1、医 学 遗 传 学第九章 人类生化遗传病1902年，Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域，并提出了先天代谢缺陷（inborn errors metabolism）这一概念。1941年,Beadle和Tatum提出一个基因一个酶的概念，明确了机体的所有生化过程都是在遗传控制下进行的，从而确立了生化遗传学这一领域。1949年，Pauling等通过对镰状细胞贫血的研究，提出分子病（molecular disease）的概念。1902年，Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域，并提出了先天代谢缺陷（inborn errors metabolism）这一
2、概念。1941年,Beadle和Tatum提出一个基因一个酶的概念，明确了机体的所有生化过程都是在遗传控制下进行的，从而确立了生化遗传学这一领域。1949年，Pauling等通过对镰状细胞贫血的研究，提出分子病（molecular disease）的概念。由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。1.分子病血红蛋白病(hemoglobinopathy)是指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起的疾病。1.分子病1.1.血红蛋白病v正常血红蛋白的分子结构1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.1.正常血红蛋白分子的结构及发育变化v正常血红蛋白的分子结构1
3、.分子病1.1.血红蛋白病1.1.1.正常血红蛋白分子的结构及发育变化珠蛋白肽链：、珠蛋白肽链：、G、A、v血红蛋白的发育变化1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.1.正常血红蛋白分子的结构及发育变化v血红蛋白的发育变化1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.1.正常血红蛋白分子的结构及发育变化1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.2.人类珠蛋白基因及其表达v珠蛋白基因簇1 31 32 99 100 141 1 2 1 5 3 16p13.31.分子病1.1.血红蛋白病1.1.2.人类珠蛋白基因及其表达v珠蛋白基因簇11p15.41 30 31 104 105 146 G A 1 5 3 1.分子病1
4、.1.血红蛋白病1.1.2.人类珠蛋白基因及其表达 G A Embryonic Fetal Adult 2 1Embryonic Fetal&AdultHb Gower 2 2Hb Portland 2G 2 2A 2Hb Gower 2 2HbF 2G 2 2A 2HbA2 2 2HbA 2 21.分子病1.1.血红蛋白病1.1.2.人类珠蛋白基因及其表达v异常血红蛋白病由于珠蛋白的分子结构异常导致的疾病。v地中海贫血由于珠蛋白链合成速率降低引起的疾病，也称珠蛋白生成障碍性贫血。1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类人类珠蛋白基因数据库（Database of Human
5、Hemoglobin）2013年的最新资料表明，全世界发现的异常血红蛋白为 1175 种。v异常血红蛋白病1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类v异常血红蛋白病1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类镰状细胞贫血NormalSickle cell anemiaSickle cell traitMixzPauling(1949)v异常血红蛋白病1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类镰状细胞贫血ValHisLeuProGluGluLysThrHbAValHisLeuProGluLysValThrHbSzIngram(1952)v异常血红蛋白病1.
6、分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类镰状细胞贫血ValHbSCHNH2CH2CH2COOHCOOHCNH2CCH3COOHCH3HHGAGGTGHbAGluv异常血红蛋白病1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类镰状细胞贫血O2 HbAHbS O2v异常血红蛋白病1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类镰状细胞贫血z镰状细胞引起血液黏性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象z镰状细胞的变形能力降低，不易通过狭窄的毛细血管，挤压时易破裂，导致溶血性贫血z患者预后不佳，多数于早期死亡v异常血红蛋白病
7、1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类血红蛋白M病z高铁血红蛋白病v异常血红蛋白病1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类血红蛋白M病正常血红蛋白(HbA)血红素中的铁原子与珠蛋白肽链上特定的组氨酸连接(:87组，:92组)和作用(:58组，:63组)，保证了Fe2+的稳定，以便结合氧。v异常血红蛋白病1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类血红蛋白M病患者由于珠蛋白基因发生碱基置换，使珠蛋白链与铁原子连接或作用的有关氨基酸发生替代，导致部分血红素的Fe2+变成Fe3+，形成高铁血红蛋白，丧失了血红素与氧结合的能力，使组织细胞供氧不足。v异常血
8、红蛋白病1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类不稳定血红蛋白病由于血红蛋白不稳定，容易形成变性珠蛋白小体（Heinz小体）。Heinz小体粘附在细胞膜上导致阳离子通透性增加；由于变形性降低，当红细胞通过微循环时，红细胞被阻留破坏，导致血管内、外溶血。v异常血红蛋白病1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类氧亲和力改变的血红蛋白病 由于肽链上氨基酸替代而使血红蛋白分子与氧的亲和力增高或降低，致运输氧功能改变。如果Hb与氧亲和力增高，输送给组织氧量就会减少，导致红细胞增多症。v异常血红蛋白病的分子机制1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类碱基替换
9、z错义突变Hb HarbinHBA1,Lys16Metv异常血红蛋白病的分子机制1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类碱基替换z无义突变Hb Mckees-RocksHBB,Tyr145Terv异常血红蛋白病的分子机制1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类碱基替换z终止密码突变Hb Constant SpringHBA2,Ter142Glnv异常血红蛋白病的分子机制1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类移码突变zHb WayneHBA2,Lys139AsnzHb GradyHBA1,3AA INS,118Thr-Glu-Phe119v异常血
10、红蛋白病的分子机制1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类整码突变v异常血红蛋白病的分子机制1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类融合基因某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。v异常血红蛋白病的分子机制1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类融合基因zHb Leporev异常血红蛋白病的分子机制1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类融合基因v异常血红蛋白病的分子机制1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类融合基因 G A 1 5 3 v异常血红蛋白病的分子机制1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红
11、蛋白病的种类融合基因 v异常血红蛋白病的分子机制1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类融合基因 LeporeAnti Lepore1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类v地中海贫血由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现链和非链合成数量不平衡，导致的溶血性贫血，也称珠蛋白生成障碍性贫血。珠蛋白基因数据库（Database of Human Hemoglobin）2013年的最新资料表明，全世界发现的导致地中海贫血的突变为 461 种。1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类v地中海贫血1.分子病1.1.血
12、红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类v地中海贫血地中海贫血珠蛋白肽链合成减少或缺如称为地中海贫血，简称地贫。1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类v地中海贫血z链完全不能合成者，称为 0 地贫z尚有部分链合成者，称为+地贫地中海贫血1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类v地中海贫血地中海贫血1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类v地中海贫血地中海贫血1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类v地中海贫血z Hb Barts胎儿水肿综合征患儿发病于胎儿期，4个HBA基因都缺失或缺陷，不能合成珠蛋白链，无法生成正常的胎儿血红蛋白H
13、bF（22），而正常表达的珠蛋白链会自身形成四聚体4。地中海贫血1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类v地中海贫血z Hb Barts胎儿水肿综合征4对氧的亲和力极高，在氧分压低的组织中也不易释放氧气，使组织严重缺氧，引发胎儿全身性水肿，肝脾肿大，四肢短小，腹部因腹水而隆起。致使胎儿死亡。地中海贫血1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类v地中海贫血z HbH病患者4个HBA基因中三个缺失或失活，只有少量的珠蛋白链合成，链相对过剩而自行聚合成4四聚体，即HbH。地中海贫血1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类v地中海贫血z HbH病HbH不稳
14、定，容易解离成单链，沉积于红细胞膜上，使膜变形能力下降，脆性增加，易挤压破裂，致中度溶血性贫血。地中海贫血珠蛋白肽链合成减少或缺如称为地中海贫血，简称地贫。1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类v地中海贫血z链完全不能合成者，称为 0 地贫z尚有部分链合成者，称为+地贫地中海贫血1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类v地中海贫血z重型地中海贫血(Cooley贫血)0/0&0/+地中海贫血1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类v地中海贫血地中海贫血面容（头大、扁鼻梁、眼距宽、颅骨突起、眼睑浮肿）z重型地中海贫血(Cooley贫血)地中海贫血1
15、.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类v地中海贫血定期输血疗法（血红蛋白100g/L）铁螯合疗法z重型地中海贫血(Cooley贫血)地中海贫血1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类v地中海贫血z轻型地中海贫血0/A&+/A 地中海贫血1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类v地中海贫血遗传基础z地中海贫血1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类v地中海贫血缺失型非缺失型z地中海贫血遗传基础1.分子病1.1.血红蛋白病1.1.3.血红蛋白病的种类v地中海贫血点突变缺失型vSplice junction mutantsvSplice
16、 junction mutants血友病为一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，是血浆蛋白病。血友病分为血友病A、血友病B和血友病C。1.分子病1.2.血浆蛋白病v血友病A为遗传性凝血障碍中最常见的一种出血性疾病，又称凝血因子缺乏症或抗血友病球蛋白(AHG)缺乏症。1.分子病1.2.血浆蛋白病严重型(50%)：1%凝血因子活性中度型(10%)：2%5%凝血因子活性轻型(40%)：5%30%凝血因子活性v血友病A1.分子病1.2.血浆蛋白病患者自幼在轻微外伤或小手术后出血不止，大量出血罕见皮肤出血可形成皮下血肿关节、肌肉出血累及膝、踝时，可导致跛行，不经治疗会导致关节畸形或致残严重者可因颅内出血而
17、死v血友病A1.分子病1.2.血浆蛋白病又称Christmas病，是由于血浆凝血活酶成分（PTC）缺乏所致，也称PTC缺乏症或凝血因子缺乏症。v血友病B1.分子病1.2.血浆蛋白病症状与血友病A相似，但出血较轻部分患者平时无出血现象，只有外伤和手术后出血不止发病率较血友病A低v血友病B1.分子病1.2.血浆蛋白病临床症状较血友病A、B轻，发病率也较低因子缺乏，F 基因定位在15q11常染色体隐性遗传v血友病C1.分子病1.2.血浆蛋白病vMarfan综合征1.分子病1.3.胶原蛋白病一种全身性结缔组织遗传性疾病，为AD遗传方式，发病率1/60 000。主要表现为骨骼、眼和心血管系统不同程度的受
18、损。骨骼畸形：最常见，身管状骨细长身高体瘦，四肢骨长，两臂伸长的长度大于身高，手指细长，也称蜘蛛脚样指（趾）眼：有的有晶状体脱位vMarfan综合征1.分子病1.3.胶原蛋白病心血管方面：表现大动脉中层弹力纤维发育不全，形成主动脉瘤或腹总主动脉瘤。主动脉扩张到一定程度以后，将造成主动脉破裂死亡vMarfan综合征1.分子病1.3.胶原蛋白病发病机制vMarfan综合征1.分子病1.3.胶原蛋白病原纤蛋白基因（FBN1）突变，定位于15q21.1。Marfan综合征中，FBN1 可有多种点突变和缺失，如Arg239Pro(G to C)，可引起重型疾病；Cys1409Ser(G to C)，可引
19、起轻型疾病。v成骨不全1.分子病1.3.胶原蛋白病是一组因型胶原异常而引起的遗传异质性疾病，也是一种全身性结缔组织遗传病。根据遗传学及流行病学研究，成骨不全可分为、型。最常见的是型和型成骨不全。成骨不全型v成骨不全1.分子病1.3.胶原蛋白病多发性骨折蓝色巩膜传导性耳聋v成骨不全1.分子病1.3.胶原蛋白病患者青春期后发病。骨质疏松、致脆性增加，易反复发生骨折而造成多处畸形。蓝色巩膜、传导性耳聋。牙发育不良、畸形。关节过度活动易受伤而导致肢体畸形。重型者体矮。成骨不全型1.分子病1.4.受体蛋白病控制受体蛋白合成的基因发生突变，导致受体蛋白质和量的改变，影响代谢过程而导致的疾病。v家族性高胆固
20、醇血症（FH）1.分子病1.4.受体蛋白病是由于细胞膜上的低密度脂蛋白（LDL）受体缺陷而致病。LDL受体缺陷最终导致LDL不能被细胞摄取，发生胆固醇代谢异常。v家族性高胆固醇血症（FH）1.分子病1.4.受体蛋白病FH患者LDL受体缺陷，不能与血浆中的LDL结合，LDL不能进入细胞，使细胞内胆固醇反馈抑制减弱、细胞内胆固醇合成增加并进入血浆，致使血液及细胞内胆固醇堆积。v家族性高胆固醇血症（FH）1.分子病1.4.受体蛋白病增高的胆固醇沉积在血管壁造成动脉硬化，导致冠心病，心肌梗死等心血管疾病，沉积在皮肤、肌腱等组织，则形成黄色瘤。v家族性高胆固醇血症（FH）1.分子病1.4.受体蛋白病FH
21、为AD，表现为不完全显性。FH患者多为杂合子，发病较晚，病情较轻。群体中杂合子发生率1/500，LDL受体基因（LDLR）定位于19p13.2。编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋白结构异常，或由于基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少，导致的机体代谢紊乱，也称先天性代谢病或遗传性代谢病。v酶蛋白病(enzyme protein disease)2.酶蛋白病2.酶蛋白病2.1.酶蛋白病的发病机制v酶典型代谢途径示意图E12E23E3P1934年，Folling首先描述了此病，因患者尿中含有大量苯丙酮酸而得名。1953年，Jervis发现PKU 是因为苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因缺陷引起。v苯
22、丙酮尿症2.酶蛋白病2.2.临床上常见的酶蛋白病PAHDopaPheTyr TyrosinaseMelaninHomogentisic acidCO2+H2OHGDv苯丙酮尿症2.酶蛋白病2.2.临床上常见的酶蛋白病v苯丙酮尿症PAHPheTyr DopaTyrosinaseMelaninPhenyllacticacidPhenylypruvic acidPhenylaceticacidBenzophenone2.酶蛋白病2.2.临床上常见的酶蛋白病z出生时无显著异常 z尿、汗有一种特殊的腐臭，z智力发育：智力低下，脑电图异常z白化现象：肤白、黄发、眼色异常v苯丙酮尿症临床症状2.酶蛋白病2.
23、2.临床上常见的酶蛋白病v白化病一组较为常见的皮肤及其附属器官黑色素缺乏所引起的疾病。临床上分型和型，完全不能合成黑色素者为白化病型，能部分合成黑色素者为白化病型。2.酶蛋白病2.2.临床上常见的酶蛋白病v白化病眼皮肤白化病型PAHPheTyr DopaTyrosinaseMelaninz发病率1/20 0001/10 0002.酶蛋白病2.2.临床上常见的酶蛋白病v白化病眼皮肤白化病型z全身皮肤、头发、眼缺乏黑色素，皮肤白皙，头发呈淡黄色，眼呈灰蓝色z羞明，视物模糊，日晒皮肤易灼伤，暴露的皮肤易患皮肤癌2.酶蛋白病2.2.临床上常见的酶蛋白病v半乳糖血症2.酶蛋白病2.2.临床上常见的酶蛋白
24、病是由于遗传性酶缺乏而引起的糖类代谢病。主要表现为对乳糖不耐受。婴儿在哺乳后呕吐，腹泻，继而出现肝硬化、黄疸、腹水、白内障、智力低下等症状。v半乳糖血症2.酶蛋白病2.2.临床上常见的酶蛋白病v半乳糖血症半乳糖血症型（经典型）2.酶蛋白病2.2.临床上常见的酶蛋白病z半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（GALT）缺乏z发病率：1/60 0001/40 000v半乳糖血症半乳糖血症型（经典型）2.酶蛋白病2.2.临床上常见的酶蛋白病z血中半乳糖含量增高，葡萄糖含量下降z半乳糖醇：导致白内障z半乳糖-1-磷酸累积大脑：智力低下肝脏：肝硬化肾脏：氨基酸吸收障碍v糖原贮积症2.酶蛋白病2.2.临床上常见的酶蛋
25、白病是一组由于酶缺陷使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根据所缺的酶不同，可将糖原贮积症分为13种类型，以型最常见，症状较严重，型（Hers病）症状较轻。v糖原贮积症糖原贮积症型2.酶蛋白病2.2.临床上常见的酶蛋白病z葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC)缺乏z葡萄糖-6-磷酸逆反应合成过多的肝糖原，肝糖原在肝细胞中积聚，引起患儿肝大v糖原贮积症糖原贮积症型2.酶蛋白病2.2.临床上常见的酶蛋白病z患儿不进食时极易出现空腹低血糖，由于动用脂肪，可以出现酮血症z葡萄糖-6-磷酸增多，以致糖酵解及磷酸戊糖途径增强，产生过多的乳酸、尿酸及脂肪，引起酸中毒、高尿酸血症和高脂血症v糖原贮积症糖原贮积症型2.酶蛋白病2.2.临床上常见的酶蛋白病z本病为AR遗传z发病率1/200 000zG6PC 基因定位于17q21.31
