1、LOGOv 湘雅二医院肿瘤科湘雅二医院肿瘤科 冯也冯也倩倩非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展 背景背景 2005年美国肺癌是肿瘤死亡率的第一大原因 Brian Williams NBC Nightly News,March 7,2006 背景背景 肺癌肺癌 肝癌肝癌 胃癌胃癌 食管癌食管癌 乳腺癌乳腺癌 白血病白血病 其他其他肺癌、肺癌、乳腺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、宫颈癌及鼻咽癌为我国癌症防治重点。肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、宫颈癌及鼻咽癌为我国癌症防治重点。中国健康知识传播激励计划中国健康知识传播激励计划（癌症（癌症肺癌死亡居中国癌症死亡首位肺癌
2、死亡居中国癌症死亡首位背景背景2008年我国肺癌手术的并发症和死亡率统计年我国肺癌手术的并发症和死亡率统计 背景背景5年生存率年生存率低低化疗有效率化疗有效率低低术后复发率术后复发率高高手术切除率手术切除率低低目前我们对于肺癌治疗的现状目前我们对于肺癌治疗的现状分子靶向治疗的概念分子靶向治疗的概念 利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞的生长，
3、促使肿瘤细胞凋亡。的生长，促使肿瘤细胞凋亡。特点：高选择性特点：高选择性 毒副反应小毒副反应小 传统化疗药传统化疗药 分子靶向药分子靶向药作用靶点作用靶点 DNA、RNA或蛋白质或蛋白质 特定蛋白分子、核苷酸片特定蛋白分子、核苷酸片段段选择特异性选择特异性 差差 强强治疗效果治疗效果 差别大差别大 效果明显效果明显不良反应不良反应 消化道、造血系统消化道、造血系统 少有，但有独特反应少有，但有独特反应 EGFR 家族抑制剂家族抑制剂 血管生成抑制剂血管生成抑制剂多靶点抑制剂多靶点抑制剂 信号传导抑制剂信号传导抑制剂 药物靶向治疗药物靶向治疗药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 EGFR
4、家族单克隆抗体家族单克隆抗体 吉非替尼、厄罗替尼吉非替尼、厄罗替尼v通过抑制胞膜内的酪氨酸激酶区激活而阻断信号通过抑制胞膜内的酪氨酸激酶区激活而阻断信号传导通路传导通路EGFR家族抑制剂家族抑制剂 西妥昔单抗、曲妥珠单抗西妥昔单抗、曲妥珠单抗 v 通过阻断膜外配体结合区而抑制通过阻断膜外配体结合区而抑制EGFR 活化活化 EGFR家族抑制剂家族抑制剂1.EGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼（易瑞沙）吉非替尼（易瑞沙）v 机制：竞争性地结合于细胞表面机制：竞争性地结合于细胞表面EGFR-TK催化催化Mg-ATP 结合位结合位 点上点上,截断截断EGFR生成信号传递到细胞内生成信号传
5、递到细胞内,使细胞周期停止在使细胞周期停止在G0-G1交界期交界期 剂量：剂量：250 mg/d，与其他化疗药物联合应用不增加疗效，与其他化疗药物联合应用不增加疗效 优势人群：亚洲女性、不吸烟、腺癌患者，尤其是肺泡细胞癌优势人群：亚洲女性、不吸烟、腺癌患者，尤其是肺泡细胞癌 不良反应：皮疹和腹泻不良反应：皮疹和腹泻,多为可逆的多为可逆的级反应级反应 EGFR家族抑制剂家族抑制剂1.EGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 厄罗替尼（特罗凯）厄罗替尼（特罗凯）机制：通过抑制机制：通过抑制EGFR(HER1)EGFR(HER1)自身磷酸化自身磷酸化,从而抑制了下游信号转从而抑制了下游信号转 导导与
6、细胞增殖。与细胞增殖。剂量：剂量：150 mg/d150 mg/d，与其他化疗药物联合应用不增加疗效，与其他化疗药物联合应用不增加疗效优势人群：惟一被证实的对晚期优势人群：惟一被证实的对晚期NSCLCNSCLC具有生存优势的具有生存优势的HER1/EGFRHER1/EGFR 酪酪氨酸激酶抑制剂氨酸激酶抑制剂,对各类别对各类别NSCLC患者均有效患者均有效,且耐受性好。且耐受性好。主要主要用于治疗至少接受过一种化疗方案失败的局部进展期或转移用于治疗至少接受过一种化疗方案失败的局部进展期或转移 性性NSCLCNSCLC 不良反应：皮疹、腹泻、皮肤干燥、瘙痒等。皮疹与疗效有显著不良反应：皮疹、腹泻、
7、皮肤干燥、瘙痒等。皮疹与疗效有显著 相关关系相关关系,可以预示特罗凯有效性的持续时间。可以预示特罗凯有效性的持续时间。EGFR家族抑制剂家族抑制剂 2.EGFR家族单克隆抗体家族单克隆抗体 西妥昔单抗西妥昔单抗(爱必妥爱必妥)v 机制：人源化人鼠嵌合性抗机制：人源化人鼠嵌合性抗EGFREGFR单克隆抗体单克隆抗体,在在EGFREGFR胞外结合区胞外结合区,与自然配体竞争受体结合位点与自然配体竞争受体结合位点,阻断配体与阻断配体与EGFREGFR结合结合,从而抑制配从而抑制配 体诱导的酪氨酸激酶活化。还能抑制血管生成体诱导的酪氨酸激酶活化。还能抑制血管生成,从而抑制癌细胞增从而抑制癌细胞增 殖与
8、转移。殖与转移。v 剂量：剂量：dl的负荷量是的负荷量是400 mg/m2，之后的每周维持量是，之后的每周维持量是250 mg/m2。联合化疗组（联合化疗组（NP方案）优于化疗组，毒副反应没有方案）优于化疗组，毒副反应没有 增加。增加。v 适用人群：联合化疗治疗适用人群：联合化疗治疗EGFR 表达阳性的晚期表达阳性的晚期NSCLCv 不良反应：痤疮样皮疹、乏力、腹泻及寒战、发热不良反应：痤疮样皮疹、乏力、腹泻及寒战、发热EGFR家族抑制剂家族抑制剂 2.EGFR家族单克隆抗体家族单克隆抗体 曲妥珠单抗曲妥珠单抗(赫赛汀赫赛汀)v 机制：机制：与肿瘤细胞的与肿瘤细胞的HER2/neu高度特异性结
9、合高度特异性结合,阻断细胞内生阻断细胞内生 长信号的转导长信号的转导,抑制肿瘤细胞生长抑制肿瘤细胞生长,并诱导体内自然杀伤细胞和巨噬并诱导体内自然杀伤细胞和巨噬 细胞攻击肿瘤细胞。细胞攻击肿瘤细胞。v 剂量：剂量：dldl的负荷量是的负荷量是8mg/kg8mg/kg，之后的每三周维持量是，之后的每三周维持量是6mg/kg6mg/kg。赫。赫 赛汀赛汀+化疗组（化疗组（TC/GPTC/GP方案）优于化疗组方案）优于化疗组,毒副反应没有增加。毒副反应没有增加。v 适用人群：适用人群：针对针对HER2/neu(3+)HER2/neu(3+)的晚期的晚期NSCLCNSCLCv 不良反应：心脏功能减退不
10、良反应：心脏功能减退 机制：重组人源化抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体,抑制肿瘤血管生成 适应证：无脑转移、非鳞癌、既往无咯血及目前未合并抗凝治疗的NSCLC。联合化疗优于单药机制：内源性抗血管生成因子 适应证：联合NP/GP 方案用于治疗初治或复治的/期非小细胞肺癌患者 贝伐单抗贝伐单抗(抗抗VEGF 单克隆单克隆抗体抗体)内皮抑素内皮抑素(恩恩度度,YH216)基质金属蛋白基质金属蛋白酶抑制剂酶抑制剂(MMP Is)血管生成抑制剂血管生成抑制剂该药能降解细胞外基质,促进肿瘤生长和血管生成 多靶点抑制剂多靶点抑制剂多靶点多靶点凡德他尼凡德他尼 索拉非尼索拉非尼 多靶点抑制剂多靶点抑制
11、剂 索拉非尼索拉非尼 一种多激酶抑制剂。能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，一种多激酶抑制剂。能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括包括RAF激酶、激酶、血管内皮生长因子血管内皮生长因子受体受体-2（VEGFR-2）、血管内皮）、血管内皮生长因子受体生长因子受体-3（VEGFR-3）、）、血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子受体受体（PDGFR）、）、KIT和和FLT-3。具有双重抗肿瘤效应，即可以通过。具有双重抗肿瘤效应，即可以通过抑制抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；又可通过抑信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；又可通过抑制制VEGFR和和PDGFR而
12、阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长的生长。不良反应：皮疹、腹泻不良反应：皮疹、腹泻 剂量：剂量：0.4 g（2片），片），Bid。直至疾病进展。直至疾病进展 多靶点抑制剂多靶点抑制剂凡德他尼凡德他尼 小分子多靶点酪酸激酶抑制剂小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于肿瘤细胞可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和和RET酪氨酸激酶酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶,以及以及丝氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶,多靶点联合阻断信号传导多靶点联合阻断信号传导,因此是一种多通道肿瘤因此是一种多通道肿瘤信号传导抑制剂。信号传导抑制剂。不良反应：腹泻、皮疹不良反应：腹泻、皮疹 剂量：单药用量为剂量：单药用量为300mg/d,与化疗联合用量为与化疗联合用量为100mg/d,Qd,直直至疾病进展至疾病进展 有待进一步研究Ras/MAPK C信号传导抑制剂信号传导抑制剂局限性局限性v有效的人群很局限。有效的人群很局限。v易发生耐药易发生耐药 v药品价格昂贵药品价格昂贵v相关检查价格高且不方便相关检查价格高且不方便LOGOThank You!v 谢谢大家谢谢大家
