肝或骨髓受累为 IV 期。根据患者有无临床症状，又可进一步分组：A 无全身症状。B 有全身症状：不明原因的发热(38 )、盗汗、6 个月内体重下降 10。E 由一个淋巴结部位局部扩散引起的单一结外部位受累。X 块型：在 T6-T7 水平纵隔宽度大于胸腔直径的三分之一，或肿块最大直径 10cm。14古柏文书NCCN预后不良因素 大肿块：纵胸比1/3或肿块10cm；血沉50mm每小时；3个淋巴区域受侵；
13、B症状；注：1.血沉快是指 ESR 50mm/h，伴有 B 组症状者 ESR 大于等于 30mm/h 2.巨大肿块：胸片显示纵膈肿块最大横径与最大胸腔横径之比 1/3，或肿瘤最大径与胸 5-6 椎体水平的胸腔横径之比 35%,或 CT 片显示任何肿块最大径大于 10cm15古柏文书国际预后评分（IPS）目前采用IPS来判断进展期患者的预后：1白蛋白 小于40g/L；2血红蛋白 小于105g/L；3男性；4年龄 45；5期病变；6WBC增多 大于或等于15*10 6/L；7淋巴细胞减少 小于06*10 6/L或总数小于8%。每项为1分，0、1、2、3、4及大于等于5分组的无进展生存分别为84、7
14、7、67、60、51、42%。16古柏文书鉴别诊断 1.间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）形态学有相似处，均可表达 CD30。ALCL 瘤细胞更加丰富，单个核细胞为主，偶见多核细胞，有 hallmark 细胞。可借助 CD15、CD43、EMA 鉴别。2.弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）NLPHL 应与之鉴别，均可出现 CD20 阳性的肿瘤细胞，CD30、CD15 均可阴性。DLBCL 以单个核瘤细胞为主，无“爆米花样”肿瘤细胞，背景 T 淋巴细胞散在分布，不成结节状。少数 NLPHL 可转为 DLBCL。17古柏文书鉴别诊断 值得注意的是 R-S 细胞并非霍奇金病所特有，在其他一些疾病情况
15、下，例如传染性单核细胞增多症、EB 病毒感染、使用苯妥因钠后等，亦可能出现 R-S 细胞。故尚须结合全面组织学改变作出诊断。霍奇金病应与由传染性单核细胞增多症，弓形虫病，巨细胞病毒，非霍奇金淋巴瘤或白血病引起的淋巴结病鉴别。其临床症状也可能与肺癌、类肉瘤、结核以及以脾肿大为 突出表现的各种疾病相混淆。18古柏文书治疗NCCN 关于 HL 的治疗方案IA，IIA 期，可单用 ABVD*2 疗 MOPP，放疗为主 无大肿块者 程或联合放疗 StanfordV DT30GyIII 期有大 ABVD*4 疗程 MOPP IF-RT36Gy肿块者 BEACOPP IIB 无大肿块 ABVD*46 疗程或
16、 MOPP IF-RT36Gy 者 StanfordV*12 周 BEACOPP有大肿块的 ABVD*6 疗程或 MOPP 或 对脾脏受累和原IIB 期和 StanfordV*8 周 MOPP/ABVD 方案 发灶5cm,3040GyIIIIV 期 交替应用 StanfordV，esc-BEACOPP残存病灶或复 解救方案可选用 StanfordV 方案、BEACOPP 或 esc-发者 BEACOPP 可选择大剂量的化疗联合自体干细胞移植19古柏文书常用化疗方案ABVD 方案 阿霉素 （ADM）25mg/m2，d1、15；博来霉素（BLM）10mg/m2，d1、15；长春新碱（VCR）1.4
17、mg/m2（总量小于2mg）d1 15；达卡巴嗪（DTIC）375mg/m2，d1、15MOPP 方案 氮芥，6mg/m2，iv，d1、8；长春新碱，1.4mg/m2iv，d1、8；甲基苄肼，100mg/m2，p.o，d1 14；强的松,40mg/m2，d1 14（该方案对有明显的生存毒性，故现少用）BEACOPP 方案 博来霉素，10mg/m2，iv，d8；VP-16，100-200mg，iv d1 3；阿霉素，30mg/m2，iv，d1；环磷酰胺，650-1200mg，iv，d1；长春新碱，1.4mg/m2，iv，d8；甲基苄肼，100mg/m2，p.o，d1 14；强的松，40mg/m2
18、，p.o，d1 1420古柏文书最大累积量的问题注意恩环类药物的心脏毒性及最大累积量：多柔比星（ADM）500-550mg/吡柔比星（THP）900mg/表柔比星（EPI）900mg/而 右丙亚芬可预防或减少恩环类的心脏毒性！（顺便提下：博来霉素BLM220mg/卡莫司汀BCUN1200mg/）21古柏文书放疗原则结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 IA-IIA期 累及野放疗 30-36 Gy经典型霍奇金淋巴瘤 I-II期无大肿块 化疗后CR者，累及野放疗 30Gy 化疗后PR者，累及野放疗 30Gy,残留病灶加量至36-40Gy I-II期大肿块 化疗后CR者，累及野放疗 30Gy，原大肿块处
19、加量至36Gy 化疗后PR者，累及野放疗 36Gy,残留病灶加量至36-40Gy III-IV期大肿块 化疗后大肿块病灶处放疗36-40Gy22古柏文书早期 HL 的治疗 早期 HL 单纯放疗可以获得治愈，但复发率较高 德国 GHSG HD7 研究 2 周期 ABVD+扩大野放疗 复发率 3%2 周期单纯放疗 复发率 22%结论：单纯放疗复发率明显高于放化疗综合方案 大范围放疗的远期毒副作用：肺纤维化、心包积液或胸腔积液、心肌梗死、二次肿瘤等。综合治疗代替了放疗为主的经典治疗，化疗结合受累野放疗 是早期 HL 的基本治疗原则23古柏文书早期 HL 的治疗 综合治疗 1.预后较好者：临床 III
20、 期，无不良预后因素 者；选用一线 ABVD 或 StanfordV 方案 24 周期，然后行受累野照射2030Gy；早期 NLPHL 可以采用单纯受累野照射。GHSG HD10 研究表明：2 周期 ABVD+20Gy IFRT 成为 GHSG 治疗预后良好的早期 HL 的新标准。24古柏文书早期 HL 的治疗综合治疗 2.预后不良者：临床 III 期，有 一个不良预后因素者。选用一线联合化疗方案治疗 46 个周期，方案包括 ABVD、MOPP/ABV、StanfordV，esc-BEACOPP 等，联合受累野照射3036Gy。GHSG HD11 研究表明：强烈化疗，如 BEACOPP 联合低
21、剂量放疗如 20Gy，即可使患者获益。25古柏文书进展期、复发难治 HL 的治疗进展期 HL 常规治疗仍以化疗联合受累野照射的综合治疗为主 1.化疗：(1)ABVD 方案是公认的金标准，其治疗的反应率和无进展生存及毒性，耐受情况均优于其他方案。MOPP/ABVD 或 MOPP/ABV 的 OS 不优于 ABVD，而毒性增加.(2)StanfordV 方案：毒性可接受 (3)BEACOPP 方案和强化 BEACOPP 方案：德国 GHSG 设计的强化 BEACOPP 方案 OS 高于 ABVD。2.放疗：化疗联合受累野照射，剂量 3036Gy 多个实验表明化疗达到 CR 后继续进行放疗并没有显示
22、更好的效 果，而且继发 AML/MDS 的几率明显增加；对于化疗后达到 PR 的患者进行补充放疗效果较好。26古柏文书BEACOPP 方案 方案中删去 COPP/ABVD 方案中的长春碱和达卡 嗪，加入依托泊甙 同原方案相比，化疗间期缩短，剂量密度加强 增加环磷酰胺、阿霉素和依托泊甙的剂量，化 强度进一步加强 HD9 试验证实 BEACOPP 剂量爬坡方案疗效佳27古柏文书进展期、复发难治 HL 的治疗 复发性和难治性 HL1.定义难治性 HL：在初治时淋巴瘤进展，或者虽然治疗还在进行，但是通过活组织检查已经证实肿瘤的存在和进展复发性 HL：诱导治疗达到 CR 至少 1 个月以后出现复发的 H
23、L。经联合化疗达到 CR 出现复发有两种情况：1.经联合化疗达到 CR，但缓解期 1 年，即早期复发；2.经联合化疗达到 CR 后缓解大于 1年，即晚期复发。难治和复发主要集中在进展期的患者。早期复发和晚期复发的 20 年存活率分别为 11%和 22%；晚期复发者约 40%，可以使用常规剂量化疗而达到治愈；难治性 HL 预后最差，长期无病存活率在 010%。28古柏文书进展期、复发难治 HL 的治疗 预后因素：KPS 评分 一线治疗后有短暂缓解 年龄较小 KPS 高评分、一线治疗后有短暂缓解的年龄较小患者的 5 年总存活率为 55%；而年龄大、全身状况差且没有达到缓解的患者 5 年存活率为0.
24、29古柏文书进展期、复发难治 HL 的治疗 挽救治疗 1.放疗缓解后复发病例的解救治疗：初治放疗达 CR 后复发者对解救化疗敏感，90%可达到第二次 CR，70%以上可长期无病存活，疗效与初治病例相似 放疗缓解后复发病例一般不首选大剂量化疗（HDCT）和自体干细胞移植术（ASCT），ABVD 方案解救疗效优于 MOPP30古柏文书进展期、复发难治 HL 的治疗 挽救治疗 2.解救放疗（SRT）：对于首程治疗未用放疗的复发患者，若无全身症状，或仅有单个孤立淋巴结区病变及照射野外复发的患者 SRT治疗有效。SRT 对化疗失败后 HL 患者的局部病灶效果好，长期缓解率高。特别是对于不适合作大剂量化疗
25、加自体干细胞移植的患者 SRT 仍是一个很好的选择。31古柏文书进展期、复发难治 HL 的治疗 挽救治疗 3.解救化疗：初治后复发较晚（首次化疗后大于年），因年龄和（或）其他疾病不适于进行 ASCT 的患者使用标准剂量化疗可能更有益。Mini-BEAM 方案、dex-BEAM 方案和 DHAP方案等多种解救方案可供选择，但尚无随机对比研究确定何种方案疗效更佳。由于大多数患者进行解救化疗的目的是使其能进行 ASCT，因此，理想的解救方案应高效、毒副反应可承受及不损害后期 PBSC 动员。32古柏文书进展期、复发难治 HL 的治疗 新方案治疗 1.吉西他滨（GEM）：加强治疗后失败的患者中 50%
26、对 GEM 治疗有效，10%20%可达 CR。有两个研究机构显示 GEM 联合顺铂和皮质激素的总反应率达 75%2.长春瑞滨（NVB）（25mg/m 2,d1、5）联合异环磷酰胺（IFO）（3000mg/m 2,d14）：主要副作用是神经病变 3.吉西他滨联合长春瑞滨：即 IGEV 联合化疗方案，IFO 2000mg/m 2,d14；GEM 800mg/m 2,d1、4；NVB 20mg/m 2,d1；泼尼松 100mg/m 2,d1433古柏文书高剂量化疗、放疗加造血干细胞移植自体骨髓移植(ABMT)与自体外周血干细胞移植(auto-SCT)：疗效无明显差异1.预处理方案：CBV、BEAM、
27、Cy+YBI/TLI 等，目前仍没有一个随机试验研究 HL 移植的最佳预处理方案 回顾性研究显示 TBI-和 BU/MEL 为基础的方案疗效相当，因 TBI 可能有二次肿瘤及造血系统损伤，目前建议单用化疗为预处理。2.适应症 （1）初次化疗达到 CR （2）复发时伴有 B 症状者 （3）结外复发者 （4）照射过的淋巴结复发者 首次复发的 HL 应用自体移植尚存争议，特别是仅未照射的淋巴结复发及初治达 CR 持续 1 年以上复发者，经扩大范围照射或非交叉方案化疗均有一定 CR。但很多研究表明采用 HDC/ASCT 可提高长期生存率。34古柏文书高剂量化疗、放疗加造血干细胞移植 移植时应注意的情况
28、 1.经检查确认骨髓中无肿瘤细胞侵犯时才可采集干细胞 2.化疗次数越多，采干成果的可能性越低，尤其是应用细胞毒性药物时 3.移植患者获得造血重建需要一个较长过程，故移植后一段时间内应该实施化疗，移植后可根据患者情况行放疗 4.移植时肿块越小预后越好，CR 后再进行移植者预后最好35古柏文书高剂量化疗、放疗加造血干细胞移植 影响 HDC/HSCT 疗效的因素1.移植时肿瘤对化疗的敏感性 5.病灶组织硬化情况2.移植时患者的病情 6.移植前的病程3.移植前的化疗次数 7.年龄4.移植时最大肿瘤的体积 8.缓解期 影响移植后 EFS 和 OS 的因素1.原发难治性、B 症状（HDS 开始治疗时出现）
29、者 EFS 和 OS 较 差2.在移植前达到缓解预后较好3.Craig 等认为 B 症状、结外病变以及 CR 持续状态小于 1 年未预 后不良因素36古柏文书高剂量化疗、放疗加造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植（allo-SCT）1.清髓性移植 allo-SCT 的移植相关死亡率高，费用高，配型难，去 T 细胞的allo-SCT 虽然降低死亡率，但会增加复发率和植入失败率，移植后的主要问题是疾病的持续、复发或呼吸道并发症，导致了 35%-51%的死亡率。异基因移植的相关死亡率明显高于自体移植，故 auto-SCT 首选，allo-SCT 应用较少。主要用于特殊情况：(1)患者因各种原因导致缺
30、乏足够的干细胞行 allo-SCT(2)患者具有较小病变，病情稳定但骨髓持续侵犯(3)auto-SCT 后复发37古柏文书靶向治疗 抗CD20单抗：利妥昔单抗（美罗华）抗 CD40 单抗：单药治疗活性尚不明确，可能与他药有协同作用抗 CD80 单抗：在治疗 FL 上取得了肯定的结果，目前正在进行复发 HL 的II 期临床试验 抗 TRAIL（Apo2L）及其受体的单抗：联合 vorinostat 或万珂+抗 TRAIL-R2 治疗 NHL 和 HL 的 I 期临床试验正在进行。人源化抗 IL-13 的单抗 TNX-650：目前用于复发型 HL 的 I 期试验 组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI
31、s）：治疗复发型 HL 的临床试 验中 PI3K/Akt/mTOR 通路抑制剂-依维莫司：正在进行治疗 NHL、HL 的 I 期 临床实验。来那度胺 LMP2 特异的杀伤性 T 细胞（CTL）：治疗 EBV 阳性的复发型 HL 目前也在研究中38古柏文书NLPHL 的治疗 NLPHL 具有惰性倾向，最佳治疗方案还没有确定。应避免过度治疗，尽可能避免晚期并发症。1.早期局限的病变：采用放疗，EROTC 已经将受累野放疗作为IA 期的标准治疗 2.早期伴危险因素和进展期的患者：按照经典型 HL 的方案治疗 3.利妥昔单抗：一些应用利妥昔单抗治疗 NLPHL 的临床研究已经展开，初步结果显示该治疗安全有效。39古柏文书结束 谢谢大家！40古柏文书
